Hyperbilirubinémies et cholestases
génétiques
R. Poupon
On entend par cholestases génétiques les cholestases dues à des mu...
¶
Microlithiase

Cholestérol

Phospholipides

Acides biliaires

Cholestérol

MDR3

Phospholipides

Acides biliaires

Chola...
¶
détoxification des xénobiotiques tels que rifampicine, tolbutamide, paracétamol, irinotécan et inhibiteurs des protéases...
¶
.

Syndrome de Dubin-Johnson [9]
Il s’agit d’une condition bénigne caractérisée par une élévation de la bilirubine conju...
Surcharges génétiques en fer
P. Brissot, M. Latournerie, E. Bardou-Jacquet, O. Loréal, A.-M. Jouanolle, Y. Deugnier
Les su...
¶
que les hémochromatoses de types 2 et 3. Encore appelée
maladie de la ferroportine et seule forme d’hémochromatose à
tra...
¶

Suspicion d'hémochromatose HFE (type 1)

Tableau 1.
Hyperferritinémies en théorie.
Hyperferritinémies avec surcharge en...
¶
Tableau 3.
Grandes causes de surcharge en fer.
Surcharges acquises
Transfusions (anémies chroniques)
Apports oraux ou pa...
¶

= Inflammation

CRP ?

N

N

Ferritine

Fer
hépatique ?
(IRM)

Sat.Tf ?

± Dysmétabolisme
Alcoolisme
++ Ferroportine

0...
¶
ferritinémie (> 300 µg/l chez l’homme et > 200 µg/l chez la
femme), qu’il y ait des signes cliniques (stade 3 ou 4) ou n...
¶

“

Point fort

La saignée demeure la base du traitement des surcharges
génétiques par insuffisance en hepcidine.

affec...
¶
[39] Cazzola M, Della Porta MG, Malcovati L. Clinical relevance of anemia
and transfusion iron overload in myelodysplast...
504

SECTION I j  Section Title

Roshan Shrestha

Cirrhose
Introduction
La cirrhose et ses complications constituent l’une...
j

Figure 64.1 Cirrhose septale.

Stade stéatosique
de la cirrhose septale

Cirrhose
septale
(de Laennec)

Le diagnostic d...
j

Encadré 64.1 Causes de cirrhose
j 

j 

j 

j 

j 

j 

j 

j 

Infections : hépatite B, hépatite C, éventuellement
d’a...
j

Figure 64.2 Ascite.

Stade I : démontrable par échographie

Stade II : signe du flot

Stade III :
distension marquée,
a...
j

Figure 64.3 Physiopathologie de la formation d’ascite.
Veine cave
inférieure
Veines centrales comprimées et obstruées p...
j

Figure 64.4 Aspect endoscopique de varices œsophagiennes montrant des signes d’hémorragie récente.

Traitement optimal
...
j

un large spectre de bactéries. Les patients atteints
d’encéphalopathie hépatique grave et qui résiste au traitement néc...
j

Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med 1994 ; 330 :
337-42. PMID : 8277955.
L’auteur propose une revue ...
Cirrhose alcoolique
R. Moirand, M. Latournerie, E. Bardou-Jacquet, C. Le Lan, P. Brissot
La cirrhose du foie se définit his...
¶

■ Physiopathologie
La fibrose hépatique (dont la forme la plus sévère est la
cirrhose) est due au dépôt de matériel fib...
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Le manuel du généraliste 2 hepato gastro-enterologie

