Moyens de défense anti-infectieux,
relation hôte-parasite
A. Tazi, F. Bricaire
Toute pathologie infectieuse correspond à u...
¶
Le pouvoir pathogène des bactéries s’exprime lors des différentes étapes du processus pathologique :
• adhésion : étape ...
¶
Tableau 2.
Effecteurs de la réponse immune.

Tableau 4.
Les récepteurs toll-like et leurs ligands.

Immunité

Non spécif...
¶

■ Facteurs modifiant la relation
hôte-parasite

des micro-organismes intracellulaires, des virus, certaines
bactéries et...
¶
[3]
[4]

[5]
[6]

Prescott L, Harley J, Klein D. Microbiologie©. Bruxelles: Éditions De
Boeck Université; 2003.
Crimeen-...
Aide du laboratoire de virologie
en maladies infectieuses
H. Agut, C. Deback, D. Boutolleau
Le laboratoire de virologie es...
¶
libération de nouvelles particules virales en tous points identiques au virion initial. Pour le diagnostic virologique, ...
¶
Les échantillons doivent être correctement identifiés et la
demande d’examen clairement explicitée, avec les coordonnées...
¶

Histoire
de l'infection

Question posée

Stratégie
diagnostique

Primo-infection

Existence d'une infection
asymptomati...
¶
la pratique des examens est gérée de façon rationnelle et
consensuelle, la stratégie diagnostique adaptée à la question
...
Choix d’un antibiotique
A. Tazi, F. Bricaire
Les prescriptions d’antibiotiques sont parmi les plus fréquentes tandis que l...
¶

.

Diffusion

Il est plus difficile de répondre à la deuxième question. Le
germe ou les germes responsables doivent cep...
¶
Tableau 2.
Antibiotiques nécessitant une adaptation de posologie chez l’insuffisant rénal.
Posologie normale

Posologie ...
¶
Tableau 3.
Principaux effets indésirables des antibiotiques d’utilisation courante.
Nature des effets
secondaires

Macro...
¶
[2]

Mimoz O. Impact des résistances bactériennes. Conférences
d’actualisation, 2003. p. 665-72.

[3]

Tillotson GS, Wat...
Méningite infectieuse aiguë de l’adulte
M. Jouan
La prise en charge d’un syndrome méningé repose sur une conduite précise ...
¶
.1

Syndrome méningé
Dans sa forme aiguë fébrile, la méningite est dominée par
l’apparition d’un syndrome méningé fébril...
¶
Tableau 2.
Étiologie bactérienne suspectée.

Tableau 1.
Principales étiologies des méningites infectieuses de l’adulte.
...
¶
infection nosocomiale). Certaines formes de méningite purulente peuvent être liées à un processus expansif intracrânien....
¶

Syndrome méningé

+
Purpura
fulminans

Ponction lombaire
Analyses bactériologiques

LCR
trouble
ou purulent

Antibiothé...
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Le manuel du généraliste 2 maladies infectieuses et virales

