Diabète et Fibrose Kystique
(mucoviscidose)
Section diabète
CHU Ste-Justine
Montréal, Canada
14 mars 2012
Despoina Manousa...
Rappel sur la FKP
Maladie autosomique récessive
1 cas par 2500 naissances mondialement
Mutations Cystic Fibrosis Transm...
FKP
Première description en 1938 par Dr. Dorothy
Hansine Andersen. “Cystic fibrosis of the pancreas”
FKP
Signes cliniques à la présentation
Symptômes pulmonaires, malnutrition, steatorrhée ou
malabsorption des graisses
É...
FKP: espérance de vie
FKP
Poumons
Pancréas
Sécrétion des enzymes (Exocrine)
Production d’ insuline (Endocrine)
Intestins
Foie
Reins
Os
Fibrose Kystique et Diabète
Première description par Schwachmann en 1955:
Cystic Fibrosis Related Diabetes
Type 2: résista...
CFRD- pathophysiologie
Réduction du nombre des cellules bêta et destruction de
l’architecture des îlots; dépôts amyloïdes...
CFRD- pathophysiologie
Diminution de la première phase de sécrétion d’ insuline dans un
premier temps
Sensibilité a l’in...
CFRD- pathophysiologie
Autres facteurs:
 Sexe
 Filles > garcons
 Insuffisance pancréatique exocrine:
 Insufficience pa...
La sécrétion d’ insuline est diminuée
chez les patients FKP avec et sans
diabète
PS=pancreatic sufficient
DM=diabetes mell...
Le CFRD est une forme spéciale de diabète
Age plus commun à la présentation
Corpulence
Sécrétion d’ insuline
Sensibilité à...
Type 1 Type 2 CFRD
Onset Acute
Children/Adolescent
Insidious
Adults
Insidious
18 – 24 years
Antibody (+) Yes No No
Insulin...
Complications microvasculaires – Patients
avec diabète de durée de > 10 ans
ComplicationComplication CFRDCFRD T1D/T2DT1D/T...
CFDR: signes cliniques et
symptômes
Polyurie, polydipsie (seulement 33% de cas)
Incapacité de maintenir un poids optimal...
La péjoration de la fonction respiratoire et du status
nutritionnel précèdent le développement du CFRD
“Prediabetic state ...
CFRD Sputum-microbiologie
Augmentation significative – glycémie plasmatique > 8 mmol/l:
 Pseudomonas aeruginosa
 Bugdof...
Diminution de la réponse immunitaire liée à l’ hyperglycémie
 L’hyperglycémie diminue:
 Chemotactisme neutrophilique, ad...
CFRD et pronostic
Reduction de la survie
Dans une étude sur 448 patients FKP, < 25% avec diabète ont survécu
à l’âge de ...
CFRD et %FEV
CFRD: Trends actuels - Prévalence
9% à l’âge de 9 ans
17% à l’âge de 13 ans
24 % à l’âge de 20 ans
43 - 50% à l’âge de...
Prévalence de l’intolérance glucidique chez
les patients FKP
CFRD with fasting hyperglycemia
0
20
40
60
80
100
3
6
34
57
3...
CFRD: Trends actuels- Mortalité
Durant les 15 dernières années, diminution de > 50%
dans la mortalité des patients CFRD, ...
CFRD: Trends actuels- Mortalité
Milla et al, Diabetes Care 2005
Critères de diagnostic - CFRD
HbA1c > 6.5% (16% de patients CFRD)
Hyperglycémie orale provoquée, 75 gr ( selon WHO)
Glycé...
Hyperglycémie orale provoquée
A jeun, 30min, 1h, 2h post ingestion de 75 gr de
glucose
Le test le plus sensible pour dét...
Un diagnostic spécifique pour la
FKP
Métabolisme glucidique anormal
Glycémie anormale 30 et 60 min après 75 gr
A jeun <...
HbA1c normale + HGOP normale =
CFRD
Continuous Glucose Monitoring 72 hr:
Patients FKP non- diabétiques ont des valeurs mo...
CFRD et CGM
Excursions glycémiques fréquentes ≥ 11.1 mmol/l au
CGM dans la première année de l’ étude prédisent le
dévelo...
Screening pour le CFRD
Risque élevé: Glycémie à jeun et 2h PC
 Hospitalisations
 Corticostéroïdes po et iv
 Antibiotiq...
Catégories de tolérance glucidique chez les
patients FKP selon la HGOP (WHO)
Normal GlucoseNormal Glucose
ToleranceToleran...
Hameed et al, Pediatr Pulmonol, 2011.
Est-ce qu’il faut traiter le“pre-
diabète” lié à la FKP?
La péjoration clinique peut précéder de 2 à 6 ans le début du
CF...
Show me the data.
42 patients CFRD 5 ans avant et 3 ans après l’
initiation du traitement d’ insuline
Amélioration du st...
CFRD et fonction pulmonaire
Baseline:
 FEV1 (-3.2% par an: non CFRD 1.8% par an), FVC (-2.5%), IMC (-0.07%)
 FEV1 moyen...
Conséquences métaboliques du déficit en
insuline dans la FKP
Les patients FKP malnutris ou très malades présentent un
cat...