  1. 1. Hyperbilirubinémies et cholestases génétiques R. Poupon On entend par cholestases génétiques les cholestases dues à des mutations inactivatrices portant sur les gènes codant pour les protéines assurant le transport des acides biliaires et des phospholipides dans la bile, respectivement ATP8B1 (ou FIC1), BSEP (ou ABCB11), MDR3 (ou ABCB11). Les tableaux cliniques sont représentés par les cholestases familiales progressives touchant les nourrissons, les enfants, voire les adultes jeunes, la cholestase récurrente bénigne, la lithiase biliaire de cholestérol des sujets jeunes (ou « low phospholipid associated cholelithiasis »). La cholestase gravidique résulte de la combinaison de variations alléliques portant sur les gènes codant les transporteurs biliaires et de facteurs hormonaux ou d’environnement. Les hyperbilirubinémies génétiques ou constitutionnelles ne s’accompagnent pas de cholestase. Elles relèvent d’anomalies portant sur le gène UGTA1, responsable de la conjugaison de la bilirubine à l’acide glucuronique, étape indispensable à l’élimination biliaire, et sur le gène MRP2, responsable du transport canaliculaire. Les principaux tableaux cliniques sont représentés par la maladie de Gilbert, les syndromes de Crigler-Najjar et le syndrome de Dubin-Johnson. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Cholestase ; Acides biliaires ; Acide ursodésoxycholique ; ABCB4/MDR3 ; ABCB11/BSEP ; FIC1/ ATP8B1 ; Cholestase gravidique ; LPAC ; Cholestase familiale ; Bilirubine ; UGTA1 ; Maladie de Gilbert ; Syndrome Crigler-Najjar ; Dubin-Johnson ; MRP2 Plan Hépatocyte ¶ Cholestases génétiques Anomalies héréditaires responsables de cholestase Anomalies des transporteurs et facteurs génétiques de susceptibilité dans les cholestases acquises 1 1 ¶ Hyperbilirubinémies génétiques Métabolisme de la bilirubine (BR) Gène UGT1A1 Hyperbilirubinémies constitutionnelles Implications pharmacologiques des mutations affectant le métabolisme de la BR 2 2 3 3 2 4 Na+ NTCP AB- BSEP FIC1 ?PE, PS ABABCG5 ABCG8 OATP MRP2 OAGSH MDR1 OC+ MDR3 PL ■ Cholestases génétiques On entend par cholestases génétiques, les cholestases secondaires à des mutations inactivatrices des transporteurs biliaires canaliculaires (ATP8B1 ou FIC1, ABCB11 ou BSEP, ABCB11 ou MDR3) (Fig. 1). D’autres anomalies d’origine génétique peuvent être responsables de syndrome cholestatique. Il s’agit du déficit en a-1-antitrypsine, de la mucoviscidose, des anomalies des enzymes de la synthèse des acides biliaires et d’autres formes très rares de cholestases néonatales et de l’enfant. Anomalies héréditaires responsables de cholestase [1-3] Les mutations des gènes codant pour plusieurs transporteurs ABC sont considérées comme responsables des cholestases familiales progressives (progressive familial intrahepatic cholestasis AE2 HCO3ClABNa+ ASBT Canal biliaire ClCFTR FIC1 Figure 1. Principaux transporteurs biliaires et leur localisation. OATP : organic anion transporter proteins. [PFIC]) chez l’enfant. Ainsi, les mutations d’un gène codant pour la protéine FIC1 (ATP8B1), présente dans la membrane
  2. 2. ¶ Microlithiase Cholestérol Phospholipides Acides biliaires Cholestérol MDR3 Phospholipides Acides biliaires Cholangite Figure 2. Expression phénotypique de mutations inactivatrices de ABCB4 (MDR3). L’absence ou la forte diminution des phospholipides biliaires a pour conséquences, d’une part, la précipitation de cholestérol et la formation de microcalculs et, d’autre part, une inflammation biliaire (cholangite) du fait de leur rôle cytoprotecteur vis-à-vis des molécules cytotoxiques (acides biliaires). canaliculaire et dans les cholangiocytes, mais aussi dans le pancréas et l’intestin, sont responsables de la maladie de Byler (cholestase familiale de type 1). Les enfants présentent une cholestase ictérique à gamma glutamyltransférases (cGT) normales, évoluant rapidement vers une cirrhose et une défaillance hépatique, justifiant la transplantation hépatique. Les mutations de FIC1 sont aussi responsables de cholestase récurrente bénigne de type 1 (BRIC-1). Certains patients se présentant initialement comme des BRIC-1 peuvent évoluer vers une cirrhose biliaire, probablement du fait d’une activité résiduelle de la protéine insuffisante ou de facteurs aggravants surajoutés. Les mutations de FIC1 entraînent une perte de l’asymétrie en phospholipides de la membrane canaliculaire et rendent celle-ci très vulnérable aux effets détergents des acides biliaires hydrophobes avec, comme conséquence, la perte des fonctions de transport. D’autres mécanismes sont nécessaires pour expliquer les manifestations extrahépatiques de la maladie (surdité, diarrhée, pancréatite, lithiase rénale). La transplantation hépatique ne corrige pas les manifestations extrahépatiques de la maladie de Byler. La cholestase familiale de type 2 est également une maladie cholestatique sévère, conduisant à l’insuffisance hépatique. Les mutations de BSEP sont responsables du phénotype clinique de ces patients. Les manifestations extrahépatiques sont absentes. L’activité sérique des cGT est normale. Dans une cohorte de 109 familles, un carcinome hépatocellulaire ou un cholangiocarcinome sont survenus chez 15 % des enfants. L’incidence était particulièrement élevée quand les patients étaient porteurs homozygotes de mutations non-sens. Les mutations de BSEP sont à l’origine de la cholestase récurrente bénigne de type 2 (BRIC-2). La cholestase familiale de type 3 est secondaire à des mutations du gène MDR3. La protéine est absente ou faiblement exprimée dans le foie de ces patients. Au cours de cette maladie cholestatique, il existe une inflammation et une altération des petites voies biliaires. La bile de ces patients est caractérisée par une concentration très basse en phospholipides. La maladie peut se manifester comme une cirrhose biliaire apparemment cryptogénétique chez l’adulte jeune. Les mutations faux sens, homozygotes ou hétérozygotes ou non-sens homozygotes du gène MDR3 sont associées à une forme récurrente de microlithiase biliaire du sujet jeune, le syndrome low phospholipid associated cholelithiasis (LPAC), quelquefois associé à une cholestase gravidique en fin de grossesse [4]. Les phospholipides sont nécessaires à la formation des micelles d’acides biliaires et la solubilisation du cholestérol. En leur absence, les acides biliaires deviennent toxiques pour les voies biliaires et le cholestérol précipite. La souris mdr2−/’− développe une cholangite sclérosante et une lithiase de cholestérol [5] (Fig. 2). Anomalies des transporteurs et facteurs génétiques de susceptibilité dans les cholestases acquises [6, 7] La cholestase intrahépatique de la grossesse est un bon exemple d’anomalies de fonction des transporteurs hépatobiliaires résultant à la fois de facteurs hormonaux ou d’environnement et de facteurs génétiques de susceptibilité. Le tableau clinique est caractérisé par un prurit associé à une perturbation des tests biochimiques hépatiques portant préférentiellement sur l’activité sérique des transaminases lors du troisième trimestre de la grossesse. Le diagnostic est confirmé par l’élévation marquée de la concentration des acides biliaires sériques. La cholestase gravidique peut se compliquer de complications fœtales (souffrance, mort in utero) et d’accouchement prématuré. Il en existe classiquement deux formes selon la normalité ou non de l’activité sérique des cGT (respectivement 30 % et 70 %), suggérant deux mécanismes physiopathologiques différents. Le rôle procholestatique des estrogènes est principalement attribué à la diminution de l’activité et de l’expression de MRP2 et BSEP. Le rôle de la progestérone et de ses métabolites repose sur les observations suivantes : • le déclenchement de la cholestase après administration de progestérone dans le dernier trimestre de la grossesse ; • l’augmentation anormale des concentrations sanguines des dérivés sulfatés de la progestérone ; • l’inhibition de l’activité de BSEP par certains métabolites de la progestérone. En dehors des facteurs hormonaux, le rôle d’un déficit en sélénium, du virus de l’hépatite C, d’une translocatation d’endotoxine du fait d’une anomalie de la perméabilité intestinale a été suggéré. Des mutations ou des variants des gènes codant pour FIC1, BSEP, MDR3, MRP2 et FXR sont associés à la cholestase gravidique indiquant une très grande variabilité génétique du syndrome. L’association aux mutations de MDR3 est la mieux caractérisée et la plus fréquente (environ 15 % à 20 %). Dans la plupart des cas, mais pas constamment, l’activité cGT est élevée dans cette situation. Le syndrome LPAC accompagne fréquemment cette forme de cholestase gravidique. L’administration d’acide ursodéoxycholique, dès les premiers symptômes, améliore le prurit et permet souvent de mener la grossesse à terme avec un risque minoré de souffrance fœtale. ■ Hyperbilirubinémies génétiques [8-10] Par convention, la bilirubinémie normale est inférieure à 17 µmol/l. Les valeurs moyennes observées chez la femme (environ 10 µmol/l) sont plus faibles que celles observées chez l’homme (environ 13 µmol/l). L’hyperbilirubinémie (HB) peut être le reflet d’une production exagérée ou d’un défaut d’élimination par le foie. L’HB au cours des maladies hépatiques témoigne de leur sévérité. L’HB est observée chez 5 % à 10 % de la population générale en l’absence de tout signe d’hémolyse ou d’atteinte hépatique. Ces HB sont souvent familiales et comprennent des formes allant de la maladie de Gilbert (MG), caractérisée par une HB modérée, aux formes sévères de syndrome de Crigler-Najjar (SCN) avec lésions cérébrales (ictère nucléaire). Métabolisme de la bilirubine (BR) [8] (Fig. 3) La BR est le produit du catabolisme de l’hémoglobine des globules rouges et des hémoprotéines dans le système réticuloendothélial, principalement dans la rate. Environ 250 mg de BR sont ainsi formés chaque jour. La BR très lipophile, relarguée dans le sang, est liée à l’albumine et ne passe pas dans les urines. Elle est captée au pôle sinusoïdal des hépatocytes par un
  3. 3. ¶ détoxification des xénobiotiques tels que rifampicine, tolbutamide, paracétamol, irinotécan et inhibiteurs des protéases antiVIH. L’expression réduite de UGTA1 pourrait expliquer la susceptibilité aux effets toxiques de ces xénobiotiques. Hyperbilirubinémies constitutionnelles Maladie de Gilbert (MG) MG (ou syndrome de Gilbert) est caractérisée par une élévation modérée et fluctuante de la bilirubinémie sous forme de BR non conjuguée sans qu’il s’y associe de signes évidents de maladie hépatique ou d’hyperhémolyse. L’anomalie génétique se situe dans la TATAA box qui contient sept TA au lieu de six. Les patients sont homozygotes pour cette mutation appelée UGTA*28. Certains arguments suggèrent que le phénotype ne pourrait s’expliquer que par l’existence surajoutée d’anomalie de la captation hépatique de la BR ou d’une hémolyse infraclinique. Cette maladie ne justifie pas de traitement. Syndromes de Crigler-Najjar Figure 3. 