  1. 1. Moyens de défense anti-infectieux, relation hôte-parasite A. Tazi, F. Bricaire Toute pathologie infectieuse correspond à une agression par un agent pathogène, dit parasite. Les manifestations cliniques résultent d’un déséquilibre entre la virulence de l’agent pathogène et les défenses immunitaires de l’hôte [1] . Notre environnement est peuplé d’une multitude de microorganismes, virus, bactéries, parasites ou champignons, qui, lors de leur rencontre avec l’hôte, chercheront à survivre et à se multiplier mais seuls certains développeront un pouvoir pathogène. L’hôte réagit par la mise en place des différents moyens de défense qui agissent de façon conjointe et synergique, d’abord non spécifique (immunité innée) puis spécifique (immunité adaptative). La réponse immunitaire est de cette manière adaptée à chaque type d’infection et de micro-organisme. L’interaction hôteparasite est donc un processus dynamique au cours duquel chaque protagoniste agit pour augmenter ses chances de survie, ce qui aboutit schématiquement à trois situations : porteur sain, porteur asymptomatique ou expression clinique d’une maladie. Par ailleurs, certains facteurs peuvent modifier la relation hôte-parasite, soit au profit du micro-organisme (déficits immunitaires), soit au profit de l’hôte (vaccination, thérapie anti-infectieuse), mais une guérison complète n’est le plus souvent possible que grâce à l’existence des défenses immunitaires de l’hôte. Ainsi, la relation hôte-parasite régit l’ensemble de la pathologie infectieuse et sa compréhension est nécessaire à la prise en charge des problèmes d’infectiologie. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Hôte ; Parasite ; Relation hôte-parasite ; Défense immunitaire Plan ¶ Introduction 1 ¶ Parasite L’ensemble des mécanismes qui président à cette relation antagoniste permet de comprendre l’ensemble des faits observables dans l’évolution des maladies infectieuses. 1 ¶ Hôte 2 ¶ Relations hôte-parasite 4 ¶ Facteurs modifiant la relation hôte-parasite 4 ¶ Conclusion 4 ■ Introduction Toute pathologie infectieuse correspond à une agression par un agent pathogène dit parasite auquel l’organisme doit répondre par la mise en œuvre de moyens de défense. Les manifestations cliniques traduisent en réalité un déséquilibre entre la virulence de l’agent pathogène et les défenses immunitaires de l’hôte : c’est la relation hôte-parasite, dont l’issue peut se solder de façon variable soit le plus souvent vers une guérison de l’agressé, soit par une évolution défavorable témoignant de la victoire de l’agresseur. Toutes les situations intermédiaires peuvent exister. ■ Parasite Notre environnement est peuplé d’une myriade de microorganismes, virus, bactéries, champignons, protozoaires et parasites multicellulaires, parfois pathogènes, et dont l’objectif est de croître, de prospérer et de se reproduire. Ainsi, une fois dans l’organisme, le parasite va chercher à survivre et à se développer. Le micro-organisme qui aura le plus de chances de survie est celui qui pourra se diviser rapidement et efficacement. Parmi les facteurs qui lui permettent de se développer, sa pathogénicité et sa virulence n’interviennent pas. En réalité, les pathogènes les plus virulents, ceux qui de fait tuent leur hôte, peuvent être les moins bien adaptés pour survivre. La puissance de l’agressivité du parasite s’exprime dans ce qu’il est convenu d’appeler la virulence. La virulence recouvre un ensemble de caractéristiques de l’agent agresseur, diversement associées [1] . Elles font d’un parasite un pathogène potentiellement plus ou moins sévère.
  2. 2. ¶ Le pouvoir pathogène des bactéries s’exprime lors des différentes étapes du processus pathologique : • adhésion : étape obligatoire, le plus souvent au niveau des muqueuses, qui met en jeu des interactions entre des protéines de surface, telles que les adhésines bactériennes (pili, fimbriae, microbial surface components recognising adhesive matrix molecules [MSCRAMMs]) et des récepteurs cellulaires ou des récepteurs aux protéines matricielles de type fibronectine, laminine, collagène [2, 3] ; • invasion : pénétration dans les cellules de l’hôte. Les bactéries invasives (Salmonella sp., Shigella sp. ou Listeria monocytogenes par exemple), induisent un processus d’endocytose soumis à un déterminisme génétique, chromosomique ou plasmidique variable selon les espèces bactériennes permettant leur pénétration intracellulaire [3] ; • échappement aux mécanismes de défense de l’hôte : anatomique, comme la capsule chez Streptococcus pneumoniae ou Neisseria meningitidis inhibant la formation de C3 convertase et la phagocytose ; synthèse d’enzymes de détoxification (catalase, superoxyde dismutase) ; sialylation du lipooligosaccharide inhibant la fixation de la C3 convertase, chaîne latérale du lipopolysaccharide inhibant la lyse par le complexe d’attaque membranaire ; multiplication intracellulaire (Mycobacterium tuberculosis, Brucella sp., Legionella pneumophila, Chlamydophila sp., Rickettsia sp.), principalement dans les macrophages, permettant l’échappement aux polynucléaires neutrophiles [3] ; • synthèse de toxines : cytolysines, toxines formant des pores (streptolysine O de Streptococcus pyogenes, listériolysine O de L. monocytogenes, leucocidine de Panton et Valentine chez Staphylococcus aureus) entraînant une rupture membranaire et l’apoptose cellulaire par pénétration d’eau et d’ions calcium ; AB-toxines pénétrant dans le cytosol de cellule hôte (toxines botulique et tétanique, shigatoxine) ; toxines actives sur des récepteurs de surface cellulaire (superantigène de S. aureus qui peut recruter jusqu’à 50 % des cellules inflammatoires). Notons que la pathogénicité de certaines bactéries réside exclusivement dans la synthèse de toxines (Bacillus anthracis, Vibrio cholerae, Corynebacterium diphteriae) [3] ; • multiplication bactérienne : systèmes de captation du fer [3] ; • réactions d’hypersensibilité (rhumatisme articulaire aigu et streptocoque du groupe A, érythème noueux) [3, 4]. Le pouvoir pathogène des virus est dû à leur pouvoir cytopathogène qui peut aboutir à la destruction des cellules ou à l’inactivation de leur fonction. Le processus de base de l’infection virale est l’expression du cycle réplicatif du virus dans une cellule. Pour ce faire, le virus doit s’introduire dans l’hôte, entrer en contact et pénétrer dans les cellules sensibles, se répliquer, se répandre dans les cellules adjacentes, causer des dommages cellulaires, induire une réponse immunitaire chez l’hôte. Enfin, il pourra être éliminé du corps de l’hôte, établir une infection persistante ou tuer l’hôte, puis de nouveau être libéré dans l’environnement. Dans certains cas, l’excrétion virale est impossible et l’hôte devient une impasse pour le microorganisme (virus de la rage) [3]. Le pouvoir pathogène des champignons est en relation avec leur pénétration intratissulaire, en particulier les champignons se multipliant sous forme filamenteuse et provoquant destruction tissulaire et réaction inflammatoire [3]. Le pouvoir pathogène des parasites est lié à leur multiplication intracellulaire et au site de cette multiplication pour les protozoaires : macrophages pour Leischmania sp., hématies pour Plasmodium sp. Pour les métazoaires, il est lié au cycle de migration dans l’organisme à la phase initiale et au site de fixation des vers adultes [3]. Par ailleurs, les parasites disposent également de moyens leur permettant d’échapper au système immunitaire de l’hôte. Il existe en effet une grande variabilité antigénique au sein d’une même espèce parasitaire (Plasmodium sp., Trypanosoma sp.) et les antigènes varient au cours du cycle parasitaire, nécessitant une adaptation permanente mais retardée du système immunitaire. De plus, certaines protéines parasitaires perturbent le fonctionnement immunitaire optimal (diminution des réponses prolifératives lors de l’infection par Trypanosoma sp. par exemple). Ainsi, dans la majorité des parasitoses humaines, la chronicité est la règle. L’immunité est le plus souvent non stérilisante mais permet une résistance progressive limitant la prolifération de l’agent pathogène malgré les réinfestations [3]. ■ Hôte L’hôte réagit par la mise en place de ses facteurs de défense. Les premières barrières mises en jeu sont physicochimiques : la peau intacte est imperméable pour la plupart des agents infectieux. Fransicella tularensis, agent de la tularémie, semble être la seule bactérie capable de la franchir, alors qu’une effraction même minime devient une porte d’entrée pour la plupart d’entre elles. L’écoulement des liquides biologiques (urines, sécrétions bronchiques qui assurent un drainage permanent) et les substances chimiques (lysozyme dans la salive, pH acide de l’estomac) jouent également un rôle important [3]. Si peu d’agents infectieux peuvent traverser la peau intacte, beaucoup pénètrent à travers les épithéliums des tractus digestif ou urogénital. D’autres peuvent infecter les voies aériennes supérieures et le poumon. Quelques-uns, comme Plasmodium sp. ou le virus de l’hépatite C, ne peuvent infecter l’hôte que s’ils pénètrent directement dans le sang. À la suite de l’agression, les différents processus de la réaction immunitaire entrent en jeu. Les moyens de défense sont schématiquement d’abord non spécifiques, c’est-à-dire actifs sur plusieurs types de pathogènes, puis spécifiques, c’est-à-dire adaptés à l’agresseur. L’immunité innée ou non spécifique est la première ligne de défense contre les micro-organismes. Elle est conservée entre les espèces et a pour rôle de faire la distinction entre le soi et le non-soi infectieux. La réponse engendrée est constante dans le temps (absence de mémoire immunologique) et joue un rôle majeur dans la stimulation de l’immunité acquise. Un délai est nécessaire pour que celle-ci se mette en place de façon efficace (Tableau 1). Dans chacun de ces deux systèmes, il existe des moyens de type humoral, et des moyens de type cellulaire (Tableau 2). Ainsi, parmi les défenses humorales non spécifiques on peut citer les cytokines, l’interféron, etc., et pour les défenses spécifiques la création des anticorps [5]. Les moyens de défense cellulaire non spécifiques sont essentiellement représentés par la phagocytose et ce qui touche à la réaction inflammatoire ; les moyens spécifiques plus complexes sont représentés par des phénomènes induits par des cellules immunocompétentes dont une expression est l’hypersensibilité retardée. Ces différents éléments agissent de façon conjointe et si possible harmonieuse et synergique : l’immunité cellulaire ne fonctionne convenablement qu’avec l’appui de l’immunité humorale et réciproquement [6, 7]. La réaction inflammatoire joue également un rôle important en assurant l’afflux de cellules sanguines, la vasodilatation, l’apport de facteurs humoraux au sein d’un foyer infectieux. Elle tend à circonscrire le foyer infectieux [5]. Tableau 1. Mise en place de la réponse immune. Immunité innée Reconnaissance de l’agent infectieux par des effecteurs préexistants Induite Immunité adaptative Immédiate 0–4 h 4–96 h Recrutement local d’effecteurs, activation et reconnaissance > 96 h Transport de l’antigène, reconnaissance par T et B naïves, prolifération
  3. 3. ¶ Tableau 2. Effecteurs de la réponse immune. Tableau 4. Les récepteurs toll-like et leurs ligands. Immunité Non spécifique Spécifique Récepteur toll-like Ligand Micro-organisme Humorale Système du complément Immunoglobulines TLR1 Tri-acyl lipopeptides Bactéries, mycobactéries Opsonisation Chimiotactisme TLR2 Pathogènes divers Bactéries à Gram positif Acides lipoteichoïques Bactéries à Gram positif Libération des médiateurs de l’inflammation par les mastocytes Lipoarabinomannane Glyco-inositolphospholipides Lymphocytes B Polynucléaires éosinophiles Lymphocytes T (immunité antihelminthique) TLR3 Trypanosoma cruzi Levures ARN double brin Virus LPS Bactéries Gram Protéine F (fusion) VRS- TLR5 Flagelline Phagocytes mononucléaires macrophages Bactéries à Gram négatif TLR6 Di-acyl-lipopeptides Mycoplasmes Cellules NK (immunité antivirale) TLR7 et 8 ARN simple brin Virus TLR9 ADN hypométhylé Bactéries TLR10 Ligand inconnu Polynucléaires basophiles et mastocytes (réaction inflammatoire, contrôle des réactions immunitaires) Tableau 3. Principales cytokines impliquées dans la réponse immune. Cytokines Cellules productrices Fonctions essentielles IL-1a et b Monocytes, macrophages, lymphocytes, cellules épithéliales Activation des cellules T IL-2 Cellules TH1 Activation pluricellulaire IL-4 Cellules TH2 Production d’IgE IL-5 Cellules T Facteur de croissance des éosinophiles Prolifération et sécrétion des cellules B IL-6 Monocytes, cellules endothéliales, cellules T Production d’Ac IL-8 Macrophages, cellules épithéliales Chimiotactisme IL-12 Monocytes, macrophages, lymphocytes B Promotion des cellules TH1 productrices d’IL-2 et d’INFc INFa Leucocytes Défense antivirale INFc Lymphocytes T CD4 et CD8, Défense antivirale, activacellules NK activées tion des macrophages TNFa Macrophages, cellules épithéliales Activation de nombreux types cellulaires TGFb Cellules T, macrophages activés Action temps-dépendante sur les cellules T, B et NK (activatrice puis inhibitrice) Ainsi, la réaction immunitaire (Tableau 3) se déroule en plusieurs étapes [7] : • reconnaissance et perception de l’agent infectieux par les cellules épithéliales, endothéliales et les cellules du système immunitaire, aboutissant à la libération de