Este documento trata sobre la enfermedad de Parkinson. Describe los síntomas motores como temblor en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Explica que se debe a la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la acumulación de la proteína alfa-sinucleína. También cubre los criterios diagnósticos, las etapas de la enfermedad, los tratamientos como la levodopa y sus efectos secundarios.

1. LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Gonzalo Palomar Peris R4 MFyC (2011)

2. PREGUNTA ¿Qué imagen corresponde a un cerebro de un paciente con Enfermedad de Parkinson? · A · B A B

3. INTRODUCCIÓN · La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo , crónico y progresivo causado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y en los ganglios basales. · Se caracteriza por una acumulación neuronal de la proteína presináptica sinucleína alfa.

4. RESPUESTA ¿Qué imagen corresponde a un cerebro de un paciente con Enfermedad de Parkinson? · A · B A B

5. INTRODUCCIÓN · Síntomas de parkinsonismo: · Bradicinesia. · Temblor en reposo. · Rigidez. · Inestabilidad postural. marcha arrastrando los pies y postura flexionada.

6. INTRODUCCIÓN Causas de Síndrome Parkinsoniano (Muñoz, 1999)

7. INTRODUCCIÓN · La enfermedad de Parkinson esporádica e idiopática constituye cerca del 75% de todos los casos de parkinsonismo , mientras que la proporción restante tiene un origen genético definido o resulta de otros trastornos neurodegenerativos, enfermedad cerebrovascular o el uso de ciertos fármacos.

8. PREGUNTA · Varón de 54 años en tratamiento con Amiodarona y AAS 100 por ACxFA , Omeprazol y Vals 160. Acudió hace 36 horas a continuada por cuadro de agitación con Dx de trastorno paranoide, se trató con Largactil. Esta mañana presenta inestabilidad postural, temblor en ambas manos al ir a abrocharse un botón de la camisa, disminución del parpadeo; a la exploración mínima rigidez, no rueda dentada. ¿De que se trata? · Síndrome Parkinsoniano. · Clínica compatible con su cuadro psicótico. · Enfermedad de Parkinson.

12. INTRODUCCIÓN MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PROVOCAR PARKINSONISMOS De forma frecuente : – Antipsicóticos : los típicos producen más parkinsonismos que los atípicos – Antieméticos: metoclopramida En menor medida : – Amiodarona – Antidepresivos: ISRS y tranilcipromina (IMAO) – Beta-agonistas (provocan temblor) – Bloqueantes de los canales del calcio: flunaricina, cinaricina – Inhibidores de la colinesterasa utilizados en demencia – Litio – Petidina – Metildopa – Valproato

13. INTRODUCCIÓN Características DIFERENCIALES del parkinsonismo secundario a medicamentos respecto a la EP Características SIMILARES en parkinsonismo por medicamentos y EP • Los síntomas aparecen mientras la persona está tomando el medicamento . En el caso de los antipsicóticos, dentro de las 10 primeras semanas • Los síntomas motores son bilaterales y de comienzo rápido • Ausencia de rigidez o, si está presente, de menor intensidad • Ausencia de temblor de reposo o presencia de temblor postural y de acción simétrico • En el caso de los neurolépticos: presencia de discinesias orolinguales, acatisia • Acinesia, bradicinesia • Inexpresividad del rostro, parpadeo disminuido • Inestabilidad postural, postura flexionada • Balanceo limitado de brazos al caminar, marcha festinante (caminar arrastrándose a pasitos)

14. RESPUESTA · Varón de 54 años en tratamiento con Amiodarona y AAS 100 por ACxFA , Omeprazol y Vals 160. Acudió hace 36 horas a continuada por cuadro de agitación con Dx de trastorno paranoide, se trató con Largactil. Esta mañana presenta inestabilidad postural, temblor en ambas manos al ir a abrocharse un botón de la camisa, disminución del parpadeo; a la exploración destaca mínima rigidez , no rueda dentada. ¿De que se trata? · Síndrome Parkinsoniano . Si persiste clínica paranoide suspender Largactil y modificarlo por Seroquel hasta visita con psiquiatría. · Clínica compatible con su cuadro psicótico. · Enfermedad de Parkinson.

