Œil sec
F. Fajnkuchen, V. Sarda, G. Chaine
La sécheresse oculaire est un des motifs les plus fréquents de consultation en ...
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Composition
La composition de ce gel n’a pas été établie de façon précise
mais il semble constitué d’un mélange de muci...
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Tableau 1.
Critères européens du syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS).
1. Symptômes oculaires (au moins une réponse positi...
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• les lipides anormaux favorisent le développement de phénomènes inflammatoires locaux au niveau de la surface oculaire
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Figure 2. Kératite ponctuée superficielle dans l’aire de la fente
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Évaluation par les colorants
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Figure 5. Coloration au vert de Lissamine
2/3.

Figure 6.
3/3.

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■ Conclusion

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[14] Mathers WD, Stovall D, Lane JA, Zimmerman MB, Johnson S.
Menopause and tear function: the influence of prolactin and...
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[70] Tauber J, Davitt WF, Bokosky JE, Nichols KK, Yerxa BR,
Schaberg AE, et al. Double-masked, placebo-controlled safety...
Conduite à tenir
devant une conjonctivite infectieuse
P.-Y. Robert, A. Sabatier
Les conjonctivites infectieuses recouvrent...
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Il s’agit le plus souvent de conjonctivites folliculaires aiguës,
plus rarement folliculopapillaires. Le chémosis palpéb...
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Le manuel du généraliste 2 ophtalmologie

  1. 1. Œil sec F. Fajnkuchen, V. Sarda, G. Chaine La sécheresse oculaire est un des motifs les plus fréquents de consultation en ophtalmologie. Il existe deux types de sécheresse oculaire : la sécheresse oculaire peut être liée à une insuffisance de production lacrymale ou à un excès d’évaporation. Il existe cependant de nombreuses situations où ces deux types de sécheresse cohabitent. Au cours de ces dernières années, de nombreuses découvertes ont considérablement modifié notre compréhension de la sécheresse oculaire. L’importance du rôle joué par l’inflammation de la surface oculaire et de la glande lacrymale est couramment admise, l’implication de facteurs hormonaux (surtout des androgènes) est mise en avant, et l’existence d’anomalies de fonction de la glande lacrymale et des glandes de Meibomius ont été évaluées sur des modèles animaux et chez l’homme. La substitution lacrymale et les méthodes de préservation des larmes constituent toujours les bases du traitement de l’œil sec, cependant de nouvelles stratégies thérapeutiques émergent parallèlement à une meilleure compréhension de la pathogénie. Nous nous proposons de faire une revue des avancées récentes en matière de diagnostic, de pathogénie et de traitement dans le domaine de la sécheresse oculaire. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Œil sec ; Syndrome de Sjögren ; Immunomodulation ; Film lacrymal ; Kératonconjonctivite sèche Plan ¶ Introduction 1 ¶ Rappel sur le film lacrymal : structure, composition et fonction Structure Composition Fonction 1 1 2 2 ¶ Définition, classification et étiologie de l’œil sec Classification et étiologies 2 2 ¶ Diagnostic Signes fonctionnels Examen clinique 4 4 4 ¶ Pathogénie Caractéristiques histologiques de l’œil sec Inflammation de la surface oculaire et phénomènes d’apoptose Contrôle hormonal Contrôle neurologique 7 7 7 8 8 ¶ Traitement Substituts lacrymaux Méthodes de préservation des larmes Stimuler la sécrétion : les sécrétagogues Traiter les causes Autres traitements Perspectives thérapeutiques 8 9 9 9 10 10 11 ¶ Conclusion 11 ■ Introduction La sécheresse oculaire est une des causes les plus fréquentes de consultation en ophtalmologie. Sa fréquence augmente chez le sujet âgé, chez la femme après la ménopause et en cas de maladie auto-immune. Certaines études épidémiologiques ont montré que jusqu’à près de 15 % des patients après 65 ans rapportaient des symptômes évocateurs de sécheresse oculaire et que 8 % des femmes après 60 ans avaient un syndrome sec oculaire [1]. Au cours des dernières années, de nouvelles découvertes ont modifié notre connaissance de cette atteinte, aussi bien dans les domaines de la pathogénie et du diagnostic que dans celui de la thérapeutique. Nous nous proposons de faire le point sur ces nouvelles façons d’appréhender le syndrome sec oculaire. ■ Rappel sur le film lacrymal : structure, composition et fonction Structure Traditionnellement, le film lacrymal était décrit comme une structure faite de trois couches [2] : • une couche superficielle, lipidique, produite à partir des glandes de Meibomius, ainsi que par les glandes de Zeiss et de Moll. Les principales fonctions de la couche lipidique sont de lutter contre l’évaporation des larmes et d’assurer le glissement des paupières sur la cornée [3] ; • une phase aqueuse intermédiaire. Elle est essentiellement sécrétée par la glande lacrymale principale et accessoirement par les glandes lacrymales de Krause et Wolfring. C’est une phase contenant eau, protéines et électrolytes [4] ; • une phase muqueuse (la plus profonde) est sécrétée à partir des cellules caliciformes et épithéliales de la conjonctive et accessoirement au niveau de la glande lacrymale. Des études récentes nous indiquent que le film lacrymal est en fait constitué de deux phases : une phase majoritaire mucinoaqueuse recouverte d’une fine phase lipidique. Au sein de la phase aqueuse, il existe des mucines et des protéines contribuant à apparenter la phase aqueuse à un gel [5-8].