médiateurs, chimiokines et cytokines ; • recrutement des polynucléaires, macrophages, lymphocytes et amplification ; TLR4 Neisseria meningitidis Mannanes Polynucléaires neutrophiles (immunité antibactérienne) Mycobactéries Porines Cytokines Cellulaire Lipoprotéines Peptidoglycane Lyse des bactéries à Gram positif, des virus enveloppés, des cellules infectées • exécution : kinines, protéases, espèces réactives de l’oxygène, monoxyde d’azote, cytokines (INFc, TNFa) aboutissant à une destruction tissulaire locale et à des effets systémiques pouvant aller jusqu’au choc septique. Les micro-organismes sont perçus et « identifiés » par leurs PAMP (pathogen-associated molecular patterns) grâce aux PRR (pathogen recognition receptors). Les PAMP représentent la signature moléculaire d’une classe de pathogènes : LPS pour les bactéries à coloration à Gram négatif, glycolipides pour les mycobactéries, acides lipoteichoïques pour les bactéries à coloration à Gram positif, mannanes pour les levures et ARN double brin pour les virus. Les PRR sont subdivisés en trois catégories : • sécrétés : ils fonctionnent comme des opsonines (par exemple mannose binding lectines, complément) ; • récepteurs endocytiques : endocytose des pathogènes et acheminement aux lysosomes, processing des antigènes (par exemple récepteurs mannose des macrophages) ; • récepteurs de signalisation : ils activent les voies de signalisation permettant l’expression des gènes responsables de la réponse immunitaire (par exemple récepteurs toll-like ou TLR, Tableau 4). Les TLR identifiés à ce jour chez l’homme sont au nombre de dix. Ils sont spécifiques d’un type de pathogène et jouent un rôle de médiateurs de la réponse immunitaire en induisant une réaction inflammatoire par la voie du NF-jB, une réponse adaptative et la résolution de l’inflammation par l’apoptose [8, 9]. Face à une telle diversité du monde microbien, les réponses immunitaires doivent également être diversifiées et adaptées à chaque type d’infection. Le lieu de l’infection et la nature de l’agent infectieux déterminent le type de réponse immunitaire qui sera mis en jeu. Les réponses immunitaires sont fondamentalement différentes selon qu’elles s’adressent à des pathogènes extracellulaires ou intracellulaires [3, 7]. En présence de micro-organismes extracellulaires, de nombreuses bactéries, de champignons et de parasites de grande taille se localisant dans les tissus, les liquides biologiques ou d’autres espaces extracellulaires, le système immunitaire s’applique à détruire le microbe et neutraliser ses produits. En réponse à
  4. 4. ¶ ■ Facteurs modifiant la relation hôte-parasite des micro-organismes intracellulaires, des virus, certaines bactéries et certains protozoaires, le système immunitaire doit reconnaître et détruire les cellules infectées grâce à la reconnaissance de l’absence de marqueurs du soi ou de la modification des marqueurs du soi. Deux options se présentent alors : la destruction par les cellules T cytotoxiques des cellules infectées, ou l’activation de la cellule infectée pour l’armer contre le pathogène. C’est le cas notamment lorsque des cellules T auxiliaires sécrètent des cytokines qui activent les macrophages et les amènent ainsi à détruire les microorganismes qu’ils ont phagocytés. Selon le stade de l’infection, les micro-organismes peuvent être successivement extracellulaires ou intracellulaires, de sorte que différents mécanismes de protection entrent en jeu à chaque stade du processus infectieux. Des situations sont susceptibles de perturber l’équilibre en faveur du parasite. Ainsi, tous les déficits immunitaires congénitaux (immunité humorale et/ou cellulaire), les déficits acquis naturellement (cancer, collagénose, diabète, etc.) ou artificiellement (corticothérapie, traitement immunosuppresseur, traumatisme postopératoire, altération de la microflore par des antibiotiques à large spectre, etc.) peuvent engendrer un état d’immunodépression plus ou moins sévère avec des conséquences différentes selon le type de déficit en cause [4]. Ainsi, l’immunité cellulaire T-dépendante est un élément essentiel de la défense contre les infections à Candida sp., Cryptococcus neoformans ou Histoplasma capsulatum, et rend compte de l’importance des pathologies engendrées chez les sujets infectés par le VIH. La phagocytose par les polynucléaires neutrophiles et les macrophages joue un rôle important dans la protection contre Candida sp. et Aspergillus sp., d’où les infections graves et systémiques observées au cours des déficits quantitatifs ou qualitatifs (granulomatose chronique familiale). Cet équilibre peut aussi être modifié artificiellement cette fois en faveur de l’hôte, et ce de façon différente : • soit préventivement par la vaccination : l’acquisition d’une immunité spécifique permet une action immédiatement efficace contre le parasite s’il vient à infecter l’organisme ; • soit à titre curatif, moins par l’utilisation de l’apport de moyens de défenses comme les gammaglobulines par exemple, que par l’utilisation d’anti-infectieux : antibiotiques, surtout, antiviraux, antiparasitaires ou antifungiques. Leur emploi, à condition d’être bien adapté, permet d’aider les moyens naturels de défense de l’hôte en agressant le parasite. De même, l’ablation d’un foyer infecté par un geste chirurgical œuvre dans le même sens. Mais il importe d’insister sur un fait fondamental : une guérison complète n’est le plus souvent possible que grâce à l’existence des défenses immunitaires de l’hôte. Les meilleurs anti-infectieux ne peuvent souvent permettre qu’une amélioration, une guérison apparente et une stérilisation incomplète. Le sida a permis de bien démontrer ces données. La baisse progressive de l’immunité entraîne la résurgence des agents opportunistes jusque-là contrôlés par l’immunité des sujets infectés par le VIH. Un traitement spécifique permet en général de contrôler l’infection, mais le plus souvent le risque de rechute persiste et justifie le traitement d’entretien (ou de prophylaxie secondaire). Seule une remontée de l’immunité assurée par une thérapeutique antirétrovirale efficace peut assurer une régression de ce risque de résurgence infectieuse. De fait, les traitements antirétroviraux assurant une restauration immunitaire aboutissent à un contrôle des infections opportunistes en les prévenant ou en permettant leur régression. ■ Relations hôte-parasite L’interaction entre un hôte et un micro-organisme est dynamique : chaque protagoniste agit pour augmenter ses chances de survie. Le corps humain contient normalement des milliers d’espèces bactériennes, ainsi qu’un plus petit nombre de virus, de champignons et de protozoaires, et à chaque individu correspond un spectre particulier d’espèces et de souches [3]. Il s’agit pour la plupart de commensaux qui constituent la microflore normale, ce qui signifie qu’ils vivent en harmonie avec l’homme sans causer de dommages. La relation hôte-parasite est symbiotique lorsqu’elle engendre un avantage pour le germe et pour son hôte (synthèse de vitamine K par certaines bactéries du tube digestif). Certains parasites sont pathogènes mais leur action est parfois inhibée grâce à la compétition de la microflore normale. Dans certaines circonstances, les organismes de la microflore normale et les agents infectieux saprophytes peuvent devenir eux-mêmes pathogènes et sont alors qualifiés d’opportunistes. Ces micro-organismes ont un mode de vie non invasif dû aux limitations de leur environnement normal. S’ils sont soustraits à ces restrictions et introduits dans le sang ou les tissus, ils peuvent entraîner une maladie mais c’est le plus souvent chez un hôte compromis qu’ils ont un pouvoir pathogène. Ainsi, selon l’état d’équilibre entre le parasite et son hôte, on peut constater un certain nombre de situations spontanées, exprimant la relation hôte-parasite [3]. La situation de porteur sain est celle où le pathogène n’exprime pas sa virulence, ou reste inhibé par l’hôte. Aucune pathologie ne se manifeste, mais un risque de transmission à autrui peut exister. Cet autrui, lui, pourra exprimer cette relation différemment et être soumis à une pathologie. Il existe ainsi de nombreux porteurs sains de bactéries potentiellement pathogènes telles que le streptocoque du groupe A, principal responsable de l’angine érythémateuse, le méningocoque, agent de la méningite cérébrospinale, ou encore le pneumocoque. La situation de porteur asymptomatique est celle où le germe est partiellement contrôlé par l’hôte. L’expression clinique n’existe pas. Pourtant, pour quelques pathogènes, des lésions peuvent se développer : elles se manifesteront éventuellement plus tardivement. C’est par exemple le cas lorsqu’un agent infectieux peut entrer dans un état de latence de sorte qu’il n’y a ni perte de l’agent, ni symptôme apparent chez l’hôte [10]. Cette latence peut être intermittente (HSV1) ou quiescente (VZV). L’expression clinique d’une maladie est la troisième possibilité : l’incubation correspond alors au temps nécessaire pour que le pathogène se soit suffisamment installé, multiplié, et pour qu’il déclenche des symptômes sur un organisme qui se laisse initialement déborder. C’est au moment où les moyens de défense sont devenus efficaces que l’évolution tend vers la guérison. Dans l’hypothèse inverse, l’évolution est plus ou moins rapidement défavorable. Toutes les transitions possibles peuvent exister dans ce schéma. ■ Conclusion La relation hôte-parasite régit donc l’ensemble de la pathologie infectieuse, dans toutes ses modalités, spontanées ou modifiées par des facteurs extérieurs naturels ou non. Sa compréhension peut aider à la prise en charge des problèmes d’infectiologie, quotidiens en pratique courante. . ■ Références [1] [2] Casadevall A, Pirofski L. Host-pathogen interactions: the attributes of virulence. J Infect Dis 2001;184:337-44. Klemm P, Schembri MA. Bacterial adhesins: function and structure. Int J Med Microbiol 2000;290:27-35.
  5. 5. ¶ [3] [4] [5] [6] Prescott L, Harley J, Klein D. Microbiologie©. Bruxelles: Éditions De Boeck Université; 2003. Crimeen-Irwin B, Scalzo K, Gloster S, Mottram PL, Plebanski M. Failure of immune homeostasis: the consequences of under and over reactivity. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2005;5: 413-22. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med 2006;354:610-21. Long EO, Rajagopalan S. Stress signals activate natural killer cells. J Exp Med 2002;196:1399-402. Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunologie©. Bruxelles: Éditions De Boeck Université; 2002. [8] Kirk P, Bazan JF. Pathogen recognition: TLRs throw us a curve. Immunity 2005;23:347-50. [9] Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-Like receptors. Annu Rev Immunol 2003;21:335-76. [10] Munger K, Hayakawa H, Nguyen CL, Melquiot NV, Duensing A, Duensing S. Viral carcinogenesis and genomic instability. EXS 2006;96:179-99. [7]
  6. 6. Aide du laboratoire de virologie en maladies infectieuses H. Agut, C. Deback, D. Boutolleau Le laboratoire de virologie est habilité à pratiquer le diagnostic virologique, ensemble de principes, méthodes et stratégies visant à détecter, quantifier, suivre et identifier précisément les infections virales. Le choix entre le diagnostic direct (détection d’un composant viral) et le diagnostic indirect (détection des anticorps dirigés contre le virus) dépend du virus recherché et de la question médicale posée. Les méthodes moléculaires ayant pour cible les acides nucléiques viraux ont connu un grand essor au cours des dernières années, notamment l’amplification génique et les techniques qui en sont dérivées. Cependant, les méthodes plus classiques comme la microscopie électronique, la multiplication virale en culture de cellules, la détection des antigènes et la sérologie conservent leur intérêt et leurs indications. Le recours au diagnostic virologique s’impose en particulier chez les donneurs de sang ou d’organes, en situation d’immunodépression, lors d’une grossesse et chaque fois qu’un traitement antiviral spécifique est envisagé. Le diagnostic virologique est en permanente évolution du fait des progrès des connaissances, des techniques et des thérapeutiques, ce qui impose une veille scientifique et médicale continue. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Diagnostic direct ; Diagnostic indirect ; Sérologie ; Amplification génique ; Culture cellulaire ; Chimiothérapie antivirale Plan ¶ Introduction 1 ¶ Rappels de virologie Infection cellulaire Infection de l’organisme humain 1 1 2 ¶ Diagnostic virologique Indications et principes Diagnostics direct et indirect Étapes préanalytiques Techniques diagnostiques Stratégies diagnostiques 2 2 2 2 3 3 ¶ Suivi des infections virales diagnostiquées Quantification de la charge virale Détermination phénotypique et génétique de la résistance aux antiviraux Caractérisation moléculaire 4 4 ¶ Conclusion 5 4 5 ■ Introduction Les virus sont des agents infectieux originaux par la simplicité de leur structure et le caractère intracellulaire de leur réplication. Il y a, en fait, une dépendance absolue vis-à-vis de la cellulehôte avec laquelle le virus entretient des relations complexes. L’altération des fonctions cellulaires qui en résulte est à l’origine des maladies associées aux infections virales. L’originalité des virus a pour corollaire la variété des approches diagnostiques les concernant. Le diagnostic virologique a progressé de façon remarquable au cours des dernières années, profitant en particulier de l’essor des techniques de biologie moléculaire et du développement de la chimiothérapie antivirale. Cependant, malgré ces progrès, l’interprétation des résultats des examens est parfois difficile du fait de la variabilité de la réplication et du pouvoir pathogène des virus dans l’organisme humain. ■ Rappels de virologie Infection cellulaire Les virus sont des agents biologiques simples constitués d’un acide nucléique d’un seul type (acide ribonucléique [ARN], ou acide désoxyribonucléique [ADN]) et d’un assemblage de protéines, la capside, entourant cet acide nucléique. Cette structure de base est celle des virus nus. Dans le cas des virus enveloppés, la capside est entourée d’une couche de lipides, l’enveloppe, dérivée des membranes cellulaires. Ces particules virales, encore appelées virions, se trouvent à l’état libre hors des cellules. Les virus sont également présents, à différents stades de maturation, à l’intérieur des cellules qu’ils infectent. Dans le processus de multiplication virale, l’apport essentiel du virus est son matériel génétique, et c’est la cellule-hôte qui fournit la majorité des éléments nécessaires à la réplication (systèmes de synthèse, sources d’énergie). En effet, les particules virales disparaissent après pénétration dans la cellule, ce qui libère l’acide nucléique viral ; ce dernier dirige seul la fabrication de nouveaux virions par le biais d’un détournement des synthèses cellulaires. L’infection des cellules s’effectue selon un processus séquentiel qui va de la fixation du virion à un récepteur spécifique et de son internalisation, jusqu’à l’autoassemblage des composés nouvellement synthétisés et à la