15. EVOLUCIÓN ESTADIO 1 · Señales y síntomas en un lado del cuerpo . · Generalmente presencia de temblor en un miembro. · Los amigos notan cambios en la postura, locomoción y expresión facial. ESTADIO 2 · Síntomas bilaterales · Disfunción mínima · Dificultad de la postura y marcha ESTADIO 3 · Lentitud significativa de los movimientos corporales · Disfunción del equilibrio de la marcha o en ortoestatismo · Disfunción generalizada moderadamente grave ESTADIO 4 · Puede andar por una distancia limitada · Rigidez y bradicinesia · El temblor puede ser menor que en los estadios precoces ESTADIO 5 · Estado catatónico · Invalidez completa · Incapaz de aguantarse en pie o andar

16. CUADRO CLINICO MOTOR TEMBLOR EN REPOSO · En el 85% de los pacientes con enfermedad de Parkinson verdadera. Frecuencia de 4 a 6 Hz. · Inicio unilateral y gradual. Aparece primero en la parte distal , afectando a los dedos de la mano y la muñeca. El temblor por lo general se disemina en sentido proximal , ipsolateral y, en ocasiones, hacia la pierna antes de cruzar al otro lado después de un año o más.

17. CUADRO CLINICO MOTOR TEMBLOR EN REPOSO · Puede aparecer más tarde en los labios, la lengua y la mandíbula, pero respeta la cabeza .

18. CUADRO CLINICO MOTOR RIGIDEZ · Calidad "plástica". · Corresponde a un temblor subclínico, puede dar por resultado una sensación de " rueda dentada ".

19. CUADRO CLINICO MOTOR BRADICINESIA · Lentitud en los movimientos voluntarios o dificultad para iniciarlos . · Es la manifestación más discapacitante. · Micrografía : afectación del control motor fino en la destreza manual y en la escritura a mano. · Hipofonía : hablar suave.

21. CUADRO CLINICO MOTOR · DISTONIA · Son trastornos del movimiento en los cuales contracciones sostenidas del músculo causan torceduras y movimientos repetitivos o posturas anormales .

22. CUADRO CLINICO MOTOR · DISTONIA · Estos movimientos, que son involuntarios y a veces dolorosos, pueden afectar a un solo músculo, a un grupo de músculos tales como los de los brazos, las piernas o el cuello, o al cuerpo entero. · Puede presentarse en una etapa temprana de la enfermedad. · Puede ser desencadenada por la farmacoterapia antiparkinsoniana.

23. CUADRO CLINICO MOTOR Anormalidades del equilibrio y la postura · Postura encorvada : flexión de la cabeza , el encorvamiento y la inclinación de la parte alta del tronco, así como la tendencia a conservar el brazo en una postura flexionada mientras se camina.

24. CUADRO CLINICO MOTOR Anormalidades del equilibrio y la postura · La inestabilidad postural es una de las características más discapacitantes de la enfermedad de Parkinson avanzada, contribuyendo a caídas . · No obstante, la inestabilidad postural relevante y las caídas en los primeros años de la enfermedad son muy sugestivas de un diagnóstico diferente del de enfermedad de Parkinson.

25. CUADRO CLINICO MOTOR Trastornos de la marcha · Pasos cortos y arrastrando los pies , y una tendencia a girar todo el cuerpo en bloque , son características sobresalientes de la enfermedad de Parkinson.