En plus, le CFRD n’est pas une
maladie statique
Infection et inflammation respiratoire
Besoins énergétiques
Malnutritio...
Options de traitement
Insuline
Nutrition et exercice
Autres agents
Avantages du traitement par
Insuline
CFRD est un état de déficit en insuline
Première phase de sécrétion
Propriétés ana...
Insuline et CFRD
Insuline prandiale
Lispro (Humolog)
Aspart (Novolog)
Insuline basale
Glargine (Lantus)
Detemir (Lev...
Insuline et CFRD
- Guidelines
UR: 0.5 à 1 unité / 15 gr de glucides
Basale 0.1 – 0.25 unités/kg/j
Pas tous les patients...
Insuline basale et CFRD
Glargine exclusivement pendant 1 an
N=22
9 CFRD, 9 IGT, 4 BGmax ≥7.8mmol/l et BG120min <7.8mmol...
CFRD et pompe à insuline
Procédure publiée et établie pour le démarrage de la
pompe chez les patients CFRD
Calculer la d...
Nutrition et exercice
Régime FKP
Hypercalorique
 Besoins énergétiques estimés à 120 – 150% des adultes non
FKP
Riche e...
Points- clés dans l’approche
alimentaire CFRD
Pas de restriction calorique
Diètes riches en hydrates de carbon pas toujo...
Nutrition et CFRD
Dans le passé nous suggérions aux patients de manger
ce qu’ils avaient envie pour maintenir leurs appor...
CFRD et agents autres que l’
insuline
Meglitinides (repaglinide, nateglinide)
Biguanide (metformin)
Thiazolidinediones ...
Autres agents-Biguanide
Une étude (6 patients, prospective case-based)
Metformin
 A éviter si clearance à la créatinine...
Autres agents-Meglitinides
 Une seule étude sur le CFRD. Moins efficace que l’insuline ultrarapide pour la
régulation de ...
Le traitement par insuline peut améliorer l’ IMC chez
les patients CFDR sans hyperglycémie à jeun
contrairement au traitem...
Autres agents-Thiazolidinediones
Peu de données (6 patients, prospective case-based)
Pioglitazone (Actos), rosiglitazone...
Autres agents- Sulfonylurés
 Une étude rétrospective sur la glipizide suggère son efficacité sur les patients
CFRD avec h...
Autres agents-inhibiteur DPPIV
Une étude clinique phase III sur des patients FKP en cours (12/09 –
12/12) (Clinicaltrials...
Autres agents
-Amylinomimetiques
Pas d’ étude sur les patients FKP
Pramlintide (Symlin)
Injection avant les repas
Anal...
Autres agents- analogues GLP-1
Pas d’étude sur les patients FKP
Association avec pancréatite et dysfonction rénale
Méca...
HSJ: protocole dépistage
intolérance au glucose/CFRD
HbA1c annuelle. Si ≥ 6.5% referer en diabète avec
mention ‘diabétiqu...
répéter HGOP
Gluco AC >7.0 et/ou 2h
PC >11.1
Gluco AC 5.6-7 et/ou 2h
PC 7.8-11
Gluco AC >7.0 ou 2h PC
>11.1
HGOP annuelle ...
HSJ: protocole dépistage
intolérance au glucose/CFRD
Pour tout patient sous gavage nocturne: glycémie
capillaire post-gav...
HSJ: protocole nouveau diagnostic
CFRD
Consultation diabète avec mention ‘nouveau
diabétique’
Débuter insulinothérapie:
...
En conclusion
1ere
phase de sécrétion d’ insuline anormale initialement
Résistance à l’insuline
Insuline: meilleure opt...
Fibrose kystique (mucoviscidose) et diabète
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

Fibrose kystique (mucoviscidose) et diabète

769 vues

Publié le

Le diabète est une entité de plus en plus fréquente chez les patients ayant une fibrose kystique (mucoviscidose). Quelle est la physiopathologie des fibrose kystiques reliés au diabète? Quels sont les impacts du diabète sur la mucoviscidose. Quels sont les critères diagnostiques et les options de traitement?

Publié dans : Santé & Médecine
0 commentaire
0 j’aime
Statistiques
Remarques
  • Soyez le premier à commenter

  • Soyez le premier à aimer ceci

Aucun téléchargement
Vues
Nombre de vues
769
Sur SlideShare
0
Issues des intégrations
0
Intégrations
33
Actions
Partages
0
Téléchargements
4
Commentaires
0
J’aime
0
Intégrations 0
Aucune incorporation

Aucune remarque pour cette diapositive
  • Insulin deficiency as a consequence of progressive loss of islet beta cell mass/insulin resistance influenced by chronic and acute infection
    Factors are not static, and glucose tolerance may fluctuate over time
  • This slide summarizes the levels of acute insulin and C-peptide secretion observed in control, pancreatic sufficient CF, pancreatic insufficient CF without diabetes mellitus and CFRD patients.
    A summary of multiple studies suggests that pancreatic-sufficient patients with CF secrete similar levels of insulin and C-peptide compared with control subjects in response to stimulation.