  7. 7. ¶ libération de nouvelles particules virales en tous points identiques au virion initial. Pour le diagnostic virologique, la détection des virus s’oriente donc vers plusieurs cibles [1, 2] : les particules virales libres d’une part, les molécules virales intracellulaires d’autre part, ce dernier contingent regroupant à la fois des composants structuraux présents dans les virions et des composants non structuraux (protéines, ARN messagers) retrouvés uniquement dans les cellules infectées. Les propriétés biochimiques des composants viraux et les caractéristiques de réplication intracellulaire constituent par ailleurs les fondements actuels de la classification des virus. Infection de l’organisme humain À l’échelle de l’organisme humain, les virus pénètrent à travers une effraction cutanée ou une muqueuse et se multiplient à proximité de la porte d’entrée. L’infection peut rester localisée autour de ce site primaire de multiplication ou se généraliser par voie sanguine, lymphatique ou nerveuse [3]. Dans le cas d’une infection généralisée, l’organe cible, dont l’atteinte est à l’origine des signes cliniques de la maladie, est le plus souvent à distance du site primaire de multiplication. L’excrétion virale qui va conduire à l’infection d’autres individus se produit à partir du site primaire ou de l’organe cible. En général, en l’absence d’évolution suraiguë, l’action du système immunitaire aboutit à l’élimination du virus. Cependant, les virus persistent parfois dans le contexte d’une infection latente ou d’une infection chronique productive. La part de ces infections persistantes dont les infections à herpèsvirus et l’infection à VIH sont des exemples bien connus, est devenue considérable dans l’activité des laboratoires de virologie et a beaucoup modifié les approches diagnostiques définies antérieurement avec des infections aiguës résolutives. D’une façon générale, pour chaque virus, la connaissance de la physiologie de l’infection est essentielle pour la pratique du diagnostic virologique fondé de plus en plus souvent sur la détection des virions et des composants viraux. ■ Diagnostic virologique Indications et principes Le diagnostic virologique a un coût non négligeable en fonctionnement, en équipement et en personnel. Il ne saurait donc être un recours systématique dès qu’une infection virale est suspectée. On peut proposer comme principales indications : • la gravité présente ou potentielle de l’infection pour le malade et son entourage ; • la possibilité d’administrer un traitement antiviral spécifique ; • le suivi de l’efficacité d’un traitement antiviral ; • la prévention d’une infection, en particulier la sélection biologique des donneurs de sang, d’organes, de tissus, de cellules et la connaissance du statut virologique des receveurs ; • la reconnaissance d’une épidémie. Le diagnostic virologique est d’emblée orienté vers des étiologies précises car il n’existe pas de procédure de détection des virus dotée d’un large champ d’action. Chaque examen répond en général à une hypothèse spécifique. Le virologiste intervient donc non seulement dans la réalisation technique des analyses, mais aussi et surtout dans leur planification et dans l’interprétation des résultats. Cette implication est essentielle même pour des examens virologiques bénéficiant d’une large automatisation. Les examens virologiques sont pratiqués selon le Guide de bonne exécution des analyses biologiques (GBEA) et doivent satisfaire des critères stricts d’assurance qualité concernant les réactifs utilisés, les procédures techniques ainsi que la validation, l’interprétation et la transmission des résultats. Il importe aussi que soient respectées les conditions de sécurité destinées à protéger les manipulateurs contre les virus recherchés [2]. Diagnostics direct et indirect Le diagnostic virologique repose sur deux approches différentes et complémentaires [4]. Le diagnostic direct est fondé sur la détection de particules virales ou de composants viraux dans un fluide biologique ou un tissu. Le diagnostic indirect, encore appelé diagnostic sérologique ou sérodiagnostic, est fondé sur la détection des anticorps spécifiques élaborés par l’organisme infecté en réponse à l’infection virale. La recherche des anticorps se fait le plus souvent dans le sérum ou le plasma mais elle concerne parfois d’autres fluides biologiques tels que le liquide céphalorachidien, la salive, les urines, les liquides oculaires. Les deux approches s’appuient souvent sur la même technique de base, ce qui peut être une source de confusion : ainsi, la réaction antigène-anticorps permet aussi bien de détecter une protéine virale avec un anticorps de référence (diagnostic direct) qu’un anticorps sérique avec une protéine de référence (diagnostic indirect). En revanche, le diagnostic direct et le diagnostic indirect diffèrent fondamentalement par leur pratique et par l’interprétation de leurs résultats. Schématiquement, le diagnostic indirect est plus simple dans sa réalisation mais plus complexe dans son interprétation. De fait, le sérum est facile à obtenir et, conservé congelé à -20 °C, est un prélèvement analysable pendant de longues périodes. Les procédures de détection, fondées principalement sur des techniques immunoenzymatiques, sont en général bien automatisées et bien étalonnées. Cependant, la présence des anticorps dépend de la capacité du sujet infecté à élaborer une réponse immune adaptée, et cette réponse immune est souvent altérée de façon physiologique ou pathologique, notamment dans les situations d’immunodépression [5]. Pour le diagnostic direct, les échantillons biologiques sont de natures très variées et exigent, d’une façon générale, plus de précautions pour leur prélèvement, leur transport et leur conservation que les prélèvements de sérums [2]. Pour isoler un virus en culture cellulaire, l’infectiosité des virus libres et la viabilité des cellules infectées présentes dans l’échantillon doivent être absolument préservées. De même, pour la recherche de composants viraux in situ dans un échantillon cellulaire, il faut protéger la structure et la morphologie des cellules présentes. En revanche, la détection d’un antigène viral circulant dans le sérum exige moins de précautions car cet examen est très proche techniquement du diagnostic sérologique. La congélation d’un échantillon pour le diagnostic direct ne doit donc pas être systématique mais au contraire mûrement réfléchie en fonction de la méthodologie qui lui sera appliquée. En cas de doute sur la pratique et le transport d’un prélèvement, la meilleure solution est de contacter le laboratoire de virologie qui effectuera l’examen. Les résultats du diagnostic direct sont plus faciles à interpréter que ceux du diagnostic indirect puisqu’un résultat positif indique en général la présence d’une infection virale productive. Cependant, l’interprétation reste grandement influencée par la sensibilité et la spécificité de la technique de détection utilisée. Étapes préanalytiques Le choix du site où est effectué le prélèvement est orienté par la symptomatologie clinique, les hypothèses sur le virus responsable, et la stratégie diagnostique envisagée. Le sérum est obtenu à partir d’un prélèvement de sang sans anticoagulant. Pour le diagnostic direct, on s’oriente vers l’organe cible d’un accès plus ou moins aisé, le site de multiplication primaire (souvent la gorge), le site de diffusion (souvent le sang) ou le site d’excrétion (souvent les selles). La règle est celle d’un prélèvement précoce, dès le début des signes cliniques et la suspicion d’une étiologie virale. Des prélèvements précoces sont en effet susceptibles de contenir plus de virus pour le diagnostic direct ou de constituer une meilleure référence initiale pour la sérologie que les prélèvements plus tardifs. La conservation et le transport des prélèvements doivent préserver au mieux la qualité des échantillons biologiques en vue de l’examen considéré. L’usage d’un milieu de transport qui évite la dessiccation, de la congélation qui préserve l’infectiosité et les structures moléculaires (mais pas les structures cellulaires), d’un emballage sécurisé pour protéger les manipulateurs est à promouvoir autant que nécessaire.
  8. 8. ¶ Les échantillons doivent être correctement identifiés et la demande d’examen clairement explicitée, avec les coordonnées du prescripteur et les indispensables renseignements cliniques. Ceux-ci permettent en effet de définir le degré d’urgence et de planifier au mieux les investigations virologiques. Techniques diagnostiques Techniques de diagnostic direct La détection des particules virales par observation en microscopie électronique est peu utilisée car elle nécessite un appareillage lourd et des échantillons très riches en virions. Elle est encore indiquée dans l’examen des selles au cours des gastroentérites virales, du liquide vésiculaire dans les éruptions vésiculeuses et, d’une façon générale, d’un prélèvement au cours d’une infection d’allure virale sans élément d’orientation et/ou sans positivité des autres tests diagnostiques. La détection des particules virales infectieuses repose sur l’isolement du virus en culture cellulaire [6]. Cette méthode de référence comporte de nombreuses exigences : expérience des cultures cellulaires, laboratoire bien équipé et protégé, règles de sécurité strictes, durée de culture souvent longue. Elle comporte aussi des limitations : la permissivité d’une culture cellulaire est en général restreinte, limitée à quelques virus ; certains virus sont peu ou pas cultivables, et la multiplication virale est parfois difficile à détecter. Il est donc essentiel de disposer d’éléments d’orientation pour choisir le meilleur support cellulaire et établir la meilleure stratégie de surveillance de la culture : recherche d’un effet cytopathique en microscopie optique, recherche d’une protéine virale par une réaction immunologique ou par son activité enzymatique, recherche d’un acide nucléique viral par hybridation ou amplification génique (PCR). Malgré la charge de travail qu’elle implique, la culture conserve certains avantages : mise en évidence du pouvoir infectieux des virus détectés, possibilité de tester la sensibilité aux antiviraux. Les protéines virales sont détectées grâce à leurs propriétés antigéniques, en utilisant des anticorps de référence, en particulier des anticorps monoclonaux. La révélation de la réaction antigène-anticorps se fait le plus souvent par une technique immunoenzymatique, le support étant le puits d’une microplaque, une membrane ou des cellules fixées. Cette approche a été largement validée dans de nombreux domaines comme, par exemple, la détection de l’antigène p24 du VIH et de l’antigène HBs du virus de l’hépatite B (HBV) dans le sérum, et la détection de l’antigène pp65 du cytomégalovirus (CMV) dans le noyau des polynucléaires circulants. Elle impose néanmoins une orientation diagnostique préalable très précise et ne permet pas l’isolement du virus. La détection des acides nucléiques viraux, effectuée initialement avec les seules techniques d’hybridation moléculaire, a bénéficié de l’essor de l’amplification génique [7, 8] . Cette technique est très spécifique car les amorces utilisées pour l’amplification de l’ADN ou de l’ARN sont strictement complémentaires de l’acide nucléique viral cible. Elle est aussi très sensible du fait du mode exponentiel de production des produits amplifiés. Il faut aussi connaître ses limites : on observe des résultats faussement négatifs quand les acides nucléiques extraits de l’échantillon sont de mauvaise qualité, leur quantité trop faible ou leur séquence génétique trop différente de celle des virus de référence utilisée pour établir la séquence des amorces. Inversement, on observe des résultats faussement positifs, en particulier