26. CUADRO CLINICO MOTOR Trastornos de la marcha · La marcha festinante , un signo parkinsoniano típico, resulta de la combinación de una postura encorvada y la pérdida de los reflejos posturales, que hace que el paciente acelere el paso para tratar de "alcanzar" el centro de la gravedad del cuerpo. · El congelamiento de la marcha , una característica de la enfermedad de Parkinson más avanzada, ocurre comúnmente al inicio de la locomoción (vacilación de inicio). Al tratar de cambiar de dirección o voltear, y al entrar en un espacio estrecho, como sería un pasillo.

27. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) · La levodopa es el aminoácido precursor de la dopamina . · Los inhibidores de la dopa-descarboxilasa (Carbidopa, Benserazida) se asocian para evitar los efectos adversos de su metabolización periférica a dopamina (efectos adversos dopaminérgicos: discinesias, alucinaciones, náuseas o cefalea) · En los pacientes ancianos puede producir confusión, alucinaciones , agitación y psicosis con mayor frecuencia que en los jóvenes.

28. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) EFECTOS SECUNDARIOS · La levodopa es el fármaco más eficaz , sin embargo, transcurridos 5-10 años , más del 50% de los pacientes desarrollan complicaciones motoras (fluctuaciones motoras (fenómenos on-off), discinesias y distonías). Lo que obliga al reajuste de dosis de levodopa con la asociación de un IMAO B, un agonista dopaminérgico o un inhibidor de la catecol-orto-metiltransferasa (COMT) puede mejorar las fluctuaciones motoras. Si bien en el caso de los agonistas dopaminérgicos y de los inhibidores de la COMT pueden aumentarse las discinesias.

29. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) EFECTOS SECUNDARIOS · Precoces : anorexia, náuseas y vómitos (pueden evitarse con pretratamiento con domperidona o ciclicina); hipotensión postural y estable, mareo, taquicardia, arritmias, sudoración y calor local. · Tardíos : pérdida de eficacia; discinesias (distonías de la mañana temprano, de período off o de pico de dosis; coreoatetósicas en pico, comienzo o fin de dosis o bifásicas; mioclonías, tics y otros); fluctuaciones motoras (simples de fin de dosis y matutina "wearing-off" o súbitas no predecibles –fenómeno "on-off"–); complicaciones psiquiátricas (alucinaciones visuales o acústicas, psicosis paranoide, manía, cuadros confusionales, crisis de angustia). Ocasionalmente hipersomnia brusca ("ataques de sueño").

30. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) LEVODOPA/BENSERAZIDA MADOPAR 250® , MADOPAR RETARD®. LEVODOPA/CARBIDOPA DUODOPA® , LEDOPSAN® , SINEMET® . CONTRAINDICACIONES · Glaucoma de ángulo cerrado. · Historia previa de melanoma. · Uso de IMAO en los 15 días previos.

31. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS — Antidepresivos tricíclicos : Disminución del efecto de la levodopa por disminución de la absorción. Actitud : Controlar estado clínico. — Benzodiazepinas : Posible antagonismo de su efecto (aumento de síntomas parkinsonianos). Actitud : Evitar en lo posible su uso conjunto. — Clonidina : Resultados contradictorios sobre el efecto de inhibición del efecto antiparkinsoniano de la levodopa. Actitud : Vigilar respuesta clínica. — Fenitoína : Inhibición del efecto antiparkinsoniano de levodopa. Actitud : Evitar la asociación si es posible. — Fenotiazinas : Las fenotiazinas y otros neurolépticos pueden inhibir el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. Actitud : Evitar la asociación. — IMAO : Crisis adrenérgicas agudas (cefalea, HTA, hemorragia subaracnoidea). Actitud : Evitar la asociación. Si es necesario administrar un IMAO emplear siempre carbidopa. Tratamiento: fentolamina, 5 mg i.v.