250 mg de bilirubine sont formés chaque jour. La bilirubine non conjuguée fixée à l’albumine est transportée dans l’hépatocyte par les protéines SLC21A6, OATP2 et OATP-C. La bilirubine est conjuguée à une puis deux molécules d’acide glucuronique dans le réticulum endoplasmique, puis excrétée dans le canalicule biliaire par MRP2. Le métabolisme hépatique de la bilirubine est contrôlé par trois facteurs de transcription, CAR, PXR et FXR. Rif : rifampicine ; Dex : dexaméthasone ; PBal : phénobarbital ; BA : acides biliaires ; B : bilirubine non conjuguée ; B(GA) et B(GA)2 : bilirubine conjuguée à une et deux molécules d’acides glucuroniques ; OATP : organic anion transporter proteins. transporteur appartenant à la famille des organic anion transporter proteins (OATP) et se fixe sur des protéines appelées ligandine et protéine Z. Transportée dans le réticulum endoplasmique, elle est conjuguée à l’acide glucuronique pour former des mono- et diglucuronides. L’enzyme responsable est l’uridine diphosphoglucuronate-glucuronosyl transférase (UDP-GT). Cette conjugaison transforme la BR en un composé hydrosoluble capable d’être excrété dans la bile, voire les urines. Une petite fraction est prise en charge par la protéine multidrug resistance proteine 3 (MRP3) située à la membrane sinusoïdale et rejetée dans le sang. Ce transport reverse explique la présence de bilirubine conjuguée (jusqu’à 7 µmol/l) dans la circulation sanguine. La plus grande partie de la BR conjuguée est excrétée dans le canalicule biliaire par MRP2, un transporteur canaliculaire qui assure l’excrétion de composés sulfatés, glucuronidés ou conjugués au glutathion. Le transport canaliculaire est l’étape limitante du métabolisme. Une petite fraction est absorbée dans l’iléon et excrétée dans les urines sous forme d’urobiline. La conjugaison et le transport canaliculaire sont positivement régulés par deux facteurs de transcription, le pregnane X receptor (PXR) et le constitutive androstane receptor (CAR). La BR stimule sa propre clairance en activant CAR. La rifampicine et le phénobarbital sont de puissants activateurs de PXR et CAR respectivement. Gène UGT1A1 [8] Le locus UGTA1 est situé dans la région q37 du chromosome 2. Il contient 13 gènes codant les UDP-GT, chacun comprenant un exon 1 unique et quatre exons communs. Chaque exon a son propre promoteur où se trouve une TATAA box régulant la transcription de l’enzyme. La TATAA box contient normalement 6 TA : (TA6) TAA. En cas de mutation affectant l’exon, UDP-GT est structurellement altérée et inefficace. Si la mutation affecte la TATAA box du promoteur, l’activité est simplement réduite. Outre le métabolisme de le BR, UGTA1 est impliqué dans la Dans le type 1, la BR est très élevée, plus de 300 mg/l. Dans le type 2, la BR se situe entre 50 et 300 mg/l. Les mutations se situent au niveau des cinq exons communs codants. Le phénobarbital est capable de diminuer la BR dans le type 2 et peu ou pas dans le type 1. Dans les deux types, les mutations sont récessives. Cependant, dans le type 2, certaines mutations pourraient apparaître comme dominante-négatives. Le traitement des formes majeures avec risque d’atteintes nucléaires repose sur la photothérapie et la transplantation hépatique. Ictère physiologique néonatal La BR non conjuguée peut atteindre des concentrations de l’ordre de 60 mg/l les 4 jours qui suivent la naissance, mais revient en moins de 2 semaines à la normale. On attribue cet ictère physiologique à une immaturité des transporteurs hépatiques ou à une anomalie de l’hématopoïèse. Ictère au lait maternel Cet ictère cesse dès la suppression du lait maternel. Il pourrait être dû à un défaut génétique similaire à celui de la MG, associée à la présence dans le lait maternel d’inhibiteurs de l’activité de UDP-GT. “ Points essentiels • Les mutations inactivatrices de ATP8B1 (FIC1) sont responsables de la maladie de Byler ou cholestase familiale progressive de type 1. • La maladie de Byler se traduit cliniquement par une cholestase associée à une activité sérique normale des cGT. • Les mutations hétérozygotes de AT8B1 sont en partie responsables des cholestases récurrentes bénignes. • Les mutations inactivatrices de ABCB11 sont responsables de la cholestase familiale progressive de type 2. • Les mutations hétérozygotes de ABCB11 sont en partie responsables des cholestases récurrentes bénignes. • Les mutations inactivatrices de ABCB4 sont responsables de la cholestase familiale progressive de type 3. • Les mutations hétérozygotes de ABCB4 sont responsables de lithiase biliaire cholestérolique récidivante chez les sujets jeunes. • Les mutations hétérozygotes des gènes codant ou régulant les transporteurs biliaires sont à l’origine des cholestases gravidiques.
  4. 4. ¶ . Syndrome de Dubin-Johnson [9] Il s’agit d’une condition bénigne caractérisée par une élévation de la bilirubine conjuguée associée à des tests hépatiques normaux. Le profil pharmacocinétique de la BSP est caractéristique avec une disparition initiale normale suivie d’une remontée tardive témoignant du défaut de sécrétion canaliculaire. Le foie est noir à la cœlioscopie du fait de dépôt de lipofuchines dans les hépatocytes. Le syndrome est associé à des mutations de MRP2 altérant soit son routage, soit sa fonction. Syndrome de Rotor Cet état rarissime combine un défaut de captation et de transport de la bilirubine. L’anomalie génétique n’est pas connue. Implications pharmacologiques des mutations affectant le métabolisme de la BR [10] UGTA1 et MRP2 sont impliquées dans le métabolisme et la détoxification de certains xénobiotiques. Certains effets indésirables de l’irinotécan, de l’indinavir, de l’atazanavir seraient liés à des variations alléliques de UGTA1, et en particulier au génotype UGTA1*28. De même, la diminution de l’activité de MRP2 pourrait rendre compte d’effets indésirables de certains xénobiotiques. ■ Références [1] Jacquemin E, Hadchouel M. Genetic basis of progressive familial intrahepatic cholestasis. J Hepatol 1999;31:377-81. [2] Jansen PL, Muller M. The molecular genetics of familial intrahepatic cholestasis. Gut 2000;47:1-5. [3] Pauli-Magnus C, Stieger B, Meier Y, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Enterohepatic transport of bile salts and genetics of cholestasis. J Hepatol 2005;43:342-57. [4] Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis. Gastroenterology 2001;120:1459-67. [5] Fickert P, Fuchsbichler A, Wagner M, Zollner G, Kaser A, Tilg H, et al. Regurgitation of bile acids from leaky bile ducts causes sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice. Gastroenterology 2004; 127:261-74. [6] Riely CA, Bacq Y. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Liver Dis 2004;8:167-76. [7] Poupon R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: from bedside to bench to bedside. Liver Int 2005;25:467-8. [8] Bosma PJ. Inherited disorders of bilirubin metabolism. J Hepatol 2003; 38:107-17. [9] Corpechot C, Ping C, Wendum D, Matsuda F, Barbu V, Poupon R. Identification of a novel 97C>G nonsense mutation of the MRP2/ABCC2gene in a patient with Dubin-Johnson syndrome and analysis of the effects of rifampicine and ursodeoxycholic acid on serum bilirubin and bile acids. Am J Gastroenterol 2006;101:2427-32. [10] Strassburg CP. Pharmacogenetics of Gilbert’s syndrome. Pharmacogenomics 2008;9:705-15.
  5. 5. Surcharges génétiques en fer P. Brissot, M. Latournerie, E. Bardou-Jacquet, O. Loréal, A.-M. Jouanolle, Y. Deugnier Les surcharges génétiques en fer, encore appelées hémochromatoses, correspondent désormais à plusieurs affections. Elles restent toutefois très largement dominées en fréquence par l’hémochromatose liée au gène HFE. Leur diagnostic repose essentiellement sur une approche non vulnérante basée sur la clinique, la biologie et l’imagerie. Leur traitement, longtemps basé sur la simple soustraction sanguine, s’enrichit d’une possibilité de chélation médicamenteuse orale et surtout de perspectives thérapeutiques innovantes directement issues des progrès dans la compréhension moléculaire de ces maladies. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Surcharge en fer ; Hémochromatose ; HFE ; Hepcidine ; Ferroportine ; Hémojuvéline ; Récepteur de la transferrine ; Fer non lié à la transferrine Plan ¶ Introduction 1 ¶ Nouveau domaine des surcharges génétiques en fer Hémochromatose liée au gène HFE ou hémochromatose de type 1 Hémochromatoses non liées au gène HFE 1 1 1 ¶ Physiopathologie des surcharges génétiques en fer Mécanismes du développement de la surcharge Mécanismes de la toxicité cellulaire du fer 2 2 2 ¶ Diagnostic des surcharges héréditaires en fer Évoquer la surcharge en fer Affirmer la surcharge en fer Éliminer une surcharge en fer acquise Établir la nature génétique de la surcharge Dresser le bilan du retentissement polyviscéral de cette surcharge 2 3 3 4 4 5 ¶ Traitement des surcharges héréditaires en fer Hémochromatose de type 1 Autres hémochromatoses 5 5 6 ¶ Conclusion 6 p.Cys282Tyr) [4]. Cette affection est de transmission récessive ; deux mutations C282Y sont donc nécessaires à son expression phénotypique. Toutefois, il est désormais bien établi que l’homozygotie C282Y, si elle est nécessaire, n’est nullement suffisante à cette expression [5]. Ainsi, il a été rapporté que le développement d’une surcharge en fer pathologique ne surviendrait que chez environ 1 % des femmes et chez 28 % des hommes homozygotes [6]. La prévalence de la maladie hémochromatosique est donc sensiblement inférieure à celle de l’homozygotie C282Y, laquelle est estimée en moyenne à trois sujets sur mille. D’autres mutations, dites « mineures », du gène HFE existent mais ne peuvent à elles seules rendre compte d’un phénotype hémochromatosique clinique. En particulier, la mutation H63D (p.His63Asp) correspond à un simple polymorphisme et n’a donc pas de signification pathologique. Lorsqu’elle est associée à la mutation C282Y (hétérozygotie composite), tout au plus entraîne-t-elle une élévation légère des paramètres sériques du fer [7]. Hémochromatoses non liées au gène HFE Elles correspondent à des affections rares ou exceptionnelles. ■ Introduction Hémochromatose de type 2 Les surcharges génétiques en fer, ou hémochromatoses, ont connu au cours de la période récente un profond remaniement nosologique lié aux progrès de la biologie et de la génétique moléculaires. Ce nouveau domaine des surcharges génétiques en fer a été marqué par de grandes avancées de leurs approches diagnostique et thérapeutique. ■ Nouveau domaine des surcharges génétiques en fer [1-3] Hémochromatose liée au gène HFE ou hémochromatose de type 1 Elle est due à une mutation majeure du gène HFE localisé sur le chromosome 6, dénommée C282Y (nouvelle nomenclature : Aussi appelée hémochromatose juvénile, cette affection touche les adolescents ou adultes de moins de 30 ans et atteint particulièrement les sphères cardiaque et endocrinienne. Elle est liée à des mutations des gènes codant l’hémojuvéline (chromosome 1) [8] ou l’hepcidine (chromosome 19) [9]. Hémochromatose de type 3 Due à des mutations du gène du récepteur de la transferrine de type 2 (RTF2) (chromosome 7) [10], elle peut donner lieu à un tableau hémochromatosique mimant soit l’hémochromatose de type 1 (sujet adulte), soit celle de type 2 (sujet jeune). Hémochromatose de type 4 En rapport avec des mutations du gène SLC40A1 (chromosome 2) codant la ferroportine [11, 12], cette entité est moins rare
  6. 6. ¶ que les hémochromatoses de types 2 et 3. Encore appelée maladie de la ferroportine et seule forme d’hémochromatose à transmission dominante, elle correspond, dans son expression la plus fréquente, à une hyperferritinémie avec normalité du taux de saturation de la transferrine plasmatique et surcharge en fer à dominante macrophagique. Mutations HFE (type 1) ou non HFE (type 2 ou 3) 1 Foie Acéruloplasminémie ou hypocéruloplasminémie héréditaire Hepcidine 4 Cette forme de surcharge en fer est due à des mutations du gène de la céruloplasmine (chromosome 3) [13]. Elle entraîne, par le biais d’une inhibition totale de la production de la protéine (acéruloplasminémie) et/ou de son activité ferroxydase (hypocéruloplasminémie) [14] , un tableau qui associe, à la surcharge viscérale en fer, une hyposidérémie, une anémie et des signes neurologiques. Rate 7 2 5 6 FER Sang Autres surcharges héréditaires en fer 3 Elles sont rarissimes et correspondent à des affections anciennes telles que l’atransferrinémie héréditaire [15], ou de description récente comme les surcharges liées à des mutations des gènes SLC11A2 codant divalent metal transporter 1 (DMT1) [16-18] et GLRX5 codant la glutarédoxine [19]. “ Point fort Les surcharges génétiques en fer correspondent à plusieurs entités qui restent, chez le Caucasien, largement dominées par l’hémochromatose liée au gène HFE. Duodénum 8 Figure 1. Mécanisme de développement de la surcharge en fer dans les hémochromatoses de types 1, 2 et 3 (d’après [3]). 