quand la PCR est contaminée par les produits amplifiés d’une réaction précédente. Techniques de diagnostic indirect Ces techniques ont toutes pour but de détecter et titrer les anticorps spécifiques d’un virus dans un fluide biologique [1, 4]. Les techniques utilisées en première intention pour le diagnostic et le dépistage sont en général sensibles et conçues pour permettre l’étude d’un grand nombre de prélèvements. Les réactions de neutralisation, de fixation du complément, d’inhibition de l’hémagglutination sont peu utilisées actuellement. Si la réaction d’immunofluorescence conserve encore quelques indications précises, les réactions immunoenzymatiques, en particulier la technique Elisa (enzyme-linked immunosorbent assay), sont utilisées dans la majorité des cas. Ces techniques sont souvent automatisées en ce qui concerne leur exécution et la lecture des résultats, ce qui leur assure une bonne reproductibilité et une relative simplicité d’exécution. Cependant, on observe des résultats faussement positifs dus à des réactions antigéniques croisées ou à la réactivité de certains sérums humains vis-à-vis de produits contaminant les préparations d’antigène. Des techniques de confirmation, telles que le Western-Blot, permettent de rechercher les anticorps dirigés spécifiquement contre certains antigènes viraux. Elles sont plus spécifiques mais aussi plus contraignantes que les techniques évaluant la réactivité globale des immunoglobulines contre un virus donné. La réactivité sélective contre un antigène précis permet effectivement de définir des critères de positivité non ambigus. L’exemple le plus caractéristique est le western-blot, utilisé pour la confirmation du diagnostic de l’infection à VIH. L’interprétation des résultats peut être difficile. La détection des anticorps dans un seul prélèvement de sérum est suffisante pour affirmer, selon le cas, l’existence d’une infection guérie ou d’une infection persistante. En revanche, le titre des anticorps sur ce sérum ne peut en aucun cas traduire le caractère récent ou ancien de l’infection car il dépend essentiellement de la qualité de la réponse immune de l’individu. La présence d’IgM est classiquement synonyme d’une infection récente mais on sait maintenant qu’ils réapparaissent au cours de l’évolution de nombreuses infections chroniques, par exemple les infections à herpèsvirus. La mesure de l’avidité des anticorps, qui s’établit en utilisant un agent dénaturant tel que l’urée, est une approche actuellement en développement : elle est fondée sur la constatation que l’affinité des anticorps pour l’antigène augmente au fur et à mesure que l’on s’éloigne du moment de la primoinfection. La présence d’anticorps de forte avidité est donc un argument contre une infection récente, survenue au cours des derniers mois. En pratique, l’argument sérologique le moins contestable en faveur d’une infection récente est la mise en évidence d’une séroconversion grâce à l’analyse de deux sérums consécutifs, le premier étant séronégatif et le second séropositif, par la même technique. Une ascension significative du titre des anticorps observée sur deux sérums consécutifs a classiquement la même signification mais cette élévation correspond parfois à une réponse immune anamnestique chez un sujet anciennement infecté. Stratégies diagnostiques Les différentes composantes du diagnostic virologique sont nombreuses et souvent redondantes. Du fait de leur coût en réactifs et en temps de travail, il faut les associer rationnellement pour définir des stratégies adaptées au virus suspecté, à la question clinique posée, à la situation physiologique de la personne infectée et aux budgets disponibles, comme cela peut être illustré par le schéma décisionnel du diagnostic d’une infection à CMV (Fig. 1). Pour les donneurs de sang, d’organes, de tissus et de cellules, le but des examens virologiques est de dépister les rares cas d’infection virale méconnue et d’exclure les dons correspondants afin de prévenir la transmission d’une infection virale au receveur. Cette démarche de qualification du don est à distinguer du diagnostic virologique au sens propre car sa priorité est un dépistage très sensible, rapide et facile, plutôt qu’une caractérisation spécifique de l’infection. La qualification des dons s’est appuyée pendant longtemps sur les seules techniques sérologiques. Les exigences sécuritaires de plus en plus élevées imposent maintenant le recours additionnel à des techniques de PCR pour essayer de détecter les virus dans la période de « fenêtre sérologique » précédant la séroconversion. Pour le diagnostic d’une primo-infection, le diagnostic direct apparaît le plus souvent comme le meilleur choix car la séroconversion est souvent décalée par rapport à la phase aiguë de l’infection. Ceci est d’autant plus vrai si le sujet se trouve dans une situation d’immunodépression, par exemple après une transplantation d’organe. L’orientation diagnostique permet de
  9. 9. ¶ Histoire de l'infection Question posée Stratégie diagnostique Primo-infection Existence d'une infection asymptomatique ? Diagnostic sérologique : séroconversion ? IgM ? Si positif, suivi sur certains terrains : grossesse, immunodépression Infection aiguë symptomatique Étiologie ? Diagnostic direct : virémie CMV ? ADNémie CMV ? Si positif, discussion d'un traitement Infection latente Diagnostic sérologique sur un sérum Statut vis-à-vis du CMV ? Conduite pratique Si positif, prévention de réactivation Si négatif, prévention de primo-infection Réinfection symptomatique Étiologie ? Diagnostic direct : antigénémie CMV ? ADNémie CMV ? infection organe cible (LCR, LBA, etc.) ? Si positif, discussion d'un traitement Infection traitée Efficacité du traitement ? Diagnostic direct : charge virale CMV (antigénémie, ADNémie) Si échec thérapeutique, discussion d'une résistance Échec thérapeutique Résistance ? Test phénotypique ou génotypique de résistance Si résistance, modification du traitement Figure 1. Arbre décisionnel. Diagnostic virologique d’une infection à cytomégalovirus (CMV). L’infection à CMV persiste à l’état latent dans l’organisme après la primo-infection. Dans certaines circonstances (réactivation associée à un état d’immunodépression, infection par une nouvelle souche de virus, etc.), une nouvelle infection aiguë peut se développer et donner une maladie parfois gravissime (pneumopathie, encéphalite, rétinite, etc.), imposant le recours à une chimiothérapie spécifique. définir la méthode directe la plus adaptée. Cependant, pour certains virus comme le virus Epstein-Barr ou le virus de l’hépatite A, le profil de réactivité sérologique est d’emblée très informatif alors que le diagnostic direct est très difficile. D’une façon générale, la recherche d’une séroconversion garde sa valeur pour pallier un échec du diagnostic direct ou confirmer ses résultats. Pour le diagnostic d’une infection ancienne guérie, d’une infection chronique ou d’une immunité postvaccinale, le diagnostic sérologique est bien adapté et l’examen d’un seul prélèvement est en général suffisant. Dans les situations où il faut trancher entre guérison et persistance, le recours au diagnostic direct (isolement du virus, recherche d’antigènes ou d’acides nucléiques) est souvent nécessaire. Une autre question est la réactivation d’une infection virale latente, situation observée pour tous les herpèsvirus : là encore, la sérologie a peu de valeur et c’est l’approche directe, éventuellement renforcée par une technique quantitative, qui doit être privilégiée. ■ Suivi des infections virales diagnostiquées Le diagnostic d’une infection virale évolutive n’est pas toujours suffisant pour décider d’un traitement, valider son efficacité ou étudier cette infection en termes d’évolution et de transmission. Les critères habituellement pris en compte étaient les éléments cliniques et les données des autres explorations biologiques. Actuellement, les laboratoires de virologie sont à même de fournir des données complémentaires permettant le suivi de l’infection après l’étape diagnostique. Quantification de la charge virale La quantification de la charge virale est devenue un élément essentiel dans le suivi de l’infection à VIH, à la fois pour définir le pronostic, poser l’indication d’un traitement antirétroviral et vérifier son efficacité [9]. Ce paramètre est aussi corrélé au risque de transmission du virus à partir d’un sujet infecté, en particulier lors d’un accident d’exposition au sang ou d’une grossesse. La quantification virale est aussi utilisée dans les infections par le HBV, le virus de l’hépatite C (HCV) et le CMV. Il est probable que son utilisation sera élargie à d’autres infections virales chroniques pour lesquelles un pronostic doit être défini ou un traitement envisagé. Les techniques de quantification sont directement dérivées des techniques de diagnostic direct, et l’amplification génique est largement mise à contribution. Cette quantification peut concerner des compartiments différents de l’organisme, par exemple l’ARN viral plasmatique et l’ADN complémentaire de cet ARN intégré au génome cellulaire dans le cas de l’infection à VIH. L’évolution de la charge virale n’est pas forcément équivalente dans les deux compartiments, et leur comparaison peut être également utile au suivi thérapeutique. Détermination phénotypique et génétique de la résistance aux antiviraux Le développement de la chimiothérapie antivirale s’est associé inéluctablement à l’émergence de la résistance aux antiviraux et cette question particulière est maintenant prise en compte tant pour le suivi des personnes traitées que pour le développement de nouvelles molécules [10]. La résistance aux antiviraux est détectée par la mesure de la réplication virale en présence de
  10. 10. ¶ la pratique des examens est gérée de façon rationnelle et consensuelle, la stratégie diagnostique adaptée à la question posée et les résultats correctement confrontés aux autres données cliniques et biologiques. Plus que jamais, l’étude des infections virales humaines nécessite une collaboration étroite entre cliniciens et virologistes. diverses concentrations de l’antiviral, mais cette approche phénotypique impose que le virus en cause ait été isolé au préalable. Une approche moléculaire plus rapide est actuellement en développement : elle a pour but de détecter, dans les gènes cibles des antiviraux, des mutations associées de façon répétée à un phénotype de résistance. Cette stratégie a été appliquée aux infections à VIH, HBV et CMV. Dans le cas du VIH en particulier, cette approche génétique (appelée improprement « génotypage ») est maintenant indispensable dans les échecs thérapeutiques. Les auteurs remercient Madame Isabelle Cousin-Blanchard pour la mise en forme du manuscrit. . Caractérisation moléculaire L’étude de la séquence des acides nucléiques viraux permet de reconnaître des signatures génétiques spécifiques d’un virus ou d’un groupe viral particulier au sein d’une même espèce virale. Les mécanismes de transmission interhumaine sont ainsi étudiés grâce à la caractérisation moléculaire des virus qui permet, en comparant les virus de la personne infectée et du sujet source potentiel, de détecter une filiation ou au contraire une absence de parenté. L’analyse moléculaire est aussi utile pour la classification des virus et l’analyse épidémiologique des infections au sein de différentes populations. Cependant, ces études moléculaires ne doivent en aucun cas être considérées comme des analyses de première intention et se substituer aux procédures plus simples du diagnostic direct. ■ Conclusion Les progrès du diagnostic virologique ont permis, au cours des dernières années, de détecter de nombreux virus pathogènes et de préciser l’évolution des infections associées. La contrepartie est une complexité accrue des examens virologiques et des résultats obtenus. Cette complexité ne restera un progrès que si ■ Références [1] Fleury HJ. Les méthodes du diagnostic virologique. In: Virologie humaine. Paris: Masson; 2002. p. 43-69. [2] Révir. Référentiel en virologie médicale. Montmorency: 2M2; 2000. [3] Agut H, Bricaire F, Dussaix E, Huraux JM, Milpied N, PeigueLafeuille H. Grands syndromes viraux. In: Traité de virologie médicale. Paris: éditions ESTEM; 2003. p. 621-43. [4] Pozzetto B, Huraux JM. Examens virologiques en pratique médicale. In: Traité de virologie médicale. Paris: éditions ESTEM; 2003. p. 65-80. [5] Grangeot-Keros L. Intérêts et limites de la sérologie dans les infections virales. Rev Fr Lab 2004;366:45-50. [6] Thouvenot D, Billaud G, Morfin F. Actualité de la culture cellulaire et de son application au diagnostic des infections virales. Virologie 2004; 8:297-309. [7] Wattré P. La biologie moléculaire au service de la virologie quotidienne. 1. Principes méthodologiques. Ann Biol Clin (Paris) 1997;55:25-31. [8] Wattré P. La biologie moléculaire au service de la virologie quotidienne. 2. Applications au diagnostic virologique. Ann Biol Clin (Paris) 1997; 55:81-91. [9] Delfraissy JF. Prise en charge des personnes infectées par le VIH. Rapport 2004. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2004. [10] Brun-Vézinet F, Clavel F. Résistance et outils de mesure. Méd Thér 1999;5:24-31.
