Cell Cept
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Dr. Marco V. Benavides Sánchez Zarco 3003. Col. Zarco Chihuahua, Chih., México. 31020 +52 614 418 5255 +52 614 215 1185
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- 2. Respuesta inmune ante el trasplante de órganos sólidos NFAT Gen de IL-2 NF B AP-1 Calcineurina TOR Receptor de IL-2 Célula presentadora de Antígeno IL-2 Tacrolimus Esteroides Ciclosporina Sirolimus Daclizumab MMF G 0 G 1 Síntesis G 2 Mitosis Ciclinas dependientes de cinasas D1 D2 D3 A B E1 E2
- 5. MMF Ribosa Fosoforibosil - pirofosfato Inosin monofosfato Adenosin monofosfato Guanosin monofosfato Adenosin trifosfato Guanosine trifosfato Síntesis DNA IMPDH Inhibición de la Inosín Monofosfato Deshidrogenasa (IMPDH) por MMF IMPDH: INOSÍN MONOFOSFATO DESHIDROGENASA Bloqueo Fase S ciclo celular Bloqueo producción linfocitos T y B X Azatioprina
- 8. Dosis de micofenolato de mofetilo NIÑOS 1,200 mg/m 2 superficie corporal Dividido en dos dosis
- 11. Absorción de MMF Desesterificación de MMF en su componente activo (MPA)
- 12. Efecto de MMF en rechazo agudo US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1995;60:225 The Tricontinental Mofetil Renal Transplantation Study group. Transplantation 1996;61:1029 European Mycophenolate Study Group. Lancet 1995;345:1321 Incidencia de Rechazo Agudo a 1 año 39.0% 46.4% 35.5% 19.8% 19.7% 17.0% (n = 166) (n = 167) (n = 166) (n = 173) (n = 166) (n = 165) EU Tricontinental Europa AZA AZA Placebo CellCept (2 g/d) CellCept (2 g/d) CellCept (2 g/d) 50 40 30 20 10 0 % Análisis combinado p>0.0001
- 13. Efecto de MMF en la sobrevida del injerto Ojo AO et al. Transplantation 2000;69:2405 Sobrevida del Injerto a Largo Plazo Después de Trasplante Renal Sobrevida del Injerto % Meses P <0.0001 100 95 90 85 0 12 24 36 48 0 AZA CellCept 85.6% 81.9% Fuente : USRDS/UNOS (n=66,774)
- 15. Dudley et al. Creeping Creatinine Study Group. Transplantation 2002;2 (suppl 3):148 Efecto sobre la función renal con retiro de inhibidores de calcineurina Tiempo (semanas) 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 CsA CellCept Creatinina sérica ( m mol/dl) Inicio Fase I Retiro de CsA Fase II Fase III
- 16. Efecto de MMF sobre la frecuencia de rechazo agudo tardío Meier-Kriesche. Am J Transplantation 2003;3:68 Trasplante años 0 1 2 3 Incidencia de Rechazo Agudo Tardío 20 15 10 5 0 AZA n = 34,382 CellCept n = 3494 AZA n = 30,597 CellCept n = 808 6.1% 9.3% 0.9% 1.1% 2 Años 3 Años % P <0.001 P <0.001
- 17. MMF e inhibidores de calcineurina
- 18. Riesgo Relativo de Nefropatía Crónica Factores protectores y Factores de Riesgo con mayor impacto Variable RR 95% IC Valor P Micofenolato de Mofetilo 0.73 0.64 - 0.84 <0.001 Donador vivo 0.78 0.72 - 0.85 <0.001 Receptor femenino 0.89 0.85 - 0.93 <0.001 Rechazo agudo 2.41 2.30 - 2.52 <0.001 Receptor afro-americano 1.77 1.68 - 1.87 <0.001 Donador afro-americano 1.19 1.11 - 1.28 <0.001 Tiempo en diálisis (por año) 1.14 1.12 - 1.16 <0.001 Edad del donador (por 10 años) 1.10 1.09 - 1.011 <0.001 Ojo AO et al. Transplantation. 2000;69:2405-2409
- 19. Diferencias entre MMF y MPS
- 21. Absorción de MPS La capa entérica impide la degradación del comprimido en el estómago
- 22. Absorción de MPS Medio alcalino La capa entérica impide la degradación del comprimido en el estómago Absorción de MPA en intestino delgado