32. TRATAMIENTO MOTOR LEVODOPA/(CARBIDOPA O BENSERAZIDA) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS — Metildopa : Aumento de la respuesta a levodopa, hipotensión aditiva. Actitud : En algunos pacientes la respuesta clínica puede empeorar. — Metionina : Disminución de la respuesta clínica a levodopa en parkinsonismo. Actitud : Evitar dosis altas de metionina. — Papaverina : Disminución de la respuesta clínica a levodopa en parkinsonismo. Actitud : Evitar la asociación. — Piridoxina : Disminución de la respuesta clínica a levodopa en parkinsonismo. Actitud : Si no se utiliza un inhibidor de decarboxilasa periférico, evitar piridoxina. — Selegilina : Puede incrementar los efectos secundarios de levodopa (fundamentalmente, discinesias). Actitud : Reducir la dosis de levodopa en un 20-50% cuando se introduce selegilina.

33. TRATAMIENTO MOTOR AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS · Estimulan directamente los receptores dopaminérgicos postsinápticos . · En monoterapia son menos eficaces que levodopa para controlar la rigidez y la bradicinesia, pero están asociados a menos complicaciones motoras . Se pueden asociar a levodopa con el fin de alargar la duración de la respuesta a ésta en pacientes con efectos de “on-off”.

34. TRATAMIENTO MOTOR AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS · Provocan más efectos adversos neuropsiquiátricos, como alucinaciones (sobre todo en ancianos ) y pérdida del control de los impulsos (hipersexualidad, ludopatía ), así como edema periférico, somnolencia e hipotensión postural. · No son eficaces a pacientes no respondedores a levodopa.

35. TRATAMIENTO MOTOR AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS NO ERGÓTICOS (se deben de usar antes que los ergóticos) · PRAMIPEXOL: MIRAPEXIN® . · ROPINIROL: ADARTREL® , REQUIP® . · ROTIGOTINA: NEUPRO® (vía transdérmica). ERGÓTICOS (> riesgo de fibrosis valvular cardiaca) · PERGOLIDA: PHARKEN® . · CABERGOLINA: DOSTINEX® , SOGILEN® . · BROMOCRIPTINA: PARLODEL® · LISURIDA: DOPERGIN®

36. TRATAMIENTO MOTOR INHIBIDORES DE LA MAO B (IMAO B) · Inhiben el metabolismo de la dopamina en el sistema nervioso central . Mejoran los síntomas motores y retrasan la necesidad de levodopa . · SELEGILINA: PLURIMEN ® · RASAGILINA: AZILECT® · Pueden provocar efectos adversos dopaminérgicos (discinesias, alucinaciones, náuseas o cefalea) · Selegilina puede producir insomnio. · Confusión en el anciano. · Se recomienda evitar el uso concomitante de antidepresivos ISRS y tricíclicos.

37. TRATAMIENTO MOTOR INHIBIDORES DE LA COMT ENTACAPONA: COMTAN® TOLCAPONA: TASMAR® · No tienen efecto antiparkinsoniano por sí solos y se utilizan siempre asociados a la levodopa . · Inhiben la metabolización de la levodopa y la dopamina. · Los efectos adversos dopaminérgicos (náuseas, vómitos, alucinaciones, hipotensión ortostática y discinesias) pueden verse incrementados.

38. TRATAMIENTO MOTOR INHIBIDORES DE LA COMT · Se ha descrito daño hepático agudo , potencialmente mortal con tolcapona, por lo que únicamente está indicado en pacientes intolerantes o no respondedores a entacapona . Por lo que requiere monitorización de enzimas hepáticos. · La FDA está evaluando los datos de ensayos clínicos que sugieren que los pacientes en tratamiento con STALEVO ® (carbidopa, levodopa y entacapona) podrían presentar un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata y eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular).

39. TRATAMIENTO MOTOR APOMORFINA · APO GO PEN® , APO-GO® . · Es un agonista dopaminérgico administrado por vía subcutánea y autorizado en el tratamiento « de rescate » de las fluctuaciones motoras incapacitantes (periodos off refractarios impredecibles) que persisten a pesar del tratamiento con levodopa ajustado individualmente y/u otros agonistas dopaminérgicos. · Aumenta el riesgo de confusión y alucinaciones.