  11. 11. Choix d’un antibiotique A. Tazi, F. Bricaire Les prescriptions d’antibiotiques sont parmi les plus fréquentes tandis que les mécanismes de résistance bactérienne ne cessent de se multiplier. Les conséquences en sont extrêmement importantes : toute antibiothérapie doit être efficace, ciblée, et respecter au mieux l’écologie bactérienne, ce qui implique qu’elle soit raisonnée et justifiée. La justification de l’antibiothérapie repose sur trois critères : la détermination du site infecté, celle du ou des germes supposés responsables de l’infection et celle du terrain sur lequel survient cette infection. Le choix de l’antibiothérapie dépend alors de la pharmacocinétique des différentes molécules, de leur spectre d’activité et de leur toxicité. Il ne doit plus être question de prescriptions à l’aveugle de couverture large qui participent à la sélection des bactéries résistantes de la flore commensale. La bonne pratique de la prescription d’antibiotiques passe nécessairement par une utilisation rationnelle basée sur l’analyse de l’infection à traiter, la prise en compte du terrain, la connaissance des molécules utilisées, l’épidémiologie bactérienne, et la compréhension des mécanismes et de l’évolution des profils de résistance. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Antibiothérapie ; Résistance bactérienne ; Flore commensale ; Écologie bactérienne Plan ¶ Introduction 1 ¶ Éléments de choix d’une antibiothérapie : la justification 1 ¶ Pharmacocinétique Absorption Diffusion Demi-vie sérique Élimination 2 2 2 2 2 ¶ Spectres d’activité 3 ¶ Tolérance 3 ¶ Prescription 3 ¶ Prélèvement 3 ¶ Association d’antibiotiques 4 ■ Introduction Produits par des champignons ou des bactéries, ou par synthèse ou hémisynthèse, les antibiotiques sont capables d’inhiber (bactériostase) ou de détruire (bactéricidie) certaines espèces bactériennes. En pratique médicale, les prescriptions antibiotiques sont parmi les plus usuelles et connaissent un développement considérable depuis quelques années, en même temps que se multiplient les mécanismes de résistances bactériennes et que le développement de nouvelles molécules paraît de plus en plus difficile [1-3]. Cette large utilisation impose d’autant plus de prudence que les conséquences de cette prescription sont extrêmement importantes : toute antibiothérapie se doit d’abord d’être efficace ; pour ce faire, elle doit être ciblée. Le succès est d’autant plus impératif que l’infection risque d’être sévère. Elle doit aussi respecter au mieux l’écologie bactérienne. Cette notion peut paraître accessoire ; elle ne l’est pas : toute prescription inadaptée participe à une pression de sélection sur des bactéries qui réduit potentiellement l’efficacité des molécules antibiotiques [2]. Si un antihypertenseur garde ses propriétés quelles que soient ses modalités de prescription, il n’en est pas de même pour un antibiotique. C’est la raison pour laquelle toute antibiothérapie doit être raisonnée et justifiée. En toutes circonstances, cette démarche intellectuelle est à la fois possible et impérative. L’utilisation rationnelle des antibiotiques doit donc reposer sur la connaissance des molécules utilisées, l’analyse de l’infection à traiter, la prise en compte du terrain sur lequel elle survient, l’épidémiologie bactérienne, et la connaissance des mécanismes et de l’évolution des profils de résistance. ■ Éléments de choix d’une antibiothérapie : la justification Trois ordres d’éléments sous-tendent la justification d’une antibiothérapie, soit trois réponses à trois questions : • Quel est le site infecté ? • Quel est ou quels sont les germes responsables ou supposés responsables de cette infection ? • Sur quel terrain survient cette infection ? À la première question, il est le plus souvent aisé de répondre : un interrogatoire et un examen clinique rigoureux permettent de déterminer le site concerné : respiratoire, urinaire, osseux... Un syndrome septicémique constitue en lui-même un site, intéressant l’ensemble de l’organisme.
  12. 12. ¶ . Diffusion Il est plus difficile de répondre à la deuxième question. Le germe ou les germes responsables doivent cependant être toujours évoqués et ceci est toujours possible. L’isolement d’un germe par un prélèvement, souvent souhaité, est loin d’être une nécessité. La connaissance du site infecté suffit à déterminer en corollaire le germe avec une quasi-certitude (streptocoque lors d’angine ; Escherichia coli pour une première infection urinaire). Sinon, un raisonnement probabiliste basé sur la réponse aux deux premières questions permet grâce à des connaissances théoriques de déterminer les germes que l’on peut suspecter : pneumocoque, Haemophilus influenzae, germes atypiques dans une pneumopathie [4]. Pour la troisième question, les données de l’interrogatoire, de l’examen clinique, voire quelques précisions biologiques suffisent à déterminer les caractéristiques dites de terrain (âge, mode de vie, éthylisme, toxicomanie, pathologies sous-jacentes, immunodépression ...). À ces trois interrogations correspondent trois ordres de connaissances pour le praticien, concernant les caractéristiques des antibiotiques ou plus précisément des diverses familles d’antibiotiques. La diffusion dans l’organisme se définit par le volume de distribution. Elle est faible pour les aminosides, excepté dans le rein, modérée pour les bêtalactamines et les glycopeptides, bonne pour les tétracyclines, les macrolides, les fluoroquinolones, la fosfomycine et les céphalosporines de troisième génération administrées par voie parentérale. Les sites les plus difficiles d’accès sont le liquide céphalorachidien, le cerveau, l’os, la prostate et les milieux oculaires (Tableau 1). Par ailleurs, dans les endocardites, seules des concentrations sériques très élevées permettent aux antibiotiques de diffuser dans les végétations. Demi-vie sérique La demi-vie sérique est utilisée pour déterminer l’intervalle des doses. Pour les antibiotiques temps-dépendants et dépourvus d’effet postantibiotique tels que les bêtalactamines sur les bactéries à coloration de Gram négative et les glycopeptides, le respect de l’intervalle est très important et, pour certaines molécules, il est nécessaire de recourir à la perfusion continue. Les antibiotiques dose-dépendants et qui exercent un effet postantibiotique (aminosides) peuvent être administrés à intervalles plus espacés (une injection toutes les 12 heures, voire toutes les 24 heures). ■ Pharmacocinétique L’antibiotique doit à l’évidence pénétrer au mieux sur le site que l’on souhaite atteindre. Absorption Élimination La biodisponibilité des antibiotiques administrés par voie orale est très variable selon les produits et influe sur le choix de la posologie. Certains antibiotiques ont une biodisponibilité très faible ou nulle et doivent impérativement être administrés par voie parentérale pour exercer un effet systémique (aminosides, polypeptides, certaines bêtalactamines). À l’inverse, les rifamycines, les fluoroquinolones et les sulfamides ont une biodisponibilité excellente, atteignant des taux sériques et tissulaires aussi élevés par voie orale que par voie parentérale. L’élimination est urinaire et/ou biliaire, sous forme métabolisée ou non. Il convient, dans la mesure du possible, d’éviter les antibiotiques à métabolisme hépatique chez les insuffisants hépatocellulaire, car l’adaptation posologique ne peut être qu’empirique. En revanche, en cas d’insuffisance rénale, on peut utiliser des antibiotiques à métabolisme hépatique sans modifier la posologie ou adapter à la clairance rénale du patient (Tableau 2). Tableau 1. Diffusion des principales classes d’antibiotiques dans l’organisme. Antibiotiques Liquide céphalorachidien Urine Bile Os Pénicillines G et M + ++ ++ + Amoxicilline (+ ) ++ ++ + Ticarcilline (+ ) ++ Prostate Pipéracilline (+ ) ++ Imipénème (+ ) Aztréonam (+ ) Céphalosporines de première génération ++ ++ + + ++ ++ + Poumons ++ ++ + ++ ++ ++ ++ + ++ + /+ + Céphalosporines de deuxième génération (+ ) ++ + + + ++ Céphalosporines de troisième génération (+ ) ++ + + + ++ Aminosides ++ ++ Colistine ++ ++ Phénicolés ++ ++ + + ++ Tétracyclines (+ +) ++ + ++ ++ + Macrolides ++ ++ ++ ++ ++ Synergistines ++ ++ ++ ++ ++ Lincosamides ++ ++ ++ + + Rifamycines ++ ++ ++ ++ Nitro-imidazolés ++ ++ + ++ ++ Fosfomycine + ++ + ++ Glycopeptides + (vancomycine) ++ + + Cotrimoxazole ++ ++ + ++ ++ Quinolones ++ ++ + ++ ++ ++ ++ + Fluoroquinolones Nitrofuranes (+ ) + : diffusion moyenne ; + + : diffusion bonne ; (+) : diffusion augmentée en cas d’inflammation du liquide céphalorachidien. + ++ ++
  13. 13. ¶ Tableau 2. Antibiotiques nécessitant une adaptation de posologie chez l’insuffisant rénal. Posologie normale Posologie modérément réduite Posologie fortement réduite Macrolides Bêtalactamines Aminosides Synergistines Lincosamides Colistine Doxycycline Tétracyclines de première génération Glycopeptides Minocycline Thiamphénicol Ofloxacine Chloramphénicol Ciprofloxacine Péfloxacine Isoniazide Spectinomycine Éthambutol Rifampicine (posologie antituberculeuse) Sulfamides Imidazolés Triméthoprime Linézolide Rifampicine (posologie antistaphylococcique) ■ Spectres d’activité L’activité bactérienne d’un antibiotique est caractérisée en pratique par la concentration minimale inhibitrice de la croissance bactérienne in vitro en 18 à 24 heures (CMI) et par la concentration minimale bactéricide laissant un nombre de survivants inférieur ou égal à 0,01 % d’un inoculum bactérien standardisé à 10 [2] en 18 à 24 heures (CMB). Une bactérie est considérée comme sensible à un antibiotique si la CMI est inférieure aux concentrations de l’antibiotique obtenues dans l’organisme avec des posologies usuelles [4, 5]. Ainsi, les différentes espèces bactériennes sont classées en trois catégories vis-à-vis d’un antibiotique : • sensible : la probabilité de succès thérapeutique est forte dans le cas d’un traitement par voie systémique avec la posologie recommandée ; • intermédiaire : le succès thérapeutique est imprévisible ; • résistante : forte probabilité d’échec thérapeutique, quel que soit le type de traitement. L’antibiogramme bactériostatique réalisé de façon courante par la méthode des disques ou par automates permet cette évaluation. Dans certains cas cependant, la détermination de la CMI peut être nécessaire (pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline, staphylocoques dorés résistants à la méthicilline et vancomycine...). Les antibiotiques bactéricides, bêtalactamines, glycopeptides, fluoroquinolones, aminosides, ont des CMB voisines des CMI. Ils sont à privilégier dans les infections graves ou dans les infections survenant chez l’immunodéprimé. La bactéricidie des bêtalactamines, des glycopeptides et des fluoroquinolones sur les bactéries à coloration de Gram positive est dite temps-dépendante, car elle est fonction de la durée d’exposition des bactéries aux antibiotiques par opposition à la bactéricidie des aminosides et des fluoroquinolones sur les bactéries à coloration de Gram négative, qui est concentrationdépendante. Ces notions influent sur le choix des doses et des intervalles de prescription, de même que l’effet postantibiotique qui, pour un couple espèce bactérienne/antibiotique donné, correspond au délai de recroissance bactérienne après exposition à l’antibiotique. ■ Tolérance Elle nécessite, pour l’adaptation au terrain, une connaissance des effets indésirables (Tableau 3). En pratique, on distingue : • les effets indésirables systématiques inhérents au produit et nécessitant une attention particulière lors de l’utilisation de l’antibiotique dont l’emploi doit être justifié : néphrotoxicité et ototoxicité pour les aminosides ; hypokaliémie, apports sodés pour la fosfomycine ; induction enzymatique, coloration orangée des sécrétions pour la rifampicine ; phototoxicité pour les tétracyclines et quinolones ; • les effets indésirables imprévisibles dont la fréquence est variable en fonction des sujets : allergie, photosensibilisation, tendinopathie (fluoroquinolones). ■ Prescription Ce n’est qu’en ayant répondu à ces trois critères que peuvent être raisonnablement retenues une ou plusieurs molécules répondant aux exigences souhaitées. Intervient alors éventuellement un quatrième critère, non négligeable, le coût. À qualités égales est retenue la molécule la moins onéreuse. Cette exigence devant toute prescription est d’autant plus impérative que, si une adaptation secondaire de l’antibiothérapie devient nécessaire (nouvel élément clinique, précision du laboratoire de microbiologie, fait nouveau témoignant d’un effet indésirable), le même raisonnement devra être refait, permettant un nouveau choix également judicieux. Dans l’hypothèse où il n’est pas possible de répondre aux critères, le second surtout, parfois le premier, ceci veut dire soit qu’il n’y a pas justification à une prescription antibiotique, soit que des précisions doivent être obtenues pour qu’une décision soit prise. Ainsi ne doit-on plus entendre ces termes de prescription à l’aveugle, de « couverture large » sans autre argumentaire, qui participent à la sélection des bactéries résistantes de la flore commensale. En cas d’état fébrile isolé et bien supporté, les antibiotiques ne doivent pas être prescrits en urgence. L’antibiothérapie peut donc être prescrite de façon probabiliste en l’attente du résultat bactériologique ou uniquement sur des critères cliniques (pratique ambulatoire le plus souvent) (Tableau 4). L’antibiothérapie est adaptée lorsque la documentation bactériologique est connue. ■ Prélèvement Le prélèvement est indispensable lorsque l’infection est sévère, ou que les bactéries pouvant être responsables sont variées et/ou de sensibilité inconstante aux antibiotiques (endocardites, méningites, collections suppurées diverses, infections de l’immunodéprimé, tuberculose, infections nosocomiales, malades porteurs de matériel étranger). Il est superflu lorsque le diagnostic clinique est facile (scarlatine, impétigo, érysipèle...) et que la sensibilité des bactéries responsables aux antibiotiques usuels est régulièrement documentée par des études épidémiologiques. L’augmentation de l’incidence des résistances réduit le nombre de ces situations. Actuellement, 30 % des pneumocoques sont de sensibilité diminuée aux bêtalactamines, 30 % des staphylocoques dorés sont résistants à la méthicilline [1], 10 % des Escherichia coli