    However, pancreatic-insufficient patients without diabetes mellitus and patients with CFRD have a significantly suppressed acute insulin response to stimulation.
    These findings suggest that structural fibrotic damage to the pancreas in CF destroys islet cells, thereby impairing insulin secretion.
    Moran A, Diem P, Klein DJ, Levitt MD, Robertson RP. Pancreatic endocrine function in cystic fibrosis. J Pediatr. 1991;118:715-723.
  • Clinical symptoms of CFRD include unexplained polyuria or polydipsia, failure to gain or maintain weight despite nutritional intervention, failure to grow, delayed progression of puberty and an unexplained chronic decline in pulmonary function.
    Presence of Glucose abnormalities occur before recognition of these symptoms with decline in pulmonary function occurring years before overt diabetes and recognition of sxs occurs.
    Moran A, Hardin D, Rodman D, et al. Diagnosis, screening and management of cystic fibrosis related diabetes mellitus: a consensus conference report. Diabetes Res Clin Pract. 1999;45:61-73.
  • A cross-sectional analysis of patients with CF treated at the University of Minnesota CF Center shows that the prevalence of CFRD increases with age.
    Based on the results of an oral glucose tolerance test, the prevalence of CFRD was 9% in patients aged 5–9 years (n=61), 26% in patients aged 10–19 years (n=139), 35% in patients aged 20–30 years (n=105), and 43% in patients older than 30 years of age (n=66).
    More than one third of the patients with CFRD had fasting hyperglycemia, while the remainder had normal fasting glucose levels but elevated 2-hour glucose levels.
    Moran A, Doherty L, Wang X, et al. Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. J Pediatr. 1998;133:10-16.
    Projected that 70-90% of adults surviving to age 40 will develop diabetes (Copenhagen cohort)
  • When comparing data from 1992-1997 to 2003-2008
  • Several CF centers now routinely screen CF patients with the oral glucose tolerance test (OGTT), because it is the only method to detect CFRD without fasting hyperglycemia (FH).1
    OGTT should be considered for all patients with symptoms of CFRD and normal fasting blood glucose levels.
    Identification of these patients is important, given that they are at high risk for progression to fasting hyperglycemia1 and because their decline in pulmonary function is more rapid and pronounced than patients with normal or impaired glucose tolerance.2
    1 Moran A, Hardin D, Rodman D, et al. Diagnosis, screening and management of cystic fibrosis related diabetes mellitus: consensus conference report. Diabetes Res Clin Pract. 1999;45:61-73.
    2Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in cystic fibrosis patients correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:891-895.
  • Given the impact of diabetes on morbidity and mortality in patients with CF, patients should be screened for this condition. Early detection may improve prognosis.
    Hospitalized patients, patients receiving high-dose corticosteroids, and pregnant patients may have increased insulin resistance, which may result in acute hyperglycemia.
    This puts these patients at higher risk for CFRD, and their glucose levels should be monitored more closely.
    During pregnancy, fasting plasma glucose levels should be &amp;lt;105 mg/dL (5.8 mmol/L) and 2hr post-prandial levels should be &amp;lt;130 mg/dL (7.2 mmol/L) (whole blood glucose levels are about 10 mg/dL lower).
    Annual measurement of casual blood glucose levels are recommended for CF patients over 14 years old, even if they are pancreatic sufficient.
    If the casual glucose level is ≥126 mg/dL or a fasting glucose is &amp;gt;100 mg/dl, then an OGTT is warranted.
    Hemoglobin A1c (HbA1c) measurement is not helpful in the diagnosis of CFRD as the intermittent hyperglycemia seen early in the course of CFRD may not be intense enough to elevate this parameter.
    Increased red blood cell turnover as a response to chronic inflammation may also lower HbA1c.
    Moran A, Hardin D, Rodman D, et al. Diagnosis, screening and management of cystic fibrosis related diabetes mellitus: a consensus conference report. Diabetes Res Clin Pract. 1999;45:61-73.
  • Fibrose kystique (mucoviscidose) et diabète

    1. 1. Diabète et Fibrose Kystique (mucoviscidose) Section diabète CHU Ste-Justine Montréal, Canada 14 mars 2012 Despoina Manousaki, m.d.