40. TRATAMIENTO MOTOR AMANTADINA · AMANTADINA® · Antiviral para virus influenza A. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS - Anticolinérgicos : alucinaciones, confusión, pesadillas. Actitud : reducir dosis de anticolinérgicos antes de iniciar tto con amantadina. - Antihistaminicos H1 : puede potenciar los efectos de la amantadina.

41. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

42. CUADRO CLINICO NO MOTOR Síntomas psicóticos · +/- 40% de los pacientes que toman fármacos dopaminérgicos , tb por anticolinérgicos, amantadina y selegilina. · Ajustar la dosis de los fármacos antiparkinsonianos. · Si los síntomas son bien tolerados por los pacientes y sus cuidadores, pueden no requerir tratamiento farmacológico. · Los antipsicóticos pueden empeorar los parkinsonismos . · Clozapina (Leponex ®; riesgo de agranulocitosis; visado) parece que no los provoca pero requiere un especial control, por lo que algunos autores recomiendan el uso de QUETIAPINA ( SEROQUEL ®), aunque no tiene aprobada esta indicación.

43. CUADRO CLINICO NO MOTOR Demencia y deterioro cognitivo · Ajustar o retirar fármacos que pueden causar o exacerbar el deterioro cognitivo: - Antimuscarínicos: tricíclicos, tolterodina, oxibutinina - Agonistas dopaminérgicos - Benzodiazepinas - Anti H2 · Valorar tto con rivastigmina (EXELON®, PROMETAX®; es un colinérgico)

44. CUADRO CLINICO NO MOTOR Depresión · 40-50%. Puede ser difícil de detectar debido a la inexpresividad facial y al enlentecimiento motor propios de la EP. · Tratamiento: - ISRS: son los más utilizados - Tricíclicos: riesgo de efectos adversos. Evitar si hipotensión ortostática, caídas o demencia.

45. CUADRO CLINICO NO MOTOR Depresión Tanto ISRS como tricíclicos : - Evitar en pacientes tratados con los IMAO-B : selegilina (PLURIMEN®) o rasagilina (AZILECT®) Puede provocar un síndrome serotoninérgico *. - Precaución en pacientes tratados con entacapona (COMTAN®) o tolcapona (TASMAR®). (*) Síndrome serotoninérgico: Las alteraciones mentales pueden ser intranquilidad, agitación, confusión, desorientación y hasta coma. Entre los síntomas de hiperactividad autonómica destacan la fiebre, taquicardia, diarrea, vómitos, diaforesis y dilatación pupilar. Los trastornos neuromusculares más comunes son: temblores, mioclonías, rigidez, hiperreflexia y ataxia.

46. CUADRO CLINICO NO MOTOR Trastorno del sueño · Recomendar una buena higiene del sueño. · Modificar la dosis de antiparkinsonianos para ajustar los niveles de dopamina : - El déficit de dopamina puede provocar insomnio por incapacidad para girarse y cambiar de postura, piernas inquietas, movimiento anormal de piernas. - El exceso de dopamina provoca insomnio por pesadillas e incluso alucinaciones. · Otros: - Trastorno de la conducta del sueño REM - Nicturia

47. CUADRO CLINICO NO MOTOR Somnolencia diurna · Investigar las causas: - Mal descanso nocturno (ver trastorno del sueño) - Agonistas dopaminérgicos: derivar al neurólogo - Medicación con efecto sedante como antihistamínicos, antipsicóticos, ansiolíticos, algunos antidepresivos: reducir la dosis o cambiar de fármaco

48. CUADRO CLINICO NO MOTOR Estreñimiento · Provocado por la menor motilidad intestinal. · Abordaje escalonado: - Aumentar ingesta de fibra y líquidos - Ejercicio físico - Docusato o laxante osmótico tipo lactulosa - Uso ocasional de enemas

49. CUADRO CLINICO NO MOTOR Náuseas y vómitos · Pueden aparecer al inicio o tras aumentar la dosis de fármacos dopaminérgicos . · Aconsejar tomar el medicamento con comida e informar al paciente de que con el tiempo se desarrolla tolerancia . · Si persisten: domperidona (MOTILIUM®). Reducir o retirar cuando las náuseas desaparezcan. · Evitar metoclopramida (PRIMPERAN®, AEROFLAT®).