  14. 14. ¶ Tableau 3. Principaux effets indésirables des antibiotiques d’utilisation courante. Nature des effets secondaires Macrolides Quinolones Cyclines Sulfamides ++ + Phototoxicité Phototoxicité ++ hypersensibilité Dermatologiques Bêta-lactamines Aminosides hypersensibilité Photosensibilité Photosensibilité hypersensibilité Choc anaphylactique + Neurologiques Atteintes du système Toxicité cochléaire nerveux central et vestibulaire (surdosage) Rénaux Pénicilline M, céphalosporines de première génération : néphropathie immunoallergique Atteintes du système Vertiges nerveux central (minocycline) Céphalées Vertiges Toxicité tubulaire Pulmonaires Minocycline Hématologiques Anémie hémolytique (déficit en G6PD) Cytopénies Cytopénies Gastro-intestinaux Hépatiques Diarrhées Colites pseudomembraneuses Diarrhées Colites pseudomembraneuses Colites pseudomembraneuses (lincosamides) Acide clavulanique Gastrites (doxycycline) Diarrhée Hépatites Anorexie Nausées Vomissements Hépatites Interactions métaboliques Rhumatologiques Arthralgies Myalgies Tendinopathies Cardiaques Allongement du QT Tableau 4. Critères de choix d’une antibiothérapie. Question Site(s) Éléments pour la réponse Connaissance antibiotique Interrogatoire Rappelons qu’une association est nécessaire dans trois circonstances [8, 9] : • pour assurer certainement une bactéricidie lorsque l’infection est jugée sévère, par la localisation de celle-ci (endocardite, infection neuroméningée postchirurgicale, infection ostéoarticulaire, abdominopelvienne non documentée, infection respiratoire grave non documentée), lorsque le germe est estimé virulent (staphylocoque), lorsque le terrain est déficient (immunodéprimé) ; • pour diminuer le risque d’émergence de mutants résistants ; c’est le cas pour certaines infections à germes connus comme hautement ou potentiellement résistants (mycobactéries, Pseudomonas sp. bacilles à Gram négatif multirésistants...) ou avec certaines familles d’antibiotiques, sélectionnant aisément des mutants (rifampicine, fosfomycine, fluoroquinolone dans les infections ostéoarticulaires et nosocomiales...) ; • pour élargir le spectre d’activité lorsque, compte tenu des germes suspectés, il n’est pas possible de trouver un seul antibiotique actif répondant aux critères souhaités (infection polymicrobienne, infection non documentée avec une grande diversité de germes potentiellement en cause). Dans ces circonstances, chacun des associés doit être analysé selon les mêmes critères de choix. Il importe que l’association soit active, si possible synergique sur les germes à combattre, et soit présente en même temps sur le site infecté afin d’éviter les situations de fausses associations. La certitude de bien remplir ces conditions amène parfois à devoir choisir trois molécules actives. C’est de ce raisonnement, en pratique vite fait, que naît la nécessaire bonne pratique de la prescription antibiotique. Cinétique Examen clinique Germes(s) Site = > germe Spectre Raisonnement probabiliste Terrain(s) Interrogatoire Tolérance Examens biologiques possèdent une bêtalactamase à spectre élargi et des entérocoques résistants à la vancomycine sont de plus en plus fréquemment isolés. L’extension des profils de résistance aboutit parfois à des impasses thérapeutiques du fait de l’absence de nouvelles classes d’antibiotiques. Les seuls recours possibles sont alors : • les synergistines administrables par voie parentérale (quinupristine-dalfopristine, Synercid®), les oxazolidinones (linézolide, Zyvoxid®), les glycylcyclines (tigécycline, Tygacyl®) ou les lipopeptides (daptomycine, Cubicin®) [6, 7] dans les infections à cocci à Gram positif : entérocoques, staphylocoques dorés résistants à la vancomycine, pneumocoques de sensibilité diminuée aux pénicillines ; • les derniers carbapénèmes (ertapénème, Invanz ® , méroopénème, Méronèm®) et les glycylcyclines dans les infections à bacilles à coloration de Gram négative multirésistants. ■ Association d’antibiotiques Par delà ces notions, concernant d’abord la prescription d’une monothérapie, circonstance la plus fréquente, le même raisonnement doit être conduit pour chacun des partenaires lorsqu’une association apparaît souhaitable. . ■ Références [1] Bert F. Facteurs de risque et traitement des infections à Staphylococcus aureus méticilline-résistant. Antibiotiques 2002;31:1792-6.
  15. 15. ¶ [2] Mimoz O. Impact des résistances bactériennes. Conférences d’actualisation, 2003. p. 665-72. [3] Tillotson GS, Watson SJ. Antimicrobial resistance mechanisms: what’s hot and what’s not in respiratory pathogens. Semin Respir Infect 2001; 16:155-68. Nauciel C, Vildé JL. Bactériologie médicale. Paris: Masson; 2005. Prescott L, Harley J, Klein D. In: Microbiologie. Bruxelles: De Boeck Université; 2003. p. 805-25. [4] [5] [6] [7] [8] [9] Arbeit RD, Maki D, Tally FP, Campanaro E, Eisenstein BI. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673-81. Jehl F. PK/PD des glycopeptides et lipopeptides (Oritavancine, Dalvabancine, Daptomycine). Antibiotiques 2004;6:57-60. Albanèse J, Durbec O, Martin C. Antibiothérapie empirique en réanimation. Conférences d’actualisation, 1996. p. 341-64. Bricaire F. Pourquoi une association antibiotique ? Rean Urg 1997;6(4terspécial):3s-8s.
  16. 16. Méningite infectieuse aiguë de l’adulte M. Jouan La prise en charge d’un syndrome méningé repose sur une conduite précise et rapide : reconnaître une méningite infectieuse, approcher ou affirmer son origine bactérienne, repérer ses éventuels critères de gravité. Le choix de l’antibiothérapie en urgence s’est compliqué ces dernières années en raison de l’extension des pneumocoques résistants ou moins sensibles à la pénicilline. La stratégie thérapeutique reste basée sur la suspicion des germes responsables, dépendant essentiellement du terrain et de l’âge. La précocité de l’antibiothérapie constitue un facteur de pronostic favorable dans les cas de méningites bactériennes. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Méningite aiguë ; Méningite bactérienne ; Méningite virale ; Purpura fulminans ■ Introduction Plan ¶ Introduction 1 ¶ Éthiopathogénie des méningites infectieuses 1 ¶ Quand évoquer le diagnostic ? Syndrome méningé Syndrome infectieux Reste de l’examen clinique 1 2 2 2 ¶ Comment confirmer le diagnostic ? Étude du liquide céphalorachidien 2 2 ¶ Comment interpréter le liquide céphalorachidien ? LCR clair sans hypercellularité LCR clair à prédominance lymphocytaire LCR purulent ou clair à prédominance de polynucléaires neutrophiles LCR clair à formule panachée LCR clair et immunodépression par le VIH 2 3 3 ¶ Quels sont les diagnostics différentiels ? 4 ¶ Quelle est la place de l’imagerie ? 5 3 4 4 ¶ Quels sont les nouveaux outils de diagnostic ? 5 ¶ Quelle conduite thérapeutique adopter ? S’il s’agit d’une méningite purulente Comment évaluer l’efficacité du traitement d’une méningite purulente ? Faut-il prescrire une corticothérapie dans les méningites bactériennes de l’adulte ? Quand prescrire une chimioprophylaxie ? S’il s’agit d’une méningite à liquide clair, lymphocytaire, normoglycorachique S’il s’agit d’une méningite lymphocytaire, hypoglycorachique S’il s’agit de méningites récidivantes 5 5 ¶ Conclusion 6 7 7 8 8 9 9 La mise en évidence, par le clinicien, d’un syndrome méningé fébrile fait craindre une méningite infectieuse sousjacente et redouter une origine bactérienne. La confirmation du diagnostic passe par la réalisation sans délai d’une ponction lombaire pour apprécier les caractéristiques cytologiques, chimiques et bactériologiques du liquide céphalorachidien (LCR). Si les étiologies virales sont les plus fréquentes, la seule mise en évidence d’un LCR trouble ou purulent justifie une antibiothérapie précoce, à doses efficaces tenant compte de l’épidémiologie des principaux agents bactériens responsables de méningite bactérienne. ■ Éthiopathogénie des méningites infectieuses Le LCR est un milieu immunodéprimé, paucicellulaire. L’introduction d’un germe dans le LCR au cours des méningites infectieuses conduit à des modifications de cet état. La majorité des effets neurologiques des méningites infectieuses est considérée comme la résultante de la réaction inflammatoire locale. La barrière hématoencéphalique devenue « perméable » permet le passage de nombreuses protéines et molécules du plasma. Un rôle important est attribué aux cytokines retrouvées dans le LCR au cours des méningites infectieuses. D’autres phénomènes vont concourir à la pathogenèse : l’œdème cérébral vasogénique, la survenue d’un vasospasme ou de thrombose vasculaire générant l’apparition de foyers d’ischémie cérébrale. ■ Quand évoquer le diagnostic ? Cliniquement, l’association d’un syndrome méningé et d’un syndrome infectieux doit faire suspecter une méningite infectieuse. Chez le jeune enfant, le sujet âgé et les sujets immunodéprimés, la présentation clinique peut être atypique.
  17. 17. ¶ .1 Syndrome méningé Dans sa forme aiguë fébrile, la méningite est dominée par l’apparition d’un syndrome méningé fébrile, habituellement facile à reconnaître chez l’adulte immunocompétent, associant classiquement des céphalées violentes, généralisées, des vomissements brutaux en « jet », une photophobie. L’examen confirme la raideur de nuque, suspectée sur l’attitude en « chien de fusil » du malade couché sur le côté, les jambes repliées, associée ou non à un signe de Kernig ou de Brudzinski. À ce tableau peut s’associer une hyperesthésie cutanée non spécifique. Chez le sujet âgé, la présentation peut être atypique et se limiter à des troubles du comportement, des céphalées, des convulsions. En contexte postopératoire, ou chez des sujets polytraumatisés, les symptômes peuvent se limiter à une fièvre. Dans les formes sévères, le diagnostic de syndrome méningé peut être plus difficile lorsque la présentation clinique est dominée par des troubles de la conscience, des signes d’hypertension intracrânienne. Syndrome infectieux Il est d’intensité variable selon l’âge, le terrain et l’agent pathogène. Il peut être marqué, associant fièvre, frissons, tachycardie, faciès vultueux, splénomégalie dans le cadre des méningites purulentes, ou être d’intensité modérée dans les méningites virales. “ Points importants Signes de gravité cliniques et biologiques en présence d’une méningite • Troubles de la conscience (score de Glasgow < 8). • Purpura nécrotique rapidement extensif avec plaques ecchymotiques et parfois vésicules. • Signes d’encéphalite. • État de choc hémodynamique. • Faible réaction cellulaire au cours d’une méningite à Cryptococcus neoformans. • Thrombopénie, coagulation intravasculaire disséminée. Figure 1. Abcès cérébral. Faut-il réaliser un fond d’œil ou un scanner avant la ponction lombaire ? En cas de signes de localisation ou de coma, la ponction lombaire est précédée d’un scanner cérébral pour éliminer une pathologie expansive avec effet de masse intracérébrale. Dans les autres situations, la ponction lombaire est réalisée sans délai. Quelles analyses demander en première intention ? Dans tous les cas, une analyse cytologique, bactériologique et chimique du LCR, la mesure de la glycorachie étant couplée à une analyse de la glycémie, prélevée en théorie 1 heure avant. Il est également recommandé de conserver un prélèvement supplémentaire de LCR au réfrigérateur pour compléter si besoin le bilan précité (recherche d’antigènes solubles, venereal disease research laboratory [VDRL], étude par polymerase chain reaction [PCR] des herpèsvirus). Chez le sujet immunodéprimé par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), on ajoute une analyse mycologique du LCR avec coloration à l’encre de Chine et recherche d’antigène cryptococcique, puis mise en culture sur gélose ou milieu de Sabouraud. Des prélèvements supplémentaires de LCR sont gardés au réfrigérateur afin de permettre la réalisation ultérieure de PCR. Quelles analyses demander en seconde intention ? Reste de l’examen clinique La mise en évidence de signes de gravité (cf. infra) est une étape essentielle dans toute suspicion de méningite avec la recherche d’un purpura extensif des membres inférieurs, de troubles de la conscience, d’un état de choc, d’un coma. L’examen clinique précise également l’existence d’une porte d’entrée éventuelle (chirurgie, traumatisme, angine, sinusite, otite), le terrain de survenue (diabète, éthylisme, immunodépression) et enfin, des signes de localisation pouvant évoquer une complication infectieuse intracérébrale (abcès) (Fig. 1). ■ Comment confirmer le diagnostic ? Étude du liquide céphalorachidien L’existence d’un syndrome méningé fébrile sans signe de localisation conduit à la réalisation, sans délai, d’une ponction lombaire afin de préciser les caractéristiques du LCR. Cette étude est rapidement entreprise, ce d’autant qu’existent des signes de gravité. Selon la formule cytologique et les résultats chimiques du LCR chez les sujets immunodéprimés, on peut compléter le bilan étiologique par une analyse par amplification génomique (PCR) portant sur Mycobacterium tuberculosis, le cytomégalovirus, le virus varicelle-zona (VZV), le virus Epstein-Barr (EBV), Toxoplasma gondii, les Herpès simplex virus 1 et 2. Quels autres examens demander ? Les hémocultures sont systématiquement réalisées dans le bilan d’une méningite bactérienne. Elles sont positives dans 30 à 60 % des méningites bactériennes, plus rarement avec le méningocoque. Les prélèvements pharyngés sont de peu d’intérêt. Les prélèvements au niveau des portes d’entrée (otorhino-laryngologique [ORL], examen cytobactériologique des urines, etc.) ne doivent pas retarder la prise en charge thérapeutique. ■ Comment interpréter le liquide céphalorachidien ? L’aspect macroscopique du LCR puis son analyse chimique, cytologique et microbiologique (Tableau 1) vont permettre de différencier plusieurs situations (Fig. 2).