    2. 2. Rappel sur la FKP Maladie autosomique récessive 1 cas par 2500 naissances mondialement Mutations Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) Plus de 800 mutations connues Multiples ethnicités
    3. 3. FKP Première description en 1938 par Dr. Dorothy Hansine Andersen. “Cystic fibrosis of the pancreas”
    4. 4. FKP Signes cliniques à la présentation Symptômes pulmonaires, malnutrition, steatorrhée ou malabsorption des graisses Épidémiologie 2001: age médian au diagnostic 6 ans 2001: survie moyenne 33 ans Screening des nouveaux-nés
    5. 5. FKP: espérance de vie
    6. 6. FKP Poumons Pancréas Sécrétion des enzymes (Exocrine) Production d’ insuline (Endocrine) Intestins Foie Reins Os
    7. 7. Fibrose Kystique et Diabète Première description par Schwachmann en 1955: Cystic Fibrosis Related Diabetes Type 2: résistance à l’insuline/ Diminution de la sécrétion d’ insuline Type 1: manque de secretion d’ insuline
    8. 8. CFRD- pathophysiologie Réduction du nombre des cellules bêta et destruction de l’architecture des îlots; dépôts amyloïdes; sclérose diffuse Immunoistochimie: diminution de la masse des cellules bêta  Hypothèses: 1)Vulnérabilité des cellules bêta à l’hyperglycémie? 2) déficit intrinsèque des cellules bêta lié aux mutations du gène CFTR? Boom et al, Endocrine 2007, Ali et al, Med Hypotheses 2009, Stavley et al, Diabetes 2006 3) Études sur des jumeaux mono et bizygotiques prouvent le rôle d’autres gènes que le CFTR , ex TCF7L2 Blackman et al, J Clinic Endocrinol Metab 2009 Absence d’ autoimmunité
    9. 9. CFRD- pathophysiologie Diminution de la première phase de sécrétion d’ insuline dans un premier temps Sensibilité a l’insuline normale ou augmentée ‘Patients non-diabétiques avec insuffisance pancréatique exocrine compensent le déficit en insuline avec augmentation de la sensibilité périphérique et augmentation de la résistance hépatique à l’insuline’ Moran et al, Diabetes 1994 Patients CFRD avec déficit extrême en insuline développent une résistance à l’insuline ( down-regulation des canaux GLUT-4) Hardin et al, J Physiol Endocrinol Metab 2001
    10. 10. CFRD- pathophysiologie Autres facteurs:  Sexe  Filles > garcons  Insuffisance pancréatique exocrine:  Insufficience pancreatique: 15% CFRD  Fonction exocrine normale: 5.7% CFRD  Age- Hormone de croissance ( prévalence dans l’adolescence)- présence de↑ rares cas chez des nourrissons – 1 cas de nouveau-né  Cytokines ( TNF-a) durant les infections -exacerbations pulmonaires  Corticoïdes – antibiotiques IV Marshall BC, Butler SM, Stoddard M, Moran AM, Liou TG, Morgan WJ J Pediatr 2005 Ripa P Clin Endocrinol 2002
    11. 11. La sécrétion d’ insuline est diminuée chez les patients FKP avec et sans diabète PS=pancreatic sufficient DM=diabetes mellitus * P<0.001 vs control CF-PS CF-no DM CFRDControl InsulinorC-peptide * * Moran A, et al. J Pediatr. 1991.
    12. 12. Le CFRD est une forme spéciale de diabète Age plus commun à la présentation Corpulence Sécrétion d’ insuline Sensibilité à l’ insuline Étiologie autoimmune Acidocétose complications microvasculaires complications macrovasculaires <20<20 normalenormale absenteabsente ↓↓ ouioui ouioui ouioui ouioui >40>40 obesitéobesité ↓↓ ↓ ↓ ↓↓ ↓ ↓ nonnon rarerare ouioui ouioui 22-2422-24 normalenormale ↓↓ ↓↓ nonnon rarerare ouioui nonnon Type 1 Type 2 CFRD Moran A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1999.
    13. 13. Type 1 Type 2 CFRD Onset Acute Children/Adolescent Insidious Adults Insidious 18 – 24 years Antibody (+) Yes No No Insulin secretion Eventually absent Decreased Decreased, but not absent Insulin sensitivity Slightly decreased Severely decreased Moderately decreased, variable Microvascular complications Yes Yes Yes Macrovascular complications Yes Yes No (?) Cause of death Cardiovascular, nephropathy Cardiovascular Pulmonary disease Adapted from table 1. ISPAD Guidelines. Pediatric Diab 2008
    14. 14. Complications microvasculaires – Patients avec diabète de durée de > 10 ans ComplicationComplication CFRDCFRD T1D/T2DT1D/T2D RétinopathieRétinopathie 15%15% 60%60% NéphropathieNéphropathie 16%16% 20-30%20-30% NeuropathieNeuropathie 50%50% 50%50% GastroparGastroparéésiesie 50%50% 50%50% MacrovasculaireMacrovasculaire 0%0% ~60%~60% 98 patients avec CFRD et hyperglycémie à jeun, 39 patients avec >10 ans de durée de diabète Schwarzenberg, Moran et al. Diabetes Care. 2007
    15. 15. CFDR: signes cliniques et symptômes Polyurie, polydipsie (seulement 33% de cas) Incapacité de maintenir un poids optimal malgré intervention nutritionnelle Retard de croissance Retard pubertaire Péjoration de la fonction respiratoire Acidocétose diabétique très rare Moran A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1999.