50. CUADRO CLINICO NO MOTOR Sialorrea · Aparece en el 70-80% de los pacientes con EP, siendo más frecuente en hombres. · Se han utilizado fuera de indicación: - Colirio de atropina 0,5-1% por vía sublingual dos veces al día. - Inyección de toxina botulínica en las glándulas salivares.

51. CUADRO CLINICO NO MOTOR Hiperhidrosis · Se suele asociar al fenómeno de final de dosis o a la discinesia en fase «on». · Tras excluir otras causas, ajustar la dosis de antiparkinsonianos. · Si no responde, se pueden utilizar los preparados tópicos con aluminio o el propranolol (fuera de indicación).

52. CUADRO CLINICO NO MOTOR Disfunción urinaria · Descartar infección urinaria y diabetes. · Valorar fármacos anticolinérgicos , si bien pueden producir confusión (cloruro de trospio no atraviesa la barrera hematoencefálica y parece que provoca menos confusión).

53. CUADRO CLINICO NO MOTOR Disfunción sexual · Disfunción eréctil o anorgasmia : - Descartar comorbilidad: hipotiroidismo, hiperprolactinemia - Considerar posibilidad de una depresión, así como efectos adversos de los fármacos antidepresivos - Valorar cese de alfabloqueantes (disfunción eréctil) o ISRS (anorgasmia) - Valorar inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (sildenafilo, etc.) · Hipersexualidad : se puede deber a los agonistas dopaminérgicos.

54. CUADRO CLINICO NO MOTOR Hipotensión ortostática · Abordaje escalonado: - Disminución o cese de fármacos antihipertensivos - Disminución o cambio de fármacos antiparkinsonianos - Aumentar ingesta de sal y líquidos, evitar cafeína al anochecer, hacer comidas poco copiosas y frecuentes, evitar el alcohol - Elevar la cabecera de la cama 30-40º - Valorar uso de medias de compresión tras excluir insuficiencia arterial - Valorar fludrocortisona (mineralcorticoide) o midodrina (simpaticomimético α-adrenérgico)

55. CUADRO CLINICO NO MOTOR Dolor · Si el dolor es por distonía o de etiología desconocida pero asociado a la fase «off», o bien se trata de un dolor neuropático central : derivar al neurológo para ajustar el tratamiento antiparkinsoniano. · Dolor musculoesquelético: analgésicos y ejercicio (considerar fisioterapia). · Dolor neuropático radicular: analgésicos, gabapentina y ejercicio suave.

62. PAGINAS DE INTERÉS La asociación de Parkinson de Valencia. http://www.parkinson-valencia.com/ Fundación para la Enfermedad de Parkinson (Parkinson’s Disease Foundation) 1 (800) 457-6676 www.pdf.org La Asociación estadounidense para la Enfermedad de Parkinson (The American Parkinson’s Disease Association) 1 (800) 223-2732 www.apdaparkinson.org National Parkinson Foundation, Inc. 1 (800) 327-4545 www.parkinson.org

63. BIBLIOGRAFÍA PRINCIPAL · Harrison 16ª edición. · Boletín Información Farmacoterapeútica Vasco Infac 2010;18: http://www.osasun.ejgv.euskadi.net/r52-20738/es/contenidos/informacion/infac/es_1223/adjuntos/Infac_vol_18_n10.pdf