  18. 18. ¶ Tableau 2. Étiologie bactérienne suspectée. Tableau 1. Principales étiologies des méningites infectieuses de l’adulte. Virales Oreillons Terrain Bactéries Entérovirus Alcoolisme Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes Diabète Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus Cancer Entérobactéries, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes Immunodépression Listeria monocytogenes Splénectomie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Fracture de la base du crâne ouverte Staphylococcus aureus , bacilles à Gram négatif Otorrhée, rhinorrhée Streptococcus pneumoniae, entérobactéries, Staphylococcus aureus LCR clair sans hypercellularité Otite aiguë Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Il n’y a pas, a priori, de méningite. C’est le plus souvent un tableau de méningisme accompagnant fréquemment une infection ORL, parfois une infection urinaire. Un tel liquide doit cependant être mis en culture. En cas d’immunodépression cette situation doit faire rechercher une méningite à Cryptococcus neoformans débutante. [1] Otite chronique Streptococcus pneumoniae, Proteus, anaérobies, Pseudomonas Virus varicelle-zona Bactériennes Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes Haemophilus influenzae Bacille à Gram négatif (entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa) Mycobacterium tuberculosis Mycosiques Cryptococcus neoformans Neurochirurgie C’est la situation clinique la plus fréquente. Le LCR d’aspect clair avec une cellularité modérée à prédominance lymphocytaire oriente, si la protéinorachie est modérée, inférieure à 1g/l, et le rapport glycorachie/glycémie supérieur ou égal à 0,5, vers une méningite virale. La numération-formule sanguine (NFS) est normale ou présente une hyperlymphocytose. En faveur d’une origine virale, on retient également le contexte clinique avec la notion de recrudescence épidémique saisonnière, l’âge du sujet, les antécédents de symptomatologie digestive associée, l’existence d’un syndrome pseudogrippal, le début progressif du syndrome méningé, la notion d’un herpès récidivant ou concomitant à l’épisode méningé. L’examen clinique doit, dans ce cas, rechercher avec attention l’existence ou non de signes d’encéphalite. Au moindre doute, un électroencéphalogramme (EEG) peut être réalisé, à la recherche d’ondes lentes temporales, ainsi qu’une imagerie par résonance magnétique (IRM) à la recherche d’anomalies en région temporale qui orientent alors vers le diagnostic d’encéphalite herpétique. LCR purulent ou clair à prédominance de polynucléaires neutrophiles Les méningites à liquide purulent sont le plus souvent liées à une origine bactérienne. L’analyse du LCR révèle habituellement une population cellulaire augmentée (supérieure à 10 éléments/ µl) à prédominance de polynucléaires (plus de 50 %) avec une glycorachie abaissée (inférieure à 0,4 g/l [2 mmol]), un rapport glycorachie/glycémie inférieur à 0,3 et une hyperprotéinorachie supérieure à 1 g/l. En faveur d’une origine bactérienne, on retient également le contexte clinique avec un syndrome méningé de début brutal, la notion d’angine précédente, de sinusite, l’absence de contexte épidémique. L’existence d’un purpura fulminans et de signes de gravité est également en faveur d’une origine bactérienne. À ce stade, le traitement est probabiliste, selon l’âge du patient, ses antécédents (sujets sains ou terrain particulier) (Tableau 2) et le caractère secondaire ou non de la méningite (traumatisme, Figure 2. Arbre décisionnel. Étiologies selon les résultats de l’analyse du liquide céphalorachidien. 10/mm3 Prédominance de polynucléaires neutrophiles ≥ 50 % Méningite bactérienne Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus En l’absence de signe d’encéphalite, l’existence d’une méningite virale ne justifie pas de traitement spécifique. LCR clair à prédominance lymphocytaire Cellules > Staphylococcus aureus , bacilles à Gram négatif Valve atrioventriculaire Prédominance lymphocytaire ≥ 50 % Protéinorachie < 1 g/l Glycorachie/glycémie ≥ 0,5 Protéinorachie > 1 g/l Glycorachie/glycémie < 0,5 Méningite virale Tuberculose Listériose
  19. 19. ¶ infection nosocomiale). Certaines formes de méningite purulente peuvent être liées à un processus expansif intracrânien. L’examen clinique, à la recherche de signes de localisation, et l’examen tomodensitométrique cérébral, permettent de confirmer cette étiologie. LCR clair à formule panachée Un LCR avec une formule panachée, une glycorachie abaissée, une protéinorachie supérieure à 1g/l, un rapport glycorachie/glycémie inférieur à 0,5, oriente vers une méningite tuberculeuse, une listériose ou une méningite bactérienne décapitée. La NFS présente habituellement une polynucléose à neutrophiles dans le cas d’une méningite à pyogènes, une possible inversion de formule dans le cas d’une méningite tuberculeuse ou d’une listériose. Une altération de l’état général, l’absence de vaccination par le bacille bilié Calmette-Guérin (BCG), une atteinte des paires crâniennes plaident en faveur d’une tuberculose [2]. Des signes de rhombencéphalite et un terrain favorisant (immunodéprimé, grossesse) font craindre une listériose. “ Figure 3. Listeria monocytogenes en microscopie à balayage (× 6000). (Document du docteur EP Espaze, Bactériologie, CHU de Nantes). Points importants Purpura fulminans : urgence vitale, appeler le Samu • État de choc septique associé à un purpura extensif et à une coagulation intravasculaire disséminée. • Principalement lié aux méningocoques. • Parfois lié à d’autres germes : pneumocoques, Haemophilus influenzae. • Impose de rechercher des signes de méningite. • Impose de rechercher des signes de choc (tachycardie, polypnée, allongement du temps de recoloration capillaire, hypotension artérielle). • Justifie une antibiothérapie précoce au lit du patient (céphalosporines de 3 e génération, céfotaxime ou ceftriaxone) avant l’arrivée du Samu. • Le transfert à l’hôpital doit se faire par le biais de cette structure. • Mortalité (20 à 25 %) et morbidité élevées. LCR clair et immunodépression par le VIH Au cours de l’immunodépression par le VIH, les principales étiologies des méningites à liquide clair sont les infections à Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis et Listeria monocytogenes (Fig. 3). La cryptococcose méningée doit être systématiquement éliminée dans ce contexte. Sa prévalence est de 5 à 8 % au cours du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida). [3] Cliniquement, le syndrome méningé est inconstant et peut se limiter à des céphalées. Il peut s’y associer une altération de l’état général, une fébricule. Des signes de souffrance encéphalitique sont présents dans 10 à 30 % des cas (troubles de la conscience, confusion). Des signes de localisation, des crises généralisées ou partielles peuvent également conduire à la recherche du crytocoque dans le LCR. Dans 50 à 70 % des cas, sont associées des localisations extraneurologiques (pulmonaire, septicémique, médullaire, urinaire). L’analyse du LCR révèle une lymphocytose modérée, une hypoglycorachie, une hyperprotéinorachie souvent inférieure à 1 g/l. Le diagnostic est confirmé par la présence de levures encapsulées après coloration à l’encre de Chine et par la Figure 4. Tomodensitométrie avec contraste. Empyème sous-dural. Hypodensité sous-arachnoïdienne cloisonnée, avec prise de contraste des leptoméninges. positivité des cultures. Dans certains cas, l’antigène cryptococcique est positif dans le LCR et permet d’évoquer le diagnostic en l’absence de levures à l’examen direct. ■ Quels sont les diagnostics différentiels ? Tous les syndromes méningés cliniques ne sont pas synonymes de méningite infectieuse. Au terme de l’examen clinique et de l’étude du LCR, d’autres causes peuvent être mises en évidence : • une méningite purulente aseptique liée à un processus expansif au contact de la méninge infectieuse (Fig. 4) (abcès cérébral, empyème sous-dural, anévrisme mycotique) ou non (tumoral) ; • une méningite carcinomateuse, caractérisée par la présence de cellules anormales à l’analyse cytologique ; • une hémorragie méningée : syndrome méningé de début brutal, initialement apyrétique, avec un LCR hémorragique ; • une origine médicamenteuse (carbamazépine, antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS], immunoglobulines, postinjection intrathécale) ; • une réaction postvaccinale ; • enfin, un méningisme avec syndrome méningé clinique mais LCR normal.
  20. 20. ¶ Syndrome méningé + Purpura fulminans Ponction lombaire Analyses bactériologiques LCR trouble ou purulent Antibiothérapie avant d'avoir les résultats bactériologiques Signes de gravité et arguments en faveur d'une listériose Signes de gravité et facteur de risque d'un PSPD Amoxicilline À administrer avant acheminement à l'hôpital Pas de signe de gravité ou d'élément clinique d'orientation Céphalosporine de 3e génération + vancomycine Ceftriaxone 1 g i.v. Signes de gravité sans élément clinique d'orientation Amoxicilline + céphalosporine de 3e génération Céphalosporine de 3e génération Figure 5. Arbre décisionnel. Conduite à tenir en présence d’une suspicion de méningite bactérienne. . ■ Quelle est la place de l’imagerie ? ■ Quelle conduite thérapeutique adopter ? L’imagerie est le plus souvent inutile dans le bilan d’une méningite aiguë classique et ne doit pas retarder la réalisation de la ponction lombaire. La pratique d’un scanner cérébral n’est justifiée avant la ponction lombaire qu’en présence de signes neurologiques focalisés ou de signes d’hypertension intracrânienne. Deux autres circonstances imposent la réalisation d’une imagerie neurologique : • en cas de mauvaise réponse clinique au traitement antibiotique d’une méningite bactérienne, l’IRM est alors l’examen le plus sensible pour dépister les différentes complications des méningites purulentes (abcès, empyème, infarctus cérébraux, thrombophlébites et hydrocéphalie) ; • dans le cadre des méningites bactériennes récidivantes, le scanner de haute définition (en coupes millimétriques axiales et frontales) permet la recherche d’une brèche ostéodurale congénitale ou post-traumatique. L’utilisation du transit isotopique du LCR est devenue moins fréquente dans cette indication. ■ Quels sont les nouveaux outils de diagnostic ? Dans le cadre des méningites à ménigocoques, une PCR positive en l’absence de culture positive permet désormais de retenir le diagnostic. [4] Les dosages de l’acide lactique, des lacticodéshydrogénases (LDH), de l’interféron alpha, des cytokines (TNFa, IL6, IL8), de la procalcitonine, dans le LCR, ont été proposés dans le diagnostic différentiel des méningites bactériennes et virales. Ces examens sont en général peu utilisés car ils sont soit de mauvaise sensibilité ou spécificité, soit non disponibles en pratique. La décision thérapeutique doit, dans certains cas, être prise en l’absence de document bactériologique encore disponible (Fig. 5). [5] Le choix du traitement antibiotique probabiliste d’une méningite bactérienne repose alors : • sur l’analyse du terrain : immunocompétent ou immunodéprimé (Tableau 2) ; • sur les circonstances de survenue : épidémie, pathologie ORL, traumatismes faciaux ou de la base du crâne, postopératoire ; • sur les premiers résultats de l’analyse du LCR (Fig. 2) ; • sur l’existence de facteurs de risque d’acquisition d’une infection à pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP). [6] S’il s’agit d’une méningite purulente . L’actuelle diminution de sensibilité des souches de pneumocoques à la pénicilline, la résistance acquise d’Haemophilus à l’amoxicilline et celle naturelle de Listeria monocytogenes aux céphalosporines de 3e génération [7], justifient certains choix de traitement de première intention qu’il convient d’adapter en fonction des variations de l’épidémiologie en France (Tableau 3). [8] Si l’analyse bactériologique du LCR révèle des diplocoques à Gram positif évocateurs d’une méningite à pneumocoques, le choix thérapeutique varie selon l’existence de signes de gravité ou de facteurs de risque de PSDP. [6] L’antibiothérapie initiale tient compte, dans un second temps, de l’étude des concentrations minimales inhibitrices (CMI) permettant de distinguer les pneumocoques sensibles à l’amoxicilline (CMI < 0,1 mg/l), ceux de sensibilité diminuée (CMI de l’amoxicilline ≥ 0,125 mg/l et < 1 mg/l) [5] et ceux résistants (CMI de l’amoxicilline ≥ 1 mg/l).

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