    16. 16. La péjoration de la fonction respiratoire et du status nutritionnel précèdent le développement du CFRD “Prediabetic state may be deleterious because a greater decline in pulmonary function and nutritional state was found as early as 6 years before the diagnosis of diabetes.” Bismuth et al, J Pediatr 2008
    17. 17. CFRD Sputum-microbiologie Augmentation significative – glycémie plasmatique > 8 mmol/l:  Pseudomonas aeruginosa  Bugdoferia cepacia  Stenotrophomonas maltophilia  Candida  Aspergillus Marshall BC, Butler SM, Stoddard M, Moran AM, Liou TG, Morgan WJ J Pediatr 2005
    18. 18. Diminution de la réponse immunitaire liée à l’ hyperglycémie  L’hyperglycémie diminue:  Chemotactisme neutrophilique, adhérence a l’endothélium vasculaire, phagocytose, activité bactéricide intracellulaire, opsonisation et immunité cellulaire  Hyperglycémie (souris):  Baisse de macrophage inflammatory protein 2 (médiateur du recrutement neutrophilique au niveau du poumon)  Diminution de l’ opsonophagocytose par conversion de la NADPH par le chemin polyol aldose reductase-dependante  Induction des gènes qui dirigent l’apoptose  Diminution de la cicatrisation des plaies et de la croissance osseuse Multiples references. Weintrob A, Sexton D Up To Date on line
    19. 19. CFRD et pronostic Reduction de la survie Dans une étude sur 448 patients FKP, < 25% avec diabète ont survécu à l’âge de 30 ans, tandis qu’environ 60% des individus sans diabète vont atteindre cet âge Finkelstein et al, J Pediatr 1988 Péjoration de la fonction respiratoire Analyse ‘cross sectional’’ de 7566 patients enrôlés dans le European Epidemiologic Registry of FKP: FEV1% plus basse chez diabétiques vs non- diabétiques à tous les âges (72% vs 52%) Koch et al, Pediatr Pulmonol 2001
    20. 20. CFRD et %FEV
    21. 21. CFRD: Trends actuels - Prévalence 9% à l’âge de 9 ans 17% à l’âge de 13 ans 24 % à l’âge de 20 ans 43 - 50% à l’âge de 30 ans
    22. 22. Prévalence de l’intolérance glucidique chez les patients FKP CFRD with fasting hyperglycemia 0 20 40 60 80 100 3 6 34 57 36 23 30 2738 38 15 20 27 5-9 10-19 20-29 30+ Age (years) 11 15 16 PercentPrevalence WithinAgeGroup Moran A, et al. J Pediatr. 1998. Normal glucose tolerance Impaired glucose tolerance CFRD without fasting hyperglycemia
    23. 23. CFRD: Trends actuels- Mortalité Durant les 15 dernières années, diminution de > 50% dans la mortalité des patients CFRD, absence de différence entre les 2 sexes ( 3.2-3.8 décès/ 100 patient years) La mortalité reste significativement plus élevée chez les patients FKP et CFRD comparés à des patients FKP non- diabétiques, mais la différence diminue Moran A. et al. Diabetes Care. 2009.
    24. 24. CFRD: Trends actuels- Mortalité Milla et al, Diabetes Care 2005
    25. 25. Critères de diagnostic - CFRD HbA1c > 6.5% (16% de patients CFRD) Hyperglycémie orale provoquée, 75 gr ( selon WHO) Glycémie à jeun  5.6 – 6.9 mmol/l: Impaired Fasting Glucose Glycémie 2h PC  7.8-11 mmol/l: Impaired Glucose Tolerance (IGT)  ≥11.1 mmol/l: CFRD Glycémie plasmatique “Casual Glucose” (selon WHO) Glycémie à jeun ≥ 7 mmol/l à 2 reprises ( late event) ‘Random’ glucose ≥ 11.1 mmol/l à 2 reprises
    26. 26. Hyperglycémie orale provoquée A jeun, 30min, 1h, 2h post ingestion de 75 gr de glucose Le test le plus sensible pour détecter CFRD sans hyperglycémie à jeun  L’ identification précoce est importante Risque élevé pour progression à l’ hyperglycémie à jeun Risque élevé pour péjoration excessive de la fonction respiratoire Moran A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1999. Milla CE, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000.