- 24. Diferencia entre absorción en medio ácido y en medio alcalino MPA MMF resiste el pH ácido MMF se absorbe al ponerse en contacto con esterasas en instestino MMF 1.3 Tiempo de máxima concentración de MPA (T max ) en horas
- 25. Diferencia entre absorción en medio ácido y en medio alcalino MPA MPS posee una capa entérica que lo proteje del pH ácido MPS posee una capa entérica que se desintegra en pH alcalino (6.8), liberando MPA que se tiene que absorber MPS MMF 2.0 1.3 Tiempo de máxima concentración de MPA (T max ) en horas
- 29. Budde. Transplant Proc 2004;36(2S):524s El autor concluye que no existe diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos N: 322 pacientes c/trasplante renal (159 Myfortic/ 163 CellCept) Seguimiento: 12 meses Myfortic: 720 mg/ día CellCept: 2 gr/ día Afección del tracto gastrointestinal alto MMF vs. MPS
Notes de l'éditeur
- CellCept
- En el trasplante de órganos la clave para evitar el rechazo es evitar activación de la respuesta inmune. Para ello se han desarrollado diferentes tipos de medicamentos que bloquean la respuesta: Bloqueo de la calcineurina, con bloqueo de la estimulación de IL-2, con los fármacos inhibidores de calcineurina (ciclosporina A, tacrolimus) Bloqueo de las proteínas que actúan como estimuladores de la transcripción del gen de IL-2: AP-1, NFkappaB. Mediante el uso de medicamentos esteroideos. Bloqueo de la proteína TOR y a su vez bloqueo de las diferentes enzimas conocidas como ciclinas porque favorecen el ciclo de replicación celular, mediante el uso de Sirolimus o Everolimus Bloqueo de la síntesis de purinas, para disminuir la síntesis de DNA y así bloquear la replicación celular, mediante el uso de mofetil micofenolato o azatioprina. Bloqueo del receptor de IL-2 mediante inductores del trasplante como daclizumab o basiliximab.
- Micofenolato de mofetilo (CellCept) Nombre original: RS-61443 Micofenolato de Mofetilo (MMF) Es un éster morfoglinoetil del ácido micofenólico
- Posterior a su absorción intestinal, el micofenolato de mofetilo se convierte rápidamente en ácido micofenólico en sangre. El cual inhibe selectivamente tanto a células T como a células B
- El mecanismo de acción de los metabolitos es bloquear la síntesis de DNA al evitar que se produzcan las purinas por bloqueo de la enzima inosin monofosfato deshidrogenasa. Los antimetabolitos son azatioprina y mofetil micofenolato
- En adultos la Dosis de CellCept es: 500 mg VO cada 12 hrs por 2 semanas 500 mg VO cada 8 hrs por dos semanas Dosis de mantenimiento: 1 gr VO cada 12 hrs
- En caso de que esté tomando azatioprina, el switch se realiza: 1° a 3° día: 500 mg VO cada 12 hrs 4° a 6° día: 500 mg VO cada 8 hrs Dosis de mantenimiento: 1 gr VO cada 12 hrs
- En niños: 1,200 mg/m2 superficie corporal Dividido en dos dosis
- Un estudio abierto multicéntrico examinó la seguridad y eficacia de 1 g/d ó 2 g/d de CellCept o AZA en combinación con tacrolimus en renal receptores de trasplante renal. La incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia (RACB) a 6 y 12 meses postrasplante fue de 8.6% en el grupo de 2 g/d de CellCept (dosis alta), 32.2% en el grupo de 1 g/d de CellCept (dosis baja) y 32.2% en el grupo de tacrolimus y AZA (P = 0.01 Tac/AZA vs 1 g/d y 2 g/d de CellCept) (Miller, 2000). Detalles importantes de la dosis: No hubo diferencias significativas en los niveles mínimos de tacrolimus ni en las