1. Les mutations diminuent la production hépatique d’hepcidine ; 2. diminution de l’hepcidinémie ; 3. augmentation de l’absorption duodénale du fer ; 4. diminution de l’hepcidinémie ; 5. augmentation de la libération du fer des macrophages spléniques ; 6. hypersidérémie ; 7. hypercaptation hépatique du fer ; 8. surcharge hépatocytaire en fer (vue microscopique ; coloration de Perls). Déficit en ferroportine ■ Physiopathologie des surcharges génétiques en fer Il est en cause au cours de l’hémochromatose de type 4 et dans l’a- (ou hypo-) céruloplasminémie. En effet, dans ces deux affections, il se produit une rétention de fer intracellulaire du fait d’une altération de la fonction d’export du fer assurée par la ferroportine. Mécanismes du développement de la surcharge Mécanismes de la toxicité cellulaire du fer Deux mécanismes principaux sont à considérer [1]. Déficit en hepcidine . Il rend compte du développement de l’excès [20] en fer dans les hémochromatoses 1, 2, et 3 (Fig. 1). Il correspond à une diminution du niveau sérique d’hepcidine, conséquence d’une diminution de la synthèse hépatique d’hepcidine active [21-23]. Il peut s’agir soit d’une absence de synthèse comme dans l’hémochromatose juvénile (par mutation du gène de l’hepcidine), soit d’une baisse de production hépatique du fait d’une inhibition de la cascade de signalisation moléculaire qui conduit à la synthèse hépatocytaire de l’hepcidine comme dans les hémochromatoses 1, 2 et 3. Cette hypohepcidinémie entraîne une augmentation de la concentration plasmatique du fer en favorisant d’une part l’absorption duodénale du fer, d’autre part la sortie dans le plasma du fer splénique provenant de la dégradation physiologique des globules rouges. Cette hypersidérémie contribue à une augmentation du taux de saturation de la transferrine et lorsque ce taux dépasse 45 %, apparaît au niveau circulant une forme de fer appelée « fer non lié à la transferrine » (FNLT) [24, 25]. Ce type de fer a la particularité d’être très avidement capté par les diverses cellules parenchymateuses, en particulier hépatiques (c’est-à-dire les hépatocytes) [26], pancréatiques et cardiaques [27], expliquant la surcharge en fer viscérale de ce type d’hémochromatose [28, 29]. Lorsque le taux de saturation de la transferrine dépasse 75 %, apparaît une composante spéciale du fer non liée à la transferrine, appelée labile plasma iron (LPI) [30-32]. Ce LPI est de grande importance dans la mesure où il représente la forme potentiellement toxique du fer circulant. Il correspond en effet à un fer qui génère des espèces radicalaires oxygénées potentiellement cytotoxiques. Ce mécanisme explique sans doute pourquoi le dommage viscéral semble globalement plus marqué dans les hémochromatoses 1, 2, 3 (formes à fer plasmatique élevé) que dans l’hémochromatose 4 (forme à fer plasmatique bas). “ Point fort Les surcharges génétiques en fer impliquent deux grands mécanismes pour expliquer l’excès en fer : l’insuffisance en hepcidine ou l’insuffisance en ferroportine. ■ Diagnostic des surcharges héréditaires en fer Il comporte cinq étapes successives [1] (Fig. 2).
  7. 7. ¶ Suspicion d'hémochromatose HFE (type 1) Tableau 1. Hyperferritinémies en théorie. Hyperferritinémies avec surcharge en fer Primitives : surcharges génétiques Hémochromatoses (1, 2, 3, 4) Augmentation du taux de saturation de la transferrine (souvent > 60 %) Acéruloplasminémie Secondaires Transfusions érythrocytaires multiples (surcharge marquée) C282Y/C282Y Autres causes (surcharge modérée) : - syndrome polymétabolique - cirrhose alcoolique Ferritine/IRM (quantification de la surcharge) - porphyrie cutanée tardive - supplémentation en fer parentéral (hémodialysés) Hyperferritinémie sans surcharge en fer Syndrome inflammatoire Bilan polyviscéral et classification en cinq grades Maladies inflammatoires chroniques (maladie de Still) Maladies infectieuses Cytolyses Quel que soit le grade (1-4) Grade > 2 Hépatopathies aiguës ou chroniques Hémopathies malignes Syndromes hémophagocytaires (activation macrophagique) Enquête familiale Saignées Autres causes Diabète Figure 2. Arbre décisionnel. Stratégie de prise en charge d’un patient atteint d’hémochromatose de type 1 (C282Y/C282Y). IRM : imagerie par résonance magnétique. Évoquer la surcharge en fer . Hors de la circonstance bien particulière d’un bilan systématique effectué dans le sillage de la découverte d’une surcharge en fer au sein d’une famille, de nombreuses situations peuvent, chez un sujet donné, correspondre à l’expression d’une surcharge en fer. Les principaux points d’appel cliniques sont : la fatigue chronique (qui peut être à composante sexuelle chez l’homme), les douleurs ostéoarticulaires chroniques (arthrites diverses, très évocatrices d’hémochromatose de type 1 lorsqu’elles touchent les 2e et 3e métacarpophalangiennes, voire les hanches [33], lombalgies dues à l’ostéoporose), une mélanodermie, une hépatomégalie, un diabète, des troubles du rythme cardiaque, voire une insuffisance cardiaque. Biologiquement, toute hypertransaminasémie chronique inexpliquée doit, lorsqu’elle est modérée (inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale), faire penser à une surcharge en fer. Mais c’est surtout l’hyperferritinémie (taux supérieur à 300 µg/l chez l’homme et à 200 µg/l chez la femme) qui, en pratique, fait évoquer la surcharge. Il est impératif d’interpréter correctement cette hyperferritinémie (Tableaux 1, 2), c’està-dire de ne lui attribuer la signification d’une surcharge en fer qu’après avoir éliminé les quatre principales situations qui peuvent provoquer une élévation de ce paramètre sans que pour autant un excès en fer de l’organisme soit en cause : la cytolyse (surtout lorsqu’elle est majeure), l’inflammation (ici aussi lorsqu’elle est très marquée), le dysmétabolisme (en particulier avec diabète) et l’alcoolisme (penser au sigle CIDA). L’anémie est aussi une circonstance pouvant conduire à la découverte d’une surcharge en fer. Affirmer la surcharge en fer C’est une étape qui est malheureusement parfois omise, la tendance étant d’attribuer systématiquement à une hyperferritinémie la signification d’un excès viscéral en fer. L’affirmation de cette surcharge viscérale (hépatique et/ou splénique) Dysthyroïdie Maladie de Gaucher Mutations du gène de la L-ferritine (avec ou sans cataracte) Tableau 2. Hyperferritinémie en pratique. Causes les plus fréquentes Surcharge en fer Inflammation Alcool Syndrome polymétabolique Cytolyse Bilan pratique (hors examen clinique) Première ligne : glycémie, uricémie, cholestérolémie, triglycéridémie, sidérémie, saturation de la transferrine, CRP, NFS (Hb, VGM), GGT, ASAT, ALAT Deuxième ligne : mutation C282Y (uniquement si saturation élevée) ; CPK Troisième ligne : IRM (fer), céruloplasminémie, tests génétiques spécifiques CRP : C-reactive protein ; NFS : numération-formule sanguine ; Hb : hémoglobine ; VGM : volume globulaire moyen ; GGT : gamma-glutamyl-transpeptidase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; ALAT : alanine aminotransférase ; CPK : créatine phosphokinase ; IRM : imagerie par résonance magnétique. passe désormais par la réalisation d’une imagerie par résonance magnétique (IRM). Pour ce faire, il suffit que le radiologue, sans équipement spécifique, recoure à la formule de calcul proposée sur le site web : www.radio.univ-rennes1.fr. Cette formule concerne la quantification de la charge en fer au niveau du foie, mais il ne faut pas oublier de prendre en compte la présence éventuelle d’un excès de fer au niveau de la rate qui est l’autre organe majeur de stockage du fer. La base de l’intérêt de l’IRM pour l’évaluation de la charge en fer est que ce métal entraîne de manière spécifique un hyposignal en T2, hyposignal d’autant plus marqué (c’est-à-dire correspond à un assombrissement de l’image hépatique d’autant plus intense) que l’excès viscéral en fer est plus important [34, 35]. Normalement, la concentration hépatique en fer (CHF) est inférieure à 40 µmol/g.
  8. 8. ¶ Tableau 3. Grandes causes de surcharge en fer. Surcharges acquises Transfusions (anémies chroniques) Apports oraux ou parentéraux excessifs Cirrhoses évoluées Surcharges génétiques Hémochromatose de type 1 (mutation HFE) Hémochromatose de type 2 (juvénile) (par mutation hémojuvéline ou hepcidine) Hémochromatose de type 3 (par mutation RTF2) Hémochromatose de type 4 (par mutation ferroportine) Acéruloplasminémie héréditaire RTF2 : récepteur de la transferrine de type 2. L’excès en fer peut être considéré comme modéré en dessous de 120 µmol/g, marqué de 120 à 250 µmol/g et majeur au-delà. On voit que la grande caractéristique de cette étape d’affirmation de la surcharge est d’être devenue non vulnérante. C’est dire que le recours à la ponction-biopsie hépatique est devenu, dans cette indication, très limité. Éliminer une surcharge en fer acquise Les causes acquises de surcharge en fer sont, de loin, les plus fréquentes. Il est indispensable de les considérer attentivement avant d’engager le diagnostic vers une surcharge héréditaire (Tableau 3). Le diagnostic différentiel s’appuie principalement sur l’importance de la surcharge et son contexte clinique. Surcharges importantes (CHF > 120 µmol/g) Elles s’accompagnent d’ordinaire d’une élévation de la saturation de la transferrine et sont principalement liées à : • la cirrhose du foie qui, quelle qu’en soit la cause, est susceptible de se compliquer, à un stade évolué, d’une surcharge parenchymateuse parfois majeure [36, 37] en lien probable avec l’hypotransferrinémie et l’hypohepcidinémie induites par l’insuffisance hépatocellulaire [38] ; • certaines formes d’anémie chronique : myélodysplasies (en particulier l’anémie sidéroblastique avec ring-sidéroblastes) [39], thalassémies et drépanocytose. Dans ces affections, la surcharge en fer se développe par deux mécanismes principaux : C la dysérythropoïèse responsable, par le biais d’une hyperproduction du facteur de croissance growth differentiation 15 (GDF15) [40], d’une hypohepcidinémie, elle-même à l’origine d’une surcharge parenchymateuse (hépatocytaire) ; c’est ce premier mécanisme qui explique qu’un excès en fer puisse être observé dans ces conditions hématologiques avant même toute transfusion, C l’apport transfusionnel, chaque culot transfusé apportant 200 à 250 mg de fer qui restent stockés dans l’organisme du fait de l’incapacité du corps humain à éliminer le fer qui lui parvient en excès ; la surcharge devient alors vite macrophagique (donc surtout splénique). Surcharges modérées (CHF < 120 µmol/g) Ces surcharges s’accompagnent d’une saturation de la transferrine peu augmentée, normale, voire abaissée. Le plus souvent, elles sont surestimées par le dosage de la ferritinémie, ce qui souligne la nécessité de disposer d’une évaluation directe de l’excès de fer par l’IRM, la biopsie ou la méthode rétrospective des saignées afin de ne pas engager à tort le diagnostic vers une cause génétique. Elles se développent dans quatre contextes principaux : • dans le contexte d’une supplémentation excessive en fer (parfois associée à la vitamine C), une surcharge iatrogène doit être discutée, surtout chez les sujets pratiquant un sport d’endurance à un haut niveau (cyclistes, marathoniens, etc.) [41] ; • dans le contexte d’anomalies métaboliques, l’hyperferritinémie est une anomalie fréquente (on parle d’hyperferritinémie dysmétabolique) qui ne témoigne qu’inconstamment d’un réel excès de fer (on parle alors d’hépatosidérose dysmétabolique) [42, 43]. L’hépatosidérose dysmétabolique est évoquée devant l’aspect mixte (dépôts hépatocytaires périportaux et surcharge kupfférienne diffuse) de la surcharge et l’existence d’un syndrome polymétabolique (hypertension artérielle, surpoids androïde, dyslipidémie, diabète, etc.) associé, fréquemment mais non toujours, à une stéatohépatite [44]. Sa physiopathologie n’est pas connue mais un trouble primitif du métabolisme de l’hepcidine ne semble pas en cause [45] ; • dans le contexte d’une hépatopathie chronique non cirrhotique, l’hyperferritinémie est fréquente, en lien avec l’activité nécrotico-inflammatoire. Elle peut toutefois témoigner d’une authentique surcharge en fer, en règle mixte et discrète [46], sous la dépendance de la cause de la maladie de foie : virus et alcool (en partie par le biais d’une action inhibitrice sur la synthèse d’hepcidine [47, 48]) et syndrome métabolique, le plus souvent ; • dans le contexte de manifestations cutanées (bullose, cicatrices dépigmentées, etc.), une porphyrie cutanée tardive doit être évoquée. Établir la nature génétique de la surcharge Outre l’absence de cause acquise, deux ordres d’arguments, complémentaires, peuvent étayer cette origine génétique. Éléments familiaux, connus ou suggestifs, de surcharge en fer Ces données familiales concernent avant tout la fratrie, la majorité de ces surcharges héréditaires étant de transmission récessive. Une exception cependant est représentée par l’hémochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) dont le mode de transmission est dominant avec, en conséquence, possibilité de détecter des anomalies (en particulier une hyperferritinémie avec saturation de la transferrine normale ou basse) au niveau des parents du premier degré. Éléments personnels Si certaines données de terrain et de clinique peuvent orienter (exclusion d’une hémochromatose de type 1 chez un sujet non caucasien, possibilité d’hémochromatose juvénile chez un patient de moins de 30 ans, possibilité d’acéruloplasminémie en cas d’anémie et/ou de signes neurologiques...), le pivot de la démarche diagnostique est fourni par le taux de fer (ou de saturation de la transferrine) plasmatique (Fig. 3) : • si ce taux est élevé (théoriquement plus de 45 % mais, en fait, souvent plus de 60 %, voire plus de 80 %), le diagnostic d’hémochromatose par déficit en hepcidine est très probable. En pratique, il convient, chez un sujet de race blanche, de commencer par la recherche (sur un prélèvement sanguin ou salivaire) de la mutation C282Y qui reviendra positive à l’état homozygote en cas d’hémochromatose de type 1. Si cette recherche est négative (ou n’a pas été faite car le patient n’était pas caucasien), il convient de demander, chez un sujet adulte de plus de 30 ans, la recherche d’une mutation du gène de RTF2 et, chez un sujet de moins de 30 ans, une éventuelle mutation des gènes de l’hémojuvéline, de l’hepcidine ou de TRF2 ; • si le taux de saturation n’est pas élevé, voire bas (< 45 %), il convient de demander un dosage de la céruloplasminémie qui montre un taux indétectable en cas d’acéruloplasminémie. En cas d’hypocéruloplasminémie, c’est l’effondrement de l’activité ferroxydase plasmatique qui permet de poser le diagnostic. Ces études génétiques, hors celles concernant le gène HFE, sont très spécialisées et requièrent des structures dûment