  2. 2. ¶ Composition La composition de ce gel n’a pas été établie de façon précise mais il semble constitué d’un mélange de mucines solubles et non solubles produites au niveau des glandes lacrymales, de l’épithélium stratifié de la surface oculaire et de ces cellules caliciformes. Certaines de ces mucines s’ancrent à la surface de la cornée en établissant des liaisons avec les mucines présentes à la surface de l’épithélium cornéen [6, 9]. En dehors d’eau, d’électrolytes et de mucines, le film lacrymal est constitué d’un grand nombre de composants : immunoglobulines, protéines à activité antimicrobienne (lysozyme et lactoferrine), facteurs de croissance (transforming growth factoralpha, epidermal growth factor, hepatocyte growth factor), etc. Le rôle exact de chacun de ces composants n’a pas été formellement identifié mais il est probable qu’il contribue à maintenir l’homéostasie de la surface oculaire et à réguler les processus de cicatrisation [5]. Notre connaissance de la phase lipidique a également progressé : des lipides hydrophiles polaires (phospholipides, sphingomyéline, céramides, cérébrosides) constituent une partie de la phase lipidique et sont principalement localisés au contact de la phase mucinoaqueuse. La majeure partie de la phase lipidique, plus superficielle, est faite de lipides hydrophobes (esters de cholestérol, triglycérides, acides gras libres) [5, 10, 11]. Fonction Le rôle fonctionnel des larmes est large [2] : • protéger de façon mécanique la cornée et la conjonctive des contaminants aériens (agents chimiques, poussière, corps étranger, etc.) ; • assurer l’humidification de la cornée et de la conjonctive et lutter contre la dessiccation des cellules épithéliales ; • rôle métabolique : la cornée étant avasculaire, la plupart des substances nécessaires à son métabolisme lui parviennent par les larmes ; • rôle lubrifiant favorisant le glissement des paupières sur la cornée ; • rôle optique : le film lacrymal crée en effet en avant de la cornée une surface régulière permettant une vision précise ; • rôle de protection immunitaire avec un système comprenant des protéines à activité antimicrobienne, des anticorps, des cellules phagocytaires, des immunoglobulines, etc. ; • le film lacrymal, hypertonique, joue également un rôle osmotique vis-à-vis de l’hydratation du stroma antérieur ; • rôle dans la cicatrisation cornéenne (le film lacrymal contient un certain nombre de facteurs de croissance : epidermal growth factor, transforming growth factor alpha...). Le film lacrymal s’intègre à l’intérieur d’un complexe, la surface oculaire, qui comprend, outre le film lacrymal, l’épithélium cornéen, l’épithélium conjonctival, les glandes lacrymales accessoires et les glandes de Meibomius. Le clignement palpébral permet quant à lui d’étaler la larme à la surface du globe et favorise l’élimination et le turn-over lacrymal. La sécrétion lacrymale est essentiellement de nature réflexe. La stimulation lacrymale provient de stimuli issus de la surface oculaire et de la muqueuse nasale. La voie afférente du stimulus emprunte la branche ophtalmique du trijumeau, le signal est ensuite intégré au niveau cérébral. La voie efférente emprunte des voies parasympathiques au sein du nerf facial ainsi que des fibres sympathiques issues des chaînes sympathiques paraspinales. Il est maintenant clairement admis que surface oculaire, clignement palpébral, glande lacrymale principale et interconnexions nerveuses relèvent d’une même unité fonctionnelle où chacun des composants interagit avec les autres. L’existence de cette unité fonctionnelle explique que tout dysfonctionnement de l’un de ses constituants entraîne la production d’un film lacrymal inadapté dans son volume ou sa composition [5]. ■ Définition, classification et étiologie de l’œil sec L’œil sec est un déséquilibre du film lacrymal, dû à un défaut de sécrétion ou un excès d’évaporation, lequel cause des dommages de la surface oculaire et est associé à des symptômes