dosis de esteroides entre cada grupo en los puntos de medición a 6 y 12 meses. La media de la dosis de CellCept en el grupo de 1 g/d de CellCept permaneció en 1 g/d durante todo el estudio (RACB = 32.2%). La media de la dosis en el grupo de 2 g/d de CellCept fue de 1.6 g/d a 3 meses y 1.5 g/d a 6 meses y permaneció a ese nivel hasta los 12 meses (RACP = 8.6%). La mayoría de los RACPs habían ocurrido dentro de 40 días (1.4 meses) demostrando claramente que la dosis de CellCept debería ser lo más alta posible durante el período inmediato postrasplante. No sería seguro iniciar a los pacientes con 1.5 g/d. Esta gráfica muestra la mayoría de los rechazos agudos comprobados por biopsia que se presentaron aproximadamente los primeros 40 días postrasplante. La media de la dosis de CellCept en el grupo 2 g/d fue alta durante este período y no bajó a una media de 1.6 g/d hasta los 84 días postrasplante. Nuevamente, los niveles mínimos de tacrolimus no difieren significativamente entre los grupos.
- MMF es un éster 2-morfolinoetil del ácido micofenólico Componente activo Ácido micofenólico
- Absorción de MMF En la mucosa gástrica e intestinal se produce la Desesterificación de MMF en su componente activo (MPA) Mediante acción de estearasas a este nivel
- El uso de MMF disminuye la incidencia de rechazo agudo, cuando se compara con azatioprina o placebo
- Lo que hace que la sobrevida del injerto a largo plazo sea mejor con el uso de MMF
- Eficacia clínica de MMF: Reducción de inmunosupresores tóxicos Frecuencia de rechazo agudo en pacientes pediátricos Rechazo agudo tardío Rechazo agudo tardío en receptores añosos Función cardiovascular Disfunción crónica del injerto
- El uso de MMF permite además el retiro inhibidores de calcineurina, con mejor evolución sobre la función crónica del injerto renal
- A largo plazo, el MMF reduce la frecuencia de rechazo agudo tardío cuando se compara con azatioprina
- Lo anterior se traduce en el riesgo de desarrollar nefropatía crónica. En análisis multivariado, el factor que mayor beneficio produce es el uso de micofenolato de mofetilo…
- MPS es micofenolato de sodio con capa entérica
- En MPS la capa entérica impide la degradación del comprimido en el estómago
- Pero cuando se expone a medio alcalino en el intestino, se produce la disolución de la capa entérica, con absorción del ácido micofenólico
- Lo anterior hace que la farmacocinética sea diferente, específicamente en el tiempo en que MPS alcanza su concentración máxima (Tmax) y en la concentración máxima que tiene el medicamento en suero
- MMF se absorbe al ponerse en contacto con esterasas en instestino Por lo que su Tmax es de 1.3 horas
- En el caso de MPS la Tmax se incrementa a 2.0 debido a que se absorbe después, ya que MPS posee una capa entérica que se desintegra en pH alcalino (6.8), liberando MPA que se tiene que absorber
- El problema potencial más importante es la interacción que MPS puede tener con los alimentos, lo cual puede hacer que la concentración máxima del medicamento disminuya hasta un 33%
- De esta forman existen muchas cosas que pueden alterar la absorción de MPS: Antiácidos, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol)…
- Y Vaciamiento gástrico retrasado por: Diabetes, anestesia epidural, cirugía, ciclosporina, etc
- La incidencia de eventos gastrointestinales es la misma con ambos medicamentos