  9. 9. ¶ = Inflammation CRP ? N N Ferritine Fer hépatique ? (IRM) Sat.Tf ? ± Dysmétabolisme Alcoolisme ++ Ferroportine 0 L- ferritine (cataracte) = Hépatite aiguë ou cirrhose sévère Transa ? N Anémie Oui = Hémo HFE Non = Hémo non HFE Hb N = Hémo C282Y/C282Y ? Surcharge transfusionnelle Figure 3. Organigramme du diagnostic d’une hyperferritinémie. Sat. Tf : saturation de la transferrine ; Transa : transaminases ; Hb : hémoglobine ; Hémo : hémochromatose ; N : normal ; CRP : C-reactive protein. 4 Risque vital 3 Qualité de vie Qualité de vie Ferritine Ferritine Ferritine Sat.Tf Sat.Tf Sat.Tf ferritinémie (> 300 µg/l chez l’homme et > 200 µg/l chez la femme) sans toutefois de signes cliniques ; les stades 3 et 4 correspondent à l’apparition de signes cliniques, lesquels pour le stade 3 affectent la qualité de vie (asthénie chronique, impuissance, arthropathies) et pour le stade 4 compromettent le pronostic vital (cirrhose avec risque de carcinome hépatocellulaire, de diabète insulinodépendant, de cardiomyopathie). Cette classification permet de définir les modalités de prise en charge (nature des examens à surveiller, fréquence de ces contrôles). 2 1 Sat.Tf “ Point fort 0 Figure 4. Classification de l’expression phénotypique de l’hémochromatose liée à HFE (d’après [1]). Sat. Tf : saturation de la transferrine. labellisées telles que celles en lien avec le Centre de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique (centre hospitalier universitaire Pontchaillou, Rennes) : http://resmed.univrennes1.fr/crefer). Dresser le bilan du retentissement polyviscéral de cette surcharge Ce bilan permet, dans l’hémochromatose de type 1 (et par extension dans les hémochromatoses par déficit en hepcidine), de classer la maladie en cinq stades de gravité croissante [1, 49] (Fig. 4). Le stade 0 correspond à l’absence de toute expression clinicobiologique, le stade 1 à une simple augmentation du taux de saturation de la transferrine (> 45 %, en fait souvent > 60 % chez l’homme et à 50 % chez la femme), le stade 2 à l’augmentation conjointe des taux de saturation de la transferrine et de Poser le diagnostic de surcharge génétique en fer repose sur une démarche non vulnérante associant clinique, biologie et imagerie (IRM). ■ Traitement des surcharges héréditaires en fer Hémochromatose de type 1 Seul est considéré le traitement de la surcharge en fer elle-même. Les saignées constituent le traitement de référence [49]. Elles ont démontré leur efficacité sur la survie des patients et la régression (variable) de certaines des complications associées à la surcharge martiale. Ce traitement, débuté précocement, permet d’éviter l’installation de complications. Indications du traitement par saignées C’est à partir du stade 2, c’est-à-dire lorsque le sujet homozygote pour C282Y présente une augmentation du taux de
  10. 10. ¶ ferritinémie (> 300 µg/l chez l’homme et > 200 µg/l chez la femme), qu’il y ait des signes cliniques (stade 3 ou 4) ou non (stade 2), que l’indication de la réalisation de saignées se trouve posée. Avant de les débuter, il convient de s’assurer de l’absence de contre-indications. Ces contre-indications peuvent être permanentes (toute pathologie susceptible de menacer la santé du patient à l’occasion de la saignée, anémie sidéroblastique et autre anémie centrale non carentielle, thalassémie majeure, cardiopathies sévères ou décompensées non dues à l’hémochromatose) ou temporaires (anémie par carence martiale inférieure à 11 g/dl, hypotension artérielle - pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg -, artériopathie oblitérante sévère des membres inférieurs, antécédents d’ischémie aiguë artérielle d’origine thrombotique d’un membre ou d’accident vasculaire cérébral récents [moins de 6 mois], fréquence cardiaque inférieure à 50 ou supérieure à 100 battements/min, grossesse, réseau veineux très insuffisant ou inaccessible [membre supérieur]), la survenue d’une pathologie intercurrente entraînant une altération de l’état général. Modalités pratiques de réalisation et de suivi des saignées Volume des saignées Le volume de sang maximal à prélever recommandé varie avec le poids (7 ml/kg) sans dépasser 550 ml par saignée. Ce volume doit être adapté à la tolérance du patient, à son âge, à son état de santé (notamment à sa fonction cardiaque). Fréquence et durée des saignées En phase d’induction (correspondant à l’élimination de l’excès en fer), la fréquence est en règle hebdomadaire mais doit être adaptée à l’importance de la surcharge en fer et à la tolérance du traitement, la fréquence pouvant ainsi aller de deux à quatre saignées par mois. La durée est fonction de l’atteinte de l’objectif qui est l’obtention d’un taux de ferritinémie de l’ordre de 50 µg/l. En phase d’entretien (correspondant à l’évitement de la reconstitution de la surcharge), il est recommandé d’effectuer une saignée régulièrement tous les 2, 3 ou 4 mois (à adapter en fonction des patients) afin de maintenir la ferritinémie stable vers 50 µg/l. La durée est théoriquement illimitée, le traitement déplétif ne traitant bien sûr nullement la prédisposition génétique à la surcharge en fer. Suivi des saignées • Au plan de l’efficacité : en phase d’induction, il est recommandé que le contrôle de la ferritinémie soit mensuel (toutes les quatre saignées) jusqu’à l’atteinte de la borne supérieure de la normalité, soit 300 µg/l chez l’homme et 200 µg/l chez la femme. Au-dessous de ces valeurs, un contrôle de la ferritinémie toutes les deux saignées est recommandé. En pratique, ces contrôles sont réalisés sur la tubulure en dérivation de la poche. En phase d’entretien, la ferritinémie est à contrôler toutes les deux saignées quel que soit l’espacement de celles-ci. • Au plan de la tolérance : cliniquement, une évaluation est conseillée comportant au minimum la vérification de la bonne tolérance de la saignée précédente, de l’absence de contre-indications pour une nouvelle saignée et un contrôle de la pression artérielle. Biologiquement, une hémoglobinémie inférieure à 11 g/dl doit conduire à la suspension transitoire des saignées. Conseil génétique Les principales recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) [49] sont ici rappelées. N’étant pas autorisé à contacter lui-même les apparentés du probant, le médecin doit informer personnellement celui-ci sur la maladie, lui préciser les avantages et les inconvénients d’une démarche de dépistage pour les membres de sa famille et des probabilités pour chacun d’entre eux d’être homozygote ou d’être malade et lui demander d’informer tous les membres (majeurs) de sa fratrie sur l’opportunité d’entreprendre un contrôle des marqueurs du fer et du test HFE (mutation C282Y). Dans la mesure où aucun traitement n’est attendu chez le sujet mineur, il n’est pas légitime de réaliser chez lui un bilan génétique. Tout au plus peut-on prévoir vers l’âge de 15 ans un contrôle du taux de saturation de la transferrine et de la ferritine. En cas de demande pressante des parents de connaître le statut génétique de leur(s) enfant(s) mineur(s), il peut être proposé de génotyper le conjoint du probant (en gardant à l’esprit, si le probant est la mère, que l’interprétation du résultat n’est valable qu’en cas de paternité biologique). Autres hémochromatoses Seules sont indiquées les particularités de la prise en charge des surcharges génétiques en fer non liées au gène HFE (Fig. 2). Lieu des saignées Hémochromatoses de types 2 et 3 Les saignées peuvent être réalisées en centre hospitalier, dans un Établissement français du sang, en cabinet médical ou hospitalier. La prise en charge à domicile : • peut être proposée en cas d’éloignement du patient d’une structure de soins habilitée ou à la demande de celui-ci, par exemple en vue d’une amélioration attendue de son observance ; • est contre-indiquée en cas d’insuffisance cardiaque ou de cardiopathie décompensée, de mauvais état général, d’antécédents de malaises à l’occasion de prélèvements sanguins ayant nécessité l’intervention d’un médecin ; • concerne essentiellement la phase d’entretien ; • peut être acceptée en phase d’induction mais uniquement après que les cinq premières saignées ont été effectuées dans une des structures de soins précédentes (car les éventuels problèmes de tolérance générale se situent habituellement au début de la mise en route du traitement déplétif) ; • implique une surveillance constante par une infirmière et la possibilité d’intervention rapide d’un médecin ; • doit s’accompagner de l’élaboration d’un projet thérapeutique écrit entre les différents partenaires médicaux et paramédicaux assurant la prise en charge du patient. Le carnet de suivi, élaboré par la Caisse national d’assurance maladie des travailleurs salariés (CNAM-TS), constitue à cet égard un outil pratique. Les saignées restent la thérapeutique de référence, le recyclage du fer à partir des zones de stockage se faisant aisément (puisque la protéine d’export, la ferroportine, n’est pas affectée). En cas de surcharge massive, comme il est observé dans les hémochromatoses juvéniles, l’adjonction d’un nouveau chélateur oral du fer, le déférasirox (Exjade®) [50], peut désormais être considérée afin de raccourcir la phase d’induction. Hémochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) Le traitement par saignées peut ici poser problème en raison de l’altération de la fonction d’export de la ferroportine qui est responsable d’un recyclage médiocre du fer à partir des sites de stockage, exposant ainsi les sujets saignés au risque d’anémie. Le déférasirox pourrait donc être indiqué. Le même problème se trouve posé, mais avec plus d’acuité, dans l’a- (hypo-) céruloplasminémie où l’existence d’une anémie contre-indique ce traitement. ■ Conclusion Le domaine des surcharges génétiques a donc connu dans la période récente de profonds bouleversements. Le champ des