oculaires d’inconforts. Classification et étiologies Œil sec par défaut de sécrétion Les syndromes secs par défaut de sécrétion sont subdivisés en deux catégories : l’insuffisance lacrymale non liée à un Sjögren et l’insuffisance lacrymale du syndrome de Sjögren. Insuffisance lacrymale non liée à un Sjögren L’insuffisance lacrymale non liée à un Sjögren peut provenir d’une production glandulaire altérée, d’une stimulation afférente ou efférente altérée, ou d’une maladie de surface oculaire locale. Le déficit lacrymal peut être primaire et résulter d’une absence lacrymale congénitale (rares cas d’enfants nés avec une absence ou une hypoplasie des glandes lacrymales). D’autres maladies congénitales, comme le syndrome de Riley-Day, peuvent être responsables d’une absence de larmes. Le syndrome de Riley-Day se caractérise par une innervation parasympathique anormale de la glande lacrymale sans altération structurelle de cette dernière. Ce syndrome comporte une absence de sécrétion lacrymale réflexe et s’associe souvent à une diminution de la sensibilité cornéenne favorisant la survenue d’ulcères, voire de perforations de la cornée [4]. Cependant, la grande majorité des patients atteints de syndrome de sécheresse oculaire présentent une forme acquise de syndrome sec. La kératoconjonctivite sèche dégénérative est la plus fréquente des sécheresses oculaires, atteignant plus de 10 % de la population après 60 ans ; sa pathogénie, mal élucidée est de nature multifactorielle associant des facteurs dégénératifs liés à l’âge, des facteurs hormonaux, inflammatoires, etc. La sécheresse oculaire peut être la conséquence d’atteinte de la conjonctive dans le cadre de conjonctivite allergique chronique, de kératoconjonctivite virale. Une carence en vitamine A peut provoquer une sécheresse oculaire par deux mécanismes : un déficit en mucine ou par le biais d’un déficit de la production de la phase aqueuse. Différentes affections fibrosantes conjonctivales peuvent entraîner des syndromes secs sévères par atteinte des voies d’excrétion. Citons le trachome, la pemphigoïde oculaire cicatricielle, le syndrome de Stevens-Johnson, les brûlures chimiques... Le déficit lacrymal peut résulter d’une infiltration de la glande lacrymale. Lymphome, sarcoïdose, hémochromatose, amylose, infection par le virus de l’immunodéficience humaine, par le HTLV1, par le virus d’Epstein-Barr (EBV), par le virus de l’hépatite C et la maladie du greffon contre l’hôte peuvent entraîner un œil sec par ce processus. De la même manière, la destruction du tissu lacrymal par irradiation ou dans les suites d’une chirurgie peut entraîner un œil sec sévère [2, 4, 10]. Une atteinte des boucles nerveuses afférentes et efférentes est une cause fréquente de sécheresse oculaire. Les médicaments systémiques sont une source commune d’inhibition de la stimulation efférente de la glande lacrymale. De nombreux médicaments, au premier rang desquels on peut citer les psychotropes, les antihistaminiques et les bêtabloquants [2], peuvent provoquer une sécheresse oculaire, notamment en réduisant le larmoiement par inhibition anticholinergique de la glande lacrymale ou par déshydratation systémique. Un traumatisme des fibres nerveuses afférentes et efférentes destinées et issues de la glande lacrymale peut aussi entraîner un œil sec. L’interruption du stimulus de la production lacrymale ou la perte sensorielle (dénervation), entraîne une diminution de la sécrétion lacrymale et réduit la vitesse de clignement. Après instillation d’anesthésie topique on constate une diminution de la sécrétion lacrymale de 60 à 75 % et une réduction de 30 % de la fréquence du clignement palpébral. Des dommages des fibres sensitives afférentes responsables d’un œil sec ont été rapportés après incision chirurgicale cornéenne (kératoplastie, kératotomie radiaire et incision limbique de cataracte) et après dommage de la première division du ganglion trijumeau (par traumatisme, tumeur, herpès ou zona) [4].