    27. 27. Un diagnostic spécifique pour la FKP Métabolisme glucidique anormal Glycémie anormale 30 et 60 min après 75 gr A jeun < 7 mmol/l 2 h < 11.1 mmol/l Pic de glycémies à l’HGOP : 18% a 30 min 45% a 60 min 33% a 90 min 3% a 120 min Diagnostic raté avec la HGOP standard! (à jeun et 2h PC) Hameed et al, Diabetes Care 2010
    28. 28. HbA1c normale + HGOP normale = CFRD Continuous Glucose Monitoring 72 hr: Patients FKP non- diabétiques ont des valeurs moyennes de glycémies plus élevés que les témoins non-FKP (N=21 pour chaque groupe matched pour age, IMC, HbA1c) Pic de valeurs de glycémie souvent > 11.1 mmol/l malgré HGOP et HbA1c normales Apports glucidiques dans le régime habituel FKP souvent dépassent les 75gr ( HGOP standard) Hyperglycémies dans la deuxième partie de la journée Dobson L. Diab Med 2004
    29. 29. CFRD et CGM Excursions glycémiques fréquentes ≥ 11.1 mmol/l au CGM dans la première année de l’ étude prédisent le développement des anomalies à l’HGOP après 2,5 ans Schiaffini et al, Eur J Endocrinol 2010 Cut-off pour le traitement une glycémie ‘random’ ≥ 8.2 mmol/l ou tracé CGM avec valeurs ≥ 7.8 mmol/l pour ≥ 4.5% du temps Hameed et al, Pediatric Pulmonology 2011
    30. 30. Screening pour le CFRD Risque élevé: Glycémie à jeun et 2h PC  Hospitalisations  Corticostéroïdes po et iv  Antibiotiques iv  Grossesse HGOP annuelle pour tout patient âgé de >10 ans HbA1c > 6.5% pathognomonique de diabète HbA1c < 6.5% n’exclut pas un diabète ou une intolérance glucidique liée à la FKP Moran A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1999 Moran A et al, Diabetes Care 2010
    31. 31. Catégories de tolérance glucidique chez les patients FKP selon la HGOP (WHO) Normal GlucoseNormal Glucose ToleranceTolerance ImpairedImpaired GlucoseGlucose ToleranceTolerance CFRD withoutCFRD without FastingFasting HyperglycemiaHyperglycemia CFRD withCFRD with FastingFasting HyperglycemiaHyperglycemia FBG:FBG: < 100 mg/dl< 100 mg/dl (5,6 mmol/l)(5,6 mmol/l) FBG:FBG: <100 mg/dl<100 mg/dl (5,6 mmol/l)(5,6 mmol/l) FBG:FBG: <100 mg/dl<100 mg/dl (5,6 mmol/l)(5,6 mmol/l) FBG:FBG: >126 mg/dl>126 mg/dl (7 mmol/l)(7 mmol/l) 2h PC:2h PC: <140 mg/dl<140 mg/dl (7,8 mmol/l)(7,8 mmol/l) 2h PC:2h PC: 141-199141-199 mg/dl(7,8-mg/dl(7,8- 11.1mmol/l)11.1mmol/l) 2h PC:2h PC: >200 mg/dl>200 mg/dl (11.1(11.1 mmol/l)mmol/l) 2h PC:2h PC: >200 mg/dl>200 mg/dl (11.1(11.1 mmol/l)mmol/l)
    32. 32. Hameed et al, Pediatr Pulmonol, 2011.
    33. 33. Est-ce qu’il faut traiter le“pre- diabète” lié à la FKP? La péjoration clinique peut précéder de 2 à 6 ans le début du CFRD diagnostiqué sur une HGOP pathologique Traitement précoce par insuline semble être bénéfique La décision doit se baser sur le pic de la valeur du glucose et la fréquence des hyperglycémies au CGM Lanng S Acta Paediatr. 1994, Moran K, et al. Respiration. , 2007 Schwarzenberg SJ Diab Care, Hameed et al, Pediatr Pulmunol 2011
    34. 34. Show me the data. 42 patients CFRD 5 ans avant et 3 ans après l’ initiation du traitement d’ insuline Amélioration du status nutritionnel et de la fonction pulmonaire secondaire au traitement par insuline, qui retarde de 34 mois la baisse de la FEV1 Moran K, et al. Respiration. 2007
    35. 35. CFRD et fonction pulmonaire Baseline:  FEV1 (-3.2% par an: non CFRD 1.8% par an), FVC (-2.5%), IMC (-0.07%)  FEV1 moyen 51.6% (24-96); FVC 66.4% (29-103) 3 mois après initiation du traitement par insuline  Amélioration significative de tous les paramètres 1 an  FEV1 : amélioration maintenue (moyen 55.5%, p<0.0002) 2 ans  FVC amélioration maintenue (moyen 72.1%, p<0.01) 3 ans  Amélioration de l’IMC maintenue (20.4%, p<0.002)  FEV1 aux valeurs de départ après 34 mois, après baisse progressive à un rythme similaire au rythme avant le ttt (-3.1% par an) Moran K, et al. Respiration. , 2007
    36. 36. Conséquences métaboliques du déficit en insuline dans la FKP Les patients FKP malnutris ou très malades présentent un catabolisme protéinique important. Les patients sains et bien nutris ont une augmentation subtile du catabolisme des protéines et graisses, ce qui peut péjorer leur status nutritionnel. Le catabolisme protéique et lipidique peut être prévenu par une augmentation des taux d’insuline plasmatique, ce qui offre un argument pour un traitement par insuline même avec des glycémies plasmatiques dans le range normal. Moran et al: Diabetes 2001 Hardin et al: Pediatrics 1998
    37. 37. En plus, le CFRD n’est pas une maladie statique Infection et inflammation respiratoire Besoins énergétiques Malnutrition Maladie hépatique Altération de la motilité intestinale et du vidange gastrique Gavages et TPN Stéroïdes Immunosuppression post transplantation
    38. 38. Options de traitement Insuline Nutrition et exercice Autres agents