  11. 11. ¶ “ Point fort La saignée demeure la base du traitement des surcharges génétiques par insuffisance en hepcidine. affections en cause s’est élargi et les moyens d’en faire le diagnostic se sont affinés grâce aux progrès de la biologie et de l’imagerie. Pour la plupart des entités concernées, la saignée reste un moyen simple et performant pour éliminer le fer en excès. Mais les progrès de la compréhension moléculaire de ces maladies ouvrent désormais, en cas d’hepcidinodéficience, des perspectives thérapeutiques nouvelles. En effet, en normalisant le métabolisme du fer par restauration d’une normohepcidinémie, il deviendra possible de prévenir le développement et/ou la reconstitution de la surcharge viscérale en fer. Remerciements : Cet article a été réalisé en partie grâce au soutien du contrat européen EEC FP6 Euroiron1, LSHM-CT-2006-037296 et du Centre de dépistage des surcharges en fer rares d’origine génétique (Rennes). . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, Lan CL, Jouanolle AM, Deugnier Y, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008;22:195-210. Pietrangelo A. Inherited metabolic disease of the liver. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:209-14. Brissot P. Haemochromatoses. New understanding, new treatments. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:859-67. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399-408. Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance of 845G--> A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002;359:211-8. 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  13. 13. 504 SECTION I j  Section Title Roshan Shrestha Cirrhose Introduction La cirrhose et ses complications constituent l’une des 10 principales causes de mortalité aux États-Unis. La cirrhose du foie est une altération irréversible de l’architecture hépatique, caractérisée par une fibrose diffuse et des zones de régénération nodulaire. Ces nodules peuvent être micronodulaires (< 3 mm) ou macronodulaires (> 3 mm), ces deux types de structure étant fréquemment présents dans le même foie. Déterminer l’étiologie n’est souvent pas possible sur base de l’aspect macro- et microscopique du foie cirrhotique. Pour y parvenir, il faut une démarche minutieuse basée sur l’anamnèse, l’examen physique, des tests biochimiques et sérologiques et des examens histochimiques avec colorations spéciales. Étiologie et pathogénie La relation entre l’abus d’alcool et la cirrhose est bien établie. L’éthanol est hépatotoxique et conduit à la stéatose hépatique, à l’hépatite alcoolique et finalement à la cirrhose (figure 64.1). La pathogénie peut différer selon les causes sous-jacentes de la maladie du foie. En général, une inflammation chronique est en cours, soit en raison d’agents toxiques (alcool et drogue), d’infections (virus de l’hépatite, parasites), de réactions auto-immunes (hépatite chronique active, cirrhose biliaire primitive) ou d’une obstruction des voies biliaires (lithiase du cholédoque, cholangite sclérosante primitive [CSP]) et de l’inflammation chronique caractérisée récemment causée par une stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) avec développement ultérieur d’une fibrose diffuse et d’une cirrhose (encadré 64.1). Tableau clinique Les patients peuvent être tout à fait asymptomatiques ou présenter des signes généraux non spécifiques, des symptômes d’insuffisance hépatique, des complications de l’hypertension portale ou les deux. Les symptômes non spécifiques sont : faiblesse, léthargie, anorexie, perte de poids, douleurs abdominales, perte de libido, troubles du rythme veille-sommeil, nausées ou vomissements. Les symptômes spécifiques dus à un dysfonctionnement de la synthèse hépatique et de l’hypertension portale sont : ictère, prurit, coagulopathie entraînant une tendance aux ecchymoses, rétention hydrique avec œdème des chevilles, ascite, saignement des varices gastroœsophagiennes responsables d’hématémèse ou de méléna et symptômes d’encéphalopathie hépatique allant de la confusion légère au coma. À l’examen physique, les patients peuvent avoir des stigmates de maladie chronique du foie comme les contractures de Dupuytren, l’érythème palmaire, des angiomes stellaires, une hypertrophie de la parotide et des contusions. L’examen de l’abdomen peut révéler un foie hypertrophié ou atrophié, une splénomégalie, une ascite ou des veines superficielles dilatées de la paroi abdominale. Les patients peuvent montrer des signes de féminisation (gynécomastie), une atrophie des testicules et une perte des poils. En cas d’encéphalopathie hépatique, on peut voir survenir un mouvement de la main comparable à un battement d’ailes, appelé astérixis. Diagnostic différentiel L’apparition d’ascite sans antécédents ni stigmates de maladie chronique du foie peut ne pas être secondaire à une cirrhose ni à une hypertension portale. D’autres causes sont l’occlusion de la veine porte, un syndrome néphrotique, une entéropathie exsudative, une malnutrition sévère, un myxœdème, des maladies ovariennes (syndrome de Meig, goitre ovarien), une ascite pancréatique, une ascite chyleuse, une ascite néphrogénique, une péritonite tuberculeuse ou un cancer secondaire.
  14. 14. j Figure 64.1 Cirrhose septale. Stade stéatosique de la cirrhose septale Cirrhose septale (de Laennec) Le diagnostic différentiel pour une hématémèse et un méléna comprend l’ulcère duodénal, l’ulcère gastrique, une œsophagite, une gastrite, le syndrome de MalloryWeiss, une hémobilie, un ulcère anastomotique et la maladie de Ménétrier. Démarche diagnostique Après une anamnèse et un examen physique complets, après l’obtention de tous les résultats des analyses de laboratoire et de la radiologie, des études histologiques peuvent être nécessaires pour établir le diagnostic de la cause la plus probable de la cirrhose. L’hémogramme peut montrer une anémie, une leucopénie ou une thrombopénie. L’hypersplénisme cause à la fois une leucopénie et une thrombocytopénie. Des pertes sanguines chroniques et une carence en vitamine A peuvent causer une anémie. L’allongement du temps de prothrombine est secondaire à une carence en vitamine K ou à une synthèse déficiente des facteurs de coagulation. La biochimie sérique montre souvent un taux élevé de bilirubine et un taux bas d’albumine. Certains patients atteints de cirrhose peuvent avoir des concentrations normales d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT). Les ASAT et ALAT sont augmentées chez les patients atteints d’hépatite autoimmune, d’hépatite virale, d’hépatite alcoolique et d’hépatite médicamenteuse. Chez les patients souffrant d’une maladie hépatique cholestatique, la phosphatase alcaline,
  15. 15. j Encadré 64.1 Causes de cirrhose j  j  j  j  j  j  j  j  Infections : hépatite B, hépatite C, éventuellement d’autres virus, schistosomiase Médicaments et toxines : alcool, méthyldopa, méthotrexate, isoniazide, amiodarone Obstruction des voies biliaires : cholangite sclérosante primaire et secondaire, fibrose kystique, atrésie des voies biliaires, lithiase dans le cholédoque Troubles métaboliques : hémochromatose héréditaire, maladie de Wilson, déficit en α-1-antitrypsine, fibrose kystique, glycogénose Maladies auto-immunes : hépatite chronique active, cirrhose biliaire primitive Système cardiovasculaire : insuffisance cardiaque droite chronique, syndrome de Budd-Chiari, maladie veino-occlusive Divers : stéatose hépatique non alcoolique, sarcoïdose, pontage jéjuno-iléal, hépatite néonatale Cryptogénique : cause inconnue la γ-glutamyltransférase et la bilirubine conjuguée sont habituellement élevées. Plusieurs autres tests sérologiques sont nécessaires pour déterminer la cause : sérologie virale de l’hépatite B (Ag HBs), C (anticorps anti-VHC) et mesures quantitatives de l’ADN et de l’ARN, respectivement, pour évaluer le degré d’activité ; dosage du fer sérique et analyse du gène HFE, marqueur de l’hémochromatose héréditaire ; dosages du cuivre dans le sérum et dans l’urine de 24 h ainsi que de la céruloplasmine pour la détection d’une éventuelle maladie de Wilson ; dosage et génotypage de l’α-1-antitrypsine pour la recherche d’un déficit en cette protéine. La mise en évidence d’autoanticorps sériques (anticorps antinucléaires, anti-muscles lisses, anti-mitochondries et anti-microsomes hépatiques et rénaux) et d’une augmentation du taux d’immunoglobulines sériques peut contribuer au diagnostic des maladies hépatiques auto-immunes. Des dosages périodiques des marqueurs tumoraux sont indiqués pour le dépistage précoce d’un carcinome hépatocellulaire primitif pouvant compliquer la cirrhose ; ces marqueurs sont l’α-fœtoprotéine et la combinaison des antigènes carcinoembryonnaire et CA 19-9. Un suivi pour le dépistage d’un cholangiocarcinome est recommandé chez les patients atteints d’une cirrhose compliquant une CSP. L’imagerie médicale par échographie avec ou sans effet Doppler, par tomodensitométrie ou par résonance magnétique fournit des informations diagnostiques supplémentaires. Bien que ces examens ne soient pas toujours nécessaires, ils sont utiles au dépistage du carcinome hépatocellulaire primitif et du cholangiocarcinome. Ils fournissent des informations communément associées à la cirrhose, quelle qu’en soit la cause, et différentes de celles fournies par les marqueurs tumoraux sériques. L’examen histologique d’une biopsie hépatique offre souvent la clé du diagnostic. Dans une cirrhose alcoolique, on observe des micronodules, une infiltration graisseuse et les corps hyalins de Mallory. La cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primaire et secondaire et l’hépatite auto-immune ont des caractéristiques histologiques typiques. Des colorations spéciales comme le bleu de Prusse pour le fer et l’acide périodique Schiff avant et après diastase pour les globules caractéristiques de déficience en α-1-antitrypsine peuvent confirmer le diagnostic. La biopsie hépatique est nécessaire pour la stadification de la maladie, pour le pronostic et pour le choix du traitement optimal. On dispose de diverses méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose hépatique par dosage de marqueurs de tissu conjonctif. Cependant, la sensibilité et la spécificité des marqueurs sériques (acide hyaluronique, peptide du procollagène de type III, etc.) pour le dépistage de la fibrose extensive ne sont pas acceptables. La mesure de la rigidité du foie par élastographie transitoire et sa corrélation avec la fibrose ont été validées dans l’hépatite virale et les maladies cholestatiques. On disposerait donc d’un moyen simple et fiable non invasif et prometteur pour évaluer le degré de fibrose hépatique. Cependant, son utilité en pratique clinique en remplacement de la biopsie hépatique reste à prouver. Soins et traitement En général, la prise en charge de la cirrhose comprend les éléments suivants : • retrait de l’agent causal (par exemple alcool, médicaments) ; • traitement de la cause spécifique sous-jacente (par exemple traitement antiviral de l’hépatite virale, prednisone ou azathioprine pour l’hépatite auto-immune, saignées pour l’hémochromatose, D-pénicillamine ou trientine pour la maladie de Wilson) ; • traitement des risques sous-jacents de SHNA (obésité, diabète, hyperlipidémie, médicaments) ; • traitement de la cirrhose décompensée : ascite, infection, hémorragie digestive, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ; • transplantation hépatique orthotopique de foie pour cirrhose décompensée, si le patient est un candidat approprié. Ascite Les patients atteints de cirrhose chez lesquels se développe une ascite doivent subir une paracentèse abdominale diagnostique (10 à 20 ml). Les indications sont une ascite d’apparition récente, une aggravation clinique avec de la fièvre, des douleurs abdominales et des changements dans l’état mental. Les facteurs de production d’ascite dans la cirrhose sont : un taux protéique sérique trop faible, un blocage de la sortie hépatique de la lymphe et l’hypertension veineuse portale. L’ascite peut être légère, modérée ou sévère selon le volume de liquide accumulé dans la cavité péritonéale (figures 64.2 et 64.3).
  16. 16. j Figure 64.2 Ascite. Stade I : démontrable par échographie Stade II : signe du flot Stade III : distension marquée, angiomes stellaires, tête de méduse, émaciation Stade IV : distension tendue et douloureuse avec amaigrissement marqué Traitement optimal Le traitement initial comporte une restriction de l’apport de sodium alimentaire et l’utilisation de diurétiques oraux. Environ 20 % des patients réagissent à la restriction sodique seule. Le sodium est généralement limité à 2 g (90 mEq) par jour. Les diurétiques incluent la spironolactone et le furosémide. Plus de 90 % des patients répondent à ce traitement combiné. La dose de spironolactone maximale est de 400 mg/j, et pour le furosémide, 160 mg/j. L’amiloride, 10 à 20 mg/j, est une alternative à la spironolactone s’il ya des effets secondaires comme une gynécomastie sensible. Environ 10 % des patients atteints de cirrhose ont une ascite réfractaire au traitement médical de routine, comportant la restriction sodée et le traitement diurétique. Une paracentèse thérapeutique peut être utilisée avant les traitements alternatifs comme l’anastomose portosystémique intrahépatique transjugulaire (APIT ou TIPS, Transjugular Intrahepatic Portal Systemic Shunt) ou l’anastomose péritonéoveineuse. L’APIT est un procédé non chirurgical relativement sûr qui est efficace dans la réduction de l’hypertension portale. Ce traitement est indiqué chez les patients cirrhotiques avec ascite réfractaire qui ont besoin d’une paracentèse thérapeutique plus de 2 ou