  3. 3. ¶ Tableau 1. Critères européens du syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS). 1. Symptômes oculaires (au moins une réponse positive à l’une des 3 questions suivantes) : - sensation d’œil sec quotidienne depuis plus de 3 mois ? - impression de sable ou gravier dans les yeux ? - utilisation de larmes artificielles plus de 3 fois par jour ? 2. Symptômes buccaux (au moins une réponse positive à l’une des 3 questions suivantes) : - sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois ? - épisodes permanents ou récidivants de gonflement parotidien à l’âge adulte ? - obligation de boire fréquemment pour avaler les aliments secs ? 3. Signes oculaires (positivité d’au moins un des tests suivants) : - test de Schirmer ≤ 5 mm en 5 minutes - rose Bengale ≥ 4 selon le score de Van Bijsterveld 4. Signes d’atteinte des glandes salivaires (positivité de l’un des 3 tests suivants) : - scintigraphie salivaire - sialographie parotidienne - flux salivaire non stimulé ≤ 1,5 ml en 15 minutes 5. Signes histologiques : - focus score ≥ 1 sur une biopsie de glandes salivaires accessoires 6. Autoanticorps : présence dans les sérums - anticorps anti-Ssa/Ro et/ou anti SSb/La SGS primitif : 4 critères avec au moins critère 5 ou 6 Critères d’exclusion : lymphome préexistant, sida, sarcoïdose, maladie du greffon contre l’hôte, sialadénose, utilisation de médicaments antidépresseurs et antihypertenseurs, neuroleptiques, substances parasympatholytiques Le LASIK et la kératotomie photoréfractive (PKR) sont des causes communes d’œil sec. Une diminution de la sensibilité cornéenne, de la production lacrymale, et de la vitesse de clignement dans les 6 à 18 mois suivant une chirurgie réfractive est habituelle. L’incidence peut être plus élevée dans le LASIK que dans la PKR car la création d’un capot entraîne sur 270° de circonférence cornéenne une section des branches des nerfs ciliaires longs. Donnenfeld et son équipe ont rapporté de façon statistiquement significative une plus grande fréquence de sécheresse oculaire chez les patients ayant une charnière supérieure par rapport à une charnière nasale suggérant que le placement nasal de charnière autorise une préservation plus importante de l’innervation cornéenne. La création d’un capot peut aussi être à l’origine d’une distribution inhomogène des larmes [12, 13]. L’importance des facteurs hormonaux dans la genèse de la sécheresse oculaire est de plus en plus soulignée. La sécheresse oculaire est fréquente après la ménopause. Bien que la plupart des symptômes systémiques de la ménopause soient liés à la diminution du taux d’œstrogène, les études de supplémentation en œstrogènes n’ont pas montré d’effets bénéfiques sur la sécheresse oculaire. L’implication d’un déficit en androgène est de plus en plus soulignée dans ce type de sécheresse [14, 15]. Insuffisance lacrymale liée à un syndrome de Sjögren Le syndrome de Gougerot-Sjögren se caractérise par l’association d’un syndrome sec prédominant aux niveaux oculaire et buccal et de manifestations extraglandulaires de mécanisme immuno-inflammatoire. Le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire est la collagénose la plus fréquente après la polyarthrite rhumatoïde. La maladie est à nette prédominance féminine : neuf femmes pour un homme. Elle peut survenir à tout âge mais c’est le plus souvent vers 45 ans qu’apparaissent les premiers symptômes. Son diagnostic repose sur l’association de signes subjectifs et objectifs de sécheresse oculaire et buccale, sur la constatation histologique d’un infiltrat lymphoplasmocytaire en amas au niveau des glandes salivaires accessoires et sur la présence d’anticorps anti-SSA et anti-SSB (Tableau 1). La sécheresse peut affecter d’autres muqueuses (ORL, génitales, respiratoires, digestives) ainsi que la peau. Une asthénie, des Figure 1. Filaments muqueux dans le cadre d’un syndrome de Sjögren. douleurs articulaires et tendinomusculaires sont fréquemment observées. Des atteintes témoignant d’un processus autoimmun sont habituelles (vascularites, syndrome de Raynaud, thyroïdites...). Les marqueurs biologiques d’auto-immunité sont fréquemment constatés. La sévérité sur le plan vital de cette affection est liée à la possibilité de localisations rénales, pulmonaires, neurologiques, mais également à la possibilité de survenue d’un lymphome. De tous les syndromes secs oculaires, celui associé au syndrome de Sjögren est l’un des plus sévères [16, 17]. La sécheresse oculaire est quasiment constamment observée au cours de ce syndrome (90 % des cas). Cliniquement, cette sécheresse est sévère (kératoconjonctivite sèche), comporte volontiers des filaments faits de débris muqueux et épithéliaux (Fig. 1), et comprend une très nette réduction de la sécrétion réflexe. D’autres atteintes du segment antérieur sont possibles : kératite ponctuée superficielle et infiltrats sous-épithéliaux, ulcères aseptiques. L’existence d’un Sjögren expose à la survenue de kératite microbienne. De façon beaucoup plus exceptionnelle, des manifestations ophtalmologiques extracornéoconjonctivales peuvent s’observer au cours du syndrome de Sjögren : altérations du champ visuel, trouble de l’oculomotricité, nystagmus, ptôsis, trouble de la vision des couleurs, neuropathie optique, choroïdopathie, vascularite et hémorragies rétiniennes... En cas de localisations neurologiques, il est parfois difficile de différencier cette affection d’une sclérose en plaques [18, 19]. Le syndrome de Sjögren peut aussi être associé au lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladie granulomateuse de Wegener, sclérodermie, polymyosite, dermatopolymyosite et cirrhose biliaire primitive. Le syndrome de Sjögren est alors dit secondaire. Deux points différenciant les syndromes de Sjögren primitifs (SSP) des syndromes de Sjögren secondaires (SSS) méritent d’être soulignés : • les syndromes secs oculaires associés au SSP sont plus sévères que les formes liées au SSS ; • par ailleurs sur le plan évolutif, les formes liées au SSP sont stables, tandis que celles associées au SSS suivent une évolution parallèle à l’affection causale, avec la survenue possible de phase de quasi-normalisation de la fonction lacrymale [20]. Œil sec par excès d’évaporation Les conditions environnementales telles que l’altitude, la sécheresse, la chaleur extrême, la climatisation accélèrent l’évaporation. Maladie des glandes de Meibomius et blépharites Le dysfonctionnement des glandes de Meibomius mène à une diminution de leur production et à une composition anormale de la couche lipidique du film lacrymal. Les conséquences d’un dysfonctionnement des glandes de Meibomius sont multiples : • la couche lipidique résultante est incapable de maintenir la stabilité du film lacrymal et de lutter contre l’évaporation ;
  4. 4. ¶ • les lipides anormaux favorisent le développement de phénomènes inflammatoires locaux au niveau de la surface oculaire et des paupières à type d’acné rosacée, de dermatite séborrhéique. Le dysfonctionnement meibomien est associé à une colonisation bactérienne anormale. Exposition L’exposition excessive de la surface oculaire mène à l’augmentation de l’évaporation lacrymale, ainsi, tout désordre qui augmente l’exposition oculaire peut entraîner une sécheresse oculaire par hyperévaporation. Une atteinte palpébrale d’origine mécanique ou neurologique ayant comme conséquence d’altérer ou réduire le clignement palpébral, d’augmenter la taille de la fente palpébrale, peut entraîner une sécheresse oculaire par hyperévaporation. La sécheresse oculaire par hyperévaporation peut être observée dans les atteintes oculaires dysthyroïdiennes comprenant exophtalmie et rétraction palpébrale. Les patients comateux ou certains patients psychiatriques peuvent présenter un syndrome sec sévère par hyperévaporation. ■ Diagnostic Signes fonctionnels L’interrogatoire s’attache à préciser l’ancienneté des symptômes, leur caractère quotidien ou intermittent et leur sévérité. Les patients présentant des manifestations cliniques oculaires au cours de cette affection rapportent en général des sensations diverses d’inconfort oculaire, à type d’impression de corps étranger, de sécheresse, de brûlure, de fatigue visuelle et parfois de prurit. Sécrétions, rougeur oculaire, photophobie et trouble visuel intermittent sont également des plaintes habituelles. Afin de préciser la nature des signes fonctionnels, différents questionnaires peuvent être utilisés. Ils ont pour intérêt de préciser la sévérité du problème et