    39. 39. Avantages du traitement par Insuline CFRD est un état de déficit en insuline Première phase de sécrétion Propriétés anabolisantes Santé osseuse Absence d’effet secondaire infectieux/pulmonaire/GI/hépatique/pancréatique/rénal Gain pondéral Amélioration de la fonction pulmonaire Négatifs: monitoring glycémique, compliance, hypoglycémie, rare allergie à l’ insuline
    40. 40. Insuline et CFRD Insuline prandiale Lispro (Humolog) Aspart (Novolog) Insuline basale Glargine (Lantus) Detemir (Levemir) Gavages nocturnes et steroides oraux NPH (Novolin N, Humulin N)
    41. 41. Insuline et CFRD - Guidelines UR: 0.5 à 1 unité / 15 gr de glucides Basale 0.1 – 0.25 unités/kg/j Pas tous les patients auront besoin d’insuline basale Insuline basale 20 - 30% de la dose totale journalière Facteur de correction 1:50 ( 1:3) pour cible 150mg/dl (8.3 mmol/l) Tenir compte des: Gavages en bolus? Gavages nocturnes? TPN? Compléments nutritifs hypercaloriques? Hardin DS. Expert Opinion Review. April 2010. ISPAD Guidelines. Pediatric Diab 2008
    42. 42. Insuline basale et CFRD Glargine exclusivement pendant 1 an N=22 9 CFRD, 9 IGT, 4 BGmax ≥7.8mmol/l et BG120min <7.8mmol/l Augmentation du FEV1 de 8.8% et réduction du nombre d’épisodes infectieux de 42% Pas d’amélioration de l’ IMC Mozillo et al. Pediatric Diabetes. 2009 Dans une autre étude sur 6 patients ITG ,augmentation de l’IMC et amélioration du FEV1 Bizzari et al. J Endocrinol Invest 2006 Absence d’hypoglycémies Hypothèse: prévention du catabolisme
    43. 43. CFRD et pompe à insuline Procédure publiée et établie pour le démarrage de la pompe chez les patients CFRD Calculer la dose totale journalière et substraire de 20% Flexibilité des repas et fractions d’ une unité Amélioration du contrôle glycémique, IMC et prévention du catabolisme Hardin DS, et al. J Cyst Fibros 2009
    44. 44. Nutrition et exercice Régime FKP Hypercalorique  Besoins énergétiques estimés à 120 – 150% des adultes non FKP Riche en matières gras (35-40% de calories) Riche en sel Vitamines liposolubles ADEK Enzymes pancréatiques Exercice Maintenance de la masse musculaire Fonction pulmonaire
    45. 45. Points- clés dans l’approche alimentaire CFRD Pas de restriction calorique Diètes riches en hydrates de carbon pas toujours faisables- diète riche en matières gras La meilleure option est le calcul des gr de glucides et une dose d’UR ajustée avant chaque repas Permet apport calorique adéquat/flexibilité des repas  Le planning des repas doit se baser sur les habitudes alimentaires et les horaires habituelles des repas
    46. 46. Nutrition et CFRD Dans le passé nous suggérions aux patients de manger ce qu’ils avaient envie pour maintenir leurs apports caloriques Mais en cas de maladie aigue, difficile à arriver aux besoins caloriques Consignes actuels: Éviter sirops sucrés Preférance pour les hydrates de carbon complexes Équilibre entre hydrates de carbon , graisses et protéines
    47. 47. CFRD et agents autres que l’ insuline Meglitinides (repaglinide, nateglinide) Biguanide (metformin) Thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone) Sulfonylurés (glyburide, glipizide, glimepiride, glicazide) Autres GLP-1 analogues (exenitide) Inhibiteur DPP IV (sitagliptin) Analogues de l’amyline: pramlintide Inhibiteurs de l’alphaglucosidase (acarbose, miglitol)
    48. 48. Autres agents-Biguanide Une étude (6 patients, prospective case-based) Metformin  A éviter si clearance à la créatinine <60 mL/min/1.73m2  A éviter si maladie hépatique connue (acidose lactique) Effets secondaires: diarrhée, nausée/vomissement, flatulence, faiblesse, diminution des taux de la B12 Acidose lactique, vasculite leucocytoplastique, anémie pernicieuse, pneumonite Cesser le traitement si contexte d’ hypoxémie Diminue la production hépatique de glucose, augmente la sensibilité à l’ insuline, diminue l’absorption intestinale de glucose Onady GM et al. BMC Endocr Disord 2006
    49. 49. Autres agents-Meglitinides  Une seule étude sur le CFRD. Moins efficace que l’insuline ultrarapide pour la régulation de l’hyperglycémie post-prandiale. Repaglinide.  Incidence augmentée d’IVRS  Repaglinide  Avec les repas, dose 0.5 à 4 mg, jusqu’à 16 mg par jour  Bloque les canaux ATP-potassique dépendants, augmentation du calcium intracellulaire et stimulation de la sécrétion d’insuline par la cellule bêta  Nateglinide  Dose 60 ou 120 mg  Dérivé de la phénylalanine stimule la sécrétion d’insuline par la cellule bêta dépendant du glucose  Hépatotoxicité?
    50. 50. Le traitement par insuline peut améliorer l’ IMC chez les patients CFDR sans hyperglycémie à jeun contrairement au traitement par repaglinide  n= 81 Patients FKP et CFRD sans hyperglycémie à jeun: ont reçu insuline vs Repaglinide vs placebo Le groupe insuline a montré une amélioration de l’ IMC après 1 an de traitement, contrairement au groupe traité par Repaglinide Moran A. et al. Diabetes Care. 2009.
    51. 51. Autres agents-Thiazolidinediones Peu de données (6 patients, prospective case-based) Pioglitazone (Actos), rosiglitazone (Avandia) Études phase 1 chez les patients FKP comme agent anti- inflammatoire Amélioration de la réponse des cellules –cibles à l’insuline Rétention liquidienne en raison de la résorption sodique rénale augmentée Augmentation de la fréquence des infections des voies respiratoires supérieures Augmentation du risque des fractures Onady GM et al. BMC Endocr Disord 2006
    52. 52. Autres agents- Sulfonylurés  Une étude rétrospective sur la glipizide suggère son efficacité sur les patients CFRD avec hyperglycémie à jeun  Mortalité élevée dans une étude prospective  glipizide, glimepiride, glicazide  Glyburide pas recommandé pour la FKP en raison de la sécrétion biliaire et hépatotoxicité potentielle  Le récepteur de sulfonyluré ressemble au CFTR- inhibition potentielle?  Liste extensive d’effets secondaires: GI, CNS, hématologiques, cardiaques, hypoglycémie  Stimulation de la sécrétion d’ insuline par les cellules bêta, diminution de la production hépatique de glucose, augmentation de la sensibilité périphérique à l’insuline Onady GM et al. BMC Endocr Disord 2006;6:4-10 Hardin DS. Expert Opinion Review. April 2010.
    53. 53. Autres agents-inhibiteur DPPIV Une étude clinique phase III sur des patients FKP en cours (12/09 – 12/12) (Clinicaltrials.gov) Sitagliptin (Januvia) Diminue la sécrétion de glucagon Augmente la sécrétion d’insuline dépendant du glucose Augmentation du risque d’IVRS et pancréatite Pas d’association avec perte pondérale
    54. 54. Autres agents -Amylinomimetiques Pas d’ étude sur les patients FKP Pramlintide (Symlin) Injection avant les repas Analogues d’amyline secretée avec l’ insuline par les cellules bêta. Diminution de la glycémie postprandiales par Prolongation du vidange gastrique Réduction de la sécrétion post prandiale de glucagon Réduction des apports caloriques par une suppression centrale de l’appétit
    55. 55. Autres agents- analogues GLP-1 Pas d’étude sur les patients FKP Association avec pancréatite et dysfonction rénale Mécanisme Diminution de la sécrétion de glucagon Retard du vidange gastrique Augmentation de la sécrétion d’insuline dépendant du glucose Perte de poids, augmentation de l’incidence d’ IVRS
    56. 56. HSJ: protocole dépistage intolérance au glucose/CFRD HbA1c annuelle. Si ≥ 6.5% referer en diabète avec mention ‘diabétique’ HGOP annuelle pour patients > 10 ans. Si anomalie AC ( >7.0) ou 2h PC (>11.1), répéter HGOP -Si intolérance confirmée: enseignement par nutritionniste FKP -Si DB confirmé: consultation en diabète avec mention ‘diabétique’ Monitorer glycémie à jeun et 2h PC pour 48 heures pendant une hospitalisation
    57. 57. répéter HGOP Gluco AC >7.0 et/ou 2h PC >11.1 Gluco AC 5.6-7 et/ou 2h PC 7.8-11 Gluco AC >7.0 ou 2h PC >11.1 HGOP annuelle pour patients > 10 ans Consultation en diabètologie, enseignement enseignement par nutritionniste FKP Gluco AC <5.6 et 2h PC < 7.8 HGOP annuellement ↓ ↓ ↓ ↓↓ ↓ ↓ ↓
    58. 58. HSJ: protocole dépistage intolérance au glucose/CFRD Pour tout patient sous gavage nocturne: glycémie capillaire post-gavage et si ≥ 11.1 mmol/l, HGOP. Si HGOP indique valeur diabétique, consultation en diabète Pour les patients sous traitement IV: glycémie capillaire à jeun et 2h PC 1fois par jour pour les premières 48h. Si glycémie anormale, poursuite glycémies capillaires à jeun et 2h PC 2 fois par jour + consultation en diabète Pour les patients sous corticostéroïdes à moyen terme: glycémie à jeun lors des visites en clinique
    59. 59. HSJ: protocole nouveau diagnostic CFRD Consultation diabète avec mention ‘nouveau diabétique’ Débuter insulinothérapie: UR 1 unité /15gr glucide si seulement glycémie 2h PC anormale Envisager insuline basale ( Lantus, Levemir) si glycémie à jeun anormale. Dose de départ suggérée 0.1U/kg Enseignement de nutrition par nutritionniste FK et enseignement diabétique par le centre de jour Soutien ψ- évaluation par TS de la clinique DB
    60. 60. En conclusion 1ere phase de sécrétion d’ insuline anormale initialement Résistance à l’insuline Insuline: meilleure option thérapeutique Screening précoce pour identification des patients à risque pour développer un problème glycémique  Traitement précoce d’un CFRD améliore le status nutritionnel et pulmonaire Insulines basales pour traitement précoce: sous évaluation Nutrition et exercice Suivi conjoint par nutritionniste et diabétologue Team approach = meilleur outcome

    ×