  17. 17. j Figure 64.3 Physiopathologie de la formation d’ascite. Veine cave inférieure Veines centrales comprimées et obstruées par la fibrose et les nodules de régénération, ce qui réduit le flux de retour veineux Pression sinusoïdale élevée Veine hépatique Canal thoracique La lymphe est évacuée par les lymphatiques subdiaphragmatiques et péritonéaux dans le canal thoracique dont la capacité est limitée Un peu de lymphe accède au canal thoracique Barorécepteurs sinusoïdaux stimulés Augmentation de la formation de lymphe Exsudation transcapsulaire Veine centrale Vaisseaux collatéraux porto-systémiques Veine porte engorgée ; pression augmentée L’augmentation du flux lymphatique splanchnique augmente l’ascite Lymphe en partie résorbée par les lymphatiques péritonéaux et subdiaphragmatiques Si la formation de lymphe dépasse la réabsorption, l’excès s’accumule dans la cavité péritonéale sous forme d’ascite Contribue à la contraction du volume plasmatique 3 fois par mois. Comparé aux paracentèses répétées, l’APIT avec placement d’une endoprothèse non couverte s’avère plus efficace pour empêcher la reconstitution de l’ascite ; toutefois, une augmentation de l’incidence de l’encéphalopathie hépatique et de la fréquence de dysfonctionnement de l’anastomose est une complication sérieuse. Une nouvelle prothèse couverte de polytétrafluoroéthylène pourrait réduire la fréquence des dysfonctionnements et améliorer la survie des patients. L’APIT a trouvé sa place dans le traitement des patients atteints de cirrhose avancée en permettant l’attente d’une transplantation hépatique. Si l’APIT est contre-indiquée, on peut avoir recours à une anastomose péritonéoveineuse (LeVeen/Denver). Éviter les erreurs de traitement Poser un diagnostic approprié avant de lancer le traitement est essentiel. On devra utiliser les diurétiques avec prudence et de façon graduelle afin d’éviter un grave déséquilibre électrolytique et hydrique potentiel ainsi qu’une dysfonction rénale. Pour les patients avec ascite réfractaire, il faudra peser de manière approfondie les risques et les avantages d’une anastomose péritonéoveineuse ou d’une APIT. Hémorragie gastro-intestinale Le saignement des varices gastro-œsophagiennes est la complication la plus grave de la cirrhose (voir la figure 64.4).
  18. 18. j Figure 64.4 Aspect endoscopique de varices œsophagiennes montrant des signes d’hémorragie récente. Traitement optimal Encéphalopathie hépatique Si l’on suspecte une hémorragie variqueuse, la prise en charge nécessite une hospitalisation immédiate afin que le volume sanguin puisse être restauré et les voies respiratoires protégées d’une hémorragie massive. Si le diagnostic est raisonnablement certain, un traitement à la somatostatine ou son analogue, l’octréotide, peut être lancé. Si l’endoscopie confirme la présence de varices œsophagiennes, le traitement endoscopique avec ligature ou sclérose des varices est indiqué. On peut ainsi contrôler le saignement aigu des varices chez 80 à 95 % des patients, un taux de réussite supérieur aux agents pharmacologiques ou à la tamponnade par ballonnet. Le risque d’hémorragie variqueuse récurrente est de 50 à 80 %. Les options pour prévenir l’hémorragie variqueuse récurrente comprennent la ligature ou sclérose endoscopique, des β-bloquants non sélectifs (propranolol, nadolol), des anastomoses chirurgicales, une APIT et une transplantation hépatique. L’APIT est une des thérapies les plus prometteuses pour le contrôle d’une hémorragie variqueuse aiguë. Son objectif est de ramener le gradient veineux hépatique à moins de 12 mm Hg et de diminuer ou de faire disparaître l’opacification des varices par le produit de contraste. L’APIT est réservée aux patients qui résistent à un traitement endoscopique combiné à la pharmacothérapie ou qui ont une hémorragie grave et aiguë des varices gastriques. Le taux de réussite technique et de contrôle de l’hémorragie variqueuse aiguë excède 90 % (figure 64.4). L’encéphalopathie hépatique se manifeste par une constellation de signes et symptômes neurologiques réversibles compliquant une insuffisance hépatique grave ou une anastomose portosystémique importante. La pathogénie de l’encéphalopathie hépatique reste floue. Elle est partiellement imputable à des composés toxiques qui dérivent du métabolisme de substrats azotés intestinaux et qui contournent le foie par une anastomose anatomique et fonctionnelle. Les quatre stades de l’encéphalopathie hépatique sont définis sur base de l’état mental et des signes neurologiques : • stade 1 : légère confusion et incoordination ; • stade 2 : astérixis avec changements évidents de personnalité ; • stade 3 : somnolence et désorientation au réveil ; • étape 4 : coma. Les facteurs précipitants sont le plus souvent la détérioration de la fonction hépatique, une hémorragie gastrointestinale, une consommation excessive de protéines ou d’alcool, la prise d’un sédatif ou d’un hypnotique, une intervention chirurgicale, un hépatome, une infection, la déshydratation, un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie), la constipation et la réalisation d’une anastomose chirurgicale ou d’une APIT. Éviter les erreurs de traitement En cas d’hémorragie gastro-œsophagienne, la morbidité et la mortalité sont élevées ; ces patients à haut risque requièrent une prise en charge urgente permettant une réanimation énergique et les interventions thérapeutiques adéquates. Il faut notamment protéger les poumons par une assistance respiratoire afin d’éviter la pneumonie d’aspiration chez des patients agités et victimes d’une hémorragie massive. Traitement optimal La prise en charge commence par l’identification et la correction de tout facteur déclenchant, la restriction alimentaire en protéines à 40 g/j et l’administration de lactulose. Des antibiotiques pour décontaminer l’intestin, comme la néomycine, le métronidazole, l’amoxicilline et la rifaximine, peuvent être ajoutés, si le régime alimentaire et le lactulose n’ont pas suffi ou si le patient est intolérant au lactulose. La rifaximine, un antibiotique non aminoglycoside dérivé de la rifamycine, est de plus en plus utilisée, car elle n’est pas absorbée par l’intestin, ce qui élimine la toxicité potentielle propre aux autres antibiotiques (insuffisance rénale, ototoxicité et neuropathie périphérique), et elle est active sur
  19. 19. j un large spectre de bactéries. Les patients atteints d’encéphalopathie hépatique grave et qui résiste au traitement nécessitent une transplantation hépatique d’urgence. Éviter les erreurs de traitement L’identification correcte des facteurs déclenchants est la clé du traitement de l’encéphalopathie hépatique. Afin d’assurer une efficacité optimale du lactulose, il faut expliquer au patient et aux membres de sa famille comment bien l’utiliser. Si les consignes thérapeutiques sont respectées, les effets secondaires potentiels seront évités. Si l’on recourt à des antibiotiques résorbables, il faut les administrer avec prudence afin de prévenir leurs effets toxiques potentiels. Syndrome hépatorénal Le syndrome hépatorénal est une forme distincte d’insuffisance rénale aiguë progressive qui se développe chez un patient atteint de cirrhose et chez lequel toutes les autres causes de dysfonctionnement rénal ont été exclues. Il s’agit d’un type fonctionnel d’insuffisance rénale. Si la maladie du foie s’améliore, la fonction rénale redevient normale. La pathogénie du syndrome hépatorénal est inconnue. Sa probabilité en cas de cirrhose est d’environ 20 % en 1 an et de 40 % en 5 ans. L’hyponatrémie et l’urémie sont caractéristiques. La concentration urinaire de sodium est inférieure à 10 mEq/l. Le sédiment urinaire est sans particularité. D’autres constatations importantes sont, d’une part, un rapport des taux de créatinine dans l’urine et le plasma supérieur à 30 et, d’autre part, un rapport d’osmolalité dans l’urine et le plasma supérieur à 1. Traitement optimal Lors de la prise en charge d’un syndrome hépatorénal, il faut d’abord exclure les causes spécifiques d’insuffisance rénale (par exemple une nécrose tubulaire aiguë, une azotémie extrarénale par déplétion du volume intravasculaire, une néphrotoxicité médicamenteuse ou une maladie rénale chronique préexistante). Un traitement de substitution rénale doit être envisagé chez les candidats potentiels à une transplantation hépatique. Parmi les thérapies expérimentales, on peut citer la prostaglandine E1, la dopamine, la terlipressine, l’anastomose péritonéoveineuse et l’APIT. Éviter les erreurs de traitement Le syndrome hépatorénal a une mortalité élevée, et la transplantation hépatique peut inverser le syndrome. Par conséquent, une évaluation rapide et complète du patient afin de planifier une transplantation hépatique est importante lors de sa prise en charge. Transplantation hépatique Traitement optimal La transplantation hépatique n’est plus expérimentale ; elle est considérée comme le traitement optimal pour les patients atteint de cirrhose avancée. Avec une technique chirurgicale améliorée et de meilleurs médicaments immunosuppresseurs, cette thérapie a un taux de succès remarquable en cas d’insuffisance hépatique terminale ; la survie à long terme atteint près de 90 % et procure une excellente qualité de vie. Malheureusement, l’écart entre le nombre des donneurs décédés et celui des bénéficiaires continue à se creuser. La transplantation hépatique à partir d’un donneur vivant (THDV) est pratiquée par de nombreux centres de transplantation dans le monde. D’abord utilisée chez un enfant en 1989, la THDV est devenue une alternative viable pour les receveurs pédiatriques. Au cours des 10 dernières années, la THDV a été appliquée avec succès chez les adultes, avec des survies du greffon et du patient similaires à celles de la greffe de foie de donneur décédé. Le facteur limitant est la disponibilité des donneurs adéquats. Avec une sélection appropriée du donneur et du receveur, le perfectionnement de la technique chirurgicale et une expérience accrue, la THDV pourrait donner des résultats supérieurs. Environ 5 à 10 % des greffes hépatiques aux États-Unis ont fait appel à des donneurs vivants. Éviter les erreurs de traitement La transplantation hépatique est le seul traitement définitif dans la cirrhose décompensée. Environ 18 000 patients aux États-Unis sont sur la liste d’attente du United Network of Organ Sharing et le nombre augmente de 25 % par an, alors que, chaque année aux États-Unis, l’on ne peut effectuer que 5000 à 6000 transplantations de foie à partir de donneurs décédés en raison de la longueur de la liste d’attente ; il est donc capital de choisir minutieusement les receveurs. Futures directions D’importantes améliorations dans les techniques de diagnostic permettent maintenant un diagnostic plus précoce des maladies chroniques du foie. L’amélioration des agents pharmacologiques, notamment des médicaments antiviraux (hépatites B et C), contribuera à prévenir la progression vers la cirrhose. La transplantation hépatique est une option très efficace dans le traitement d’une cirrhose avancée. Les hépatocytes, les cellules souches et la xénotransplantation pourraient fournir d’autres options thérapeutiques dans le traitement de la maladie hépatique au stade terminal. Ressources supplémentaires Rossle M, Haag K, Ochs A, et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for variceal bleeding. N Engl J Med 1994 ; 330 : 165-71. PMID : 8264738. C’est l’un des premiers articles publiés sur l’usage de l’APIT pour le traite­ ment de l’hémorragie variqueuse. Il décrit la technique et montre le succès du procédé.
  20. 20. j Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med 1994 ; 330 : 337-42. PMID : 8277955. L’auteur propose une revue exhaustive des traitements subis par les patients avec ascite. Starzl TE, Demetris AJ, Van Thiel D. Liver transplantation (1). N Engl J Med 1989 ; 321 : 1014-22. PMID : 2674716. Starzl TE, Demetris AJ, Van Thiel D. Liver transplantation (2). N Engl J Med 1989 ; 321 : 1092-9. PMID : 2677722. Ces deux articles fournissent la documentation originale sur les succès de la transplantation hépatique chez les patients atteints de maladie du foie à un stade terminal. Stiegmann GV, Goff JS, Michaletz-Onody PA, et al. Endoscopic sclerotherapy as compared with endoscopic ligation for bleeding esophageal varices. N Engl J Med 1992 ; 326 : 1527-32. PMID : 1579136. Ceci est l’un des principaux articles décrivant deux techniques endoscopiques différentes dans le traitement des hémorragies des varices œsophagiennes. Les auteurs démontrent la supériorité de la ligature endoscopique, qui permet également de diminuer les complications possibles du traitement endoscopique. Données probantes 1. Garcia-Tsao G. The transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the management of cirrhotic refractory ascites. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006 ; 3 : 380-9. Cette revue décrit la physiopathologie et l’utilité de l’APIT chez les patients ayant une ascite réfractaire. Elle rassemble toutes les études cli­ niques pertinentes. 2. Rector WG Jr. Complications of liver disease. Saint Louis : MosbyYear ; 1992. Ce livre décrit toutes les complications potentielles des maladies hépa­ tiques ; il s’avère très accessible. 3. The Organ Procurement and Transplantation Network Website. Accessible à http://www.optn.org. Consulté le 14 août 2006. Ce site fournit des informations sur toutes les activités liées à la trans­ plantation, y compris les données provenant des centres de transplantation, des régions et du pays tout entier.
  21. 21. Cirrhose alcoolique R. Moirand, M. Latournerie, E. Bardou-Jacquet, C. Le Lan, P. Brissot La cirrhose du foie se définit histologiquement comme une maladie diffuse du foie, avec présence d’une fibrose arciforme enserrant des nodules de régénération. Elle correspond à l’évolution ultime de la plupart des maladies chroniques du foie, et la consommation excessive d’alcool en est la cause la plus fréquente en France. Cependant, seul un tiers des buveurs excessifs développent une cirrhose au cours de la vie. La cirrhose alcoolique est longtemps asymptomatique, compensée. Elle peut être totalement inapparente ou se traduire par un foie dur à bord inférieur tranchant, la présence d’angiomes stellaires, une baisse modérée du taux de prothrombine ou une thrombopénie. Elle est diagnostiquée à l’occasion du bilan de la consommation excessive d’alcool ou fortuitement. Il faut réaliser une fibroscopie digestive haute à la recherche de varices œsophagiennes, une échographie abdominale avec Doppler, et éliminer une autre étiologie (dysmétabolisme, hépatites virales B et C ou surcharge en fer principalement). Il faut tenter d’obtenir l’arrêt de la consommation excessive grâce à la prise en charge addictologique et mettre en place une surveillance régulière (dépistage du carcinome hépatocellulaire et des varices à risque hémorragique). La cirrhose devient décompensée lorsqu’apparaît une complication, comme l’ascite, l’hémorragie digestive ou une infection. La décompensation est grevée d’une lourde mortalité, mais si le facteur déclenchant est traité et si le patient s’arrête de boire, le retour à une cirrhose compensée et à une espérance de vie correcte est possible. Cependant, le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire persiste. La cirrhose alcoolique représente une des indications les plus fréquentes de transplantation hépatique, en cas soit de décompensation persistante malgré le sevrage, soit de survenue d’un carcinome hépatocellulaire de petite taille. Il faut insister sur la prévention de la cirrhose : repérage précoce du mésusage d’alcool permettant une prise en charge addictologique avant la constitution de la cirrhose. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Cirrhose ; Mésusage d’alcool ; Ascite ; Hypertension portale ; Insuffisance hépatocellulaire Plan ¶ Introduction 1 ¶ Physiopathologie Insuffisance hépatocellulaire (IHC) Hypertension portale (HTP) Ascite Encéphalopathie hépatique 2 2 2 2 2 ¶ Histoire naturelle de la cirrhose alcoolique et données épidémiologiques 2 ¶ Prise en charge diagnostique Circonstances de découverte Bilan d’une cirrhose compensée Comment porter le diagnostic de cirrhose Comment rapporter la cirrhose à l’alcool 3 3 3 3 4 ¶ Prise en charge de la cirrhose en médecine ambulatoire Prise en charge addictologique Médicaments au cours de la cirrhose Vaccinations Chirurgie programmée 5 5 6 7 7 Surveillance Affection de longue durée (ALD) et éducation thérapeutique Transplantation hépatique 7 7 7 ¶ Complications de la cirrhose Infections bactériennes Décompensation œdémato-ascitique Hémorragie digestive Encéphalopathie hépatique Ictère Carcinome hépatocellulaire Hépatite alcoolique grave 7 8 8 9 9 10 10 10 ¶ Conclusion 10 ■ Introduction La cirrhose du foie est une définition histologique. Elle correspond à l’évolution ultime de la plupart des maladies chroniques du foie. En France, la consommation excessive d’alcool en est la cause de loin la plus fréquente. Sa traduction clinique est variable, car la plupart des signes témoignent en fait de ses complications (insuffisance hépatocellulaire, hypertension portale) ou de son étiologie.
  22. 22. ¶ ■ Physiopathologie La fibrose hépatique (dont la forme la plus sévère est la cirrhose) est due au dépôt de matériel fibreux dans le parenchyme hépatique, par augmentation de la production et du dépôt des protéines de la matrice (fibrogénèse) et diminution de la dégradation de ces protéines (fibrolyse). Au stade de cirrhose, on observe les conséquences décrites ci-après. Insuffisance hépatocellulaire (IHC) Due à la diminution de la masse fonctionnelle des hépatocytes (nécrose) et à la modification de la vascularisation qui gêne les échanges entre hépatocytes et système vasculaire, elle se traduit par une baisse des fonctions hépatiques de synthèse, parfois associée à une atteinte des fonctions d’épuration et de sécrétion biliaire (cholestase d’insuffisance hépatocellulaire). Hypertension portale (HTP) Les changements de l’architecture hépatique et la compression des veines sus-hépatiques par les nodules de régénération entraînent une gêne au passage du sang à travers le foie, responsable d’une augmentation de la pression dans le système de la veine porte. On observe l’apparition d’un gradient de pression entre la veine porte et la veine cave, qui a pour conséquences possibles l’apparition d’une splénomégalie et la formation de voies de dérivations anormales (shunts) entre les systèmes porte et cave. Les varices œsophagiennes et gastriques sont les plus redoutables. Ces shunts permettent à une partie du flux sanguin venant du tube digestif d’atteindre directement la circulation générale sans passer par le foie, avec comme conséquences le risque accru d’encéphalopathie hépatique et la diminution du métabolisme de certains médicaments. Ascite L’association de l’HTP et de l’IHC entraîne une vasodilatation artérielle splanchnique responsable d’une hypovolémie efficace et, secondairement, de l’activation des systèmes rénineangiotensine-aldostérone, vasoconstricteurs du système nerveux sympathique et du système vasopressine-hormone antidiurétique. D’où une rétention hydrosodée qui vise à corriger l’hypovolémie relative. Dans un premier temps, la volémie efficace est restaurée et la cirrhose reste compensée. Si l’IHC et l’HTP s’aggravent, il y a persistance de l’activation excessive des systèmes compensateurs : la rétention hydrosodée se majore et se localise préférentiellement au péritoine ; la cirrhose se décompense. La physiopathologie de l’ascite cirrhotique permet de comprendre la mauvaise tolérance et l’efficacité très limitée du régime pauvre en sel et des diurétiques. Seule l’amélioration de l’état hépatique, permise par le sevrage, est réellement efficace. Encéphalopathie hépatique C’est une encéphalopathie métabolique sans lésion cérébrale organique, dont les mécanismes sont mal connus. On suppose une arrivée au niveau du cerveau de substances neurotoxiques non épurées par le foie. ■ Histoire naturelle de la cirrhose alcoolique et données épidémiologiques Le risque de survenue d’une maladie alcoolique du foie (MAF) chez un consommateur excessif d’alcool est variable selon les individus [1]. Globalement, il apparaît à partir de la consommation de 4 unités standard (40 g d’alcool) par jour chez l’homme et 3 chez la femme. Le risque relatif augmente de façon exponentielle avec la quantité consommée, quel que soit le type de boissons. Cependant, moins d’un tiers des consommateurs à risque évoluent jusqu’à la cirrhose. À quantité égale, le fait d’être une femme, l’obésité [2] et bien sûr l’association à une hépatite virale, en particulier C [3] , augmente le risque de développer une cirrhose. Récemment, il a été démontré qu’un variant du gène PNPLA3 était très significativement associé à la survenue d’une cirrhose chez un patient buveur excessif [4]. Le premier stade de la MAF est la stéatose, accumulation de vésicules de triglycérides dans les hépatocytes. Puis apparaît l’hépatite alcoolique, définie par l’apparition de lésions hépatocytaires (ballonisation, nécrose acidophile), d’un infiltrat inflammatoire caractérisé par la présence de polynucléaires et, inconstamment, par des corps de Mallory [5] . Ces lésions anatomopathologiques, le plus souvent asymptomatiques, ont pour traduction biologique une augmentation des transaminases, modérée et prédominant sur les aspartates aminotransférases (ASAT), et une augmentation importante de la gammaglutamyl transférase (cGT), contrastant avec des phosphatases alcalines (PALC) quasi normales [6]. Stéatose et hépatite alcoolique peuvent ou non s’accompagner de l’apparition d’une fibrose cicatricielle, qui évolue en quatre stades, le dernier correspondant à la cirrhose. Une fois installée, la cirrhose est classiquement irréversible. En fait, il a été décrit des cas de réversion, lorsque la cirrhose a été diagnostiquée précocement, sur une biopsie hépatique, et que le facteur étiologique a été pris en charge de façon efficace, en particulier hépatite C [7] ou surcharge en fer [8]. Il est important de différencier la cirrhose compensée, asymptomatique, de la cirrhose décompensée, qui est définie par l’apparition de complications dont les plus fréquentes sont l’ascite, l’hémorragie digestive, l’encéphalopathie ou le carcinome hépatocellulaire. La cirrhose compensée s’installe progressivement et surtout insidieusement. Elle est découverte fortuitement ou lors du bilan d’un mésusage d’alcool. Si le patient revient à une consommation sans risque, elle reste non compliquée, compatible avec une espérance de vie prolongée, le patient étant toutefois soumis au risque de carcinome hépatocellulaire (CHC). En cas de persistance de l’intoxication alcoolique, la cirrhose se décompense de façon volontiers brutale, révélant souvent la maladie hépatique. Les tableaux classiques sont, autour de la cinquantaine, la décompensation œdématoascitique avec ou sans ictère, déclenchée par une hépatite alcoolique ou une infection, ainsi que l’hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes ; et à un âge plus tardif, la révélation d’une cirrhose auparavant méconnue par un CHC. Le taux de survie à 5 ans des patients présentant une cirrhose alcoolique compensée est de 50 %, il est meilleur en cas de sevrage [9]. Après une décompensation, le retour à une cirrhose compensée est fréquent en cas d’abstinence prolongée. Mais souvent, l’évolution se fait par poussées en fonction des rechutes alcooliques, avec évolution vers l’aggravation progressive et le décès (par coma hépatique, hémorragie ou CHC). Rarement, l’aggravation se fait d’un seul tenant vers le décès malgré le sevrage. La survie après une première décompensation sévère de la cirrhose alcoolique est de l’ordre de 30 % à 1 an, la persistance ou non de la consommation d’alcool étant le facteur pronostique le plus important [10]. En France, la prévalence estimée de la cirrhose est de 150 000 cas, dont un tiers asymptomatiques et méconnus, et la mortalité annuelle de 10 000 à 17 000. La consommation excessive d’alcool est responsable de 70 % à 75 % des cas, associée dans 10 % des cas à une hépatite virale C. “ Point important La cirrhose est une complication inconstante de la consommation chronique excessive d’alcool, qui peut survenir à partir de 4 unités standard (40 g d’alcool pur) chez l’homme et 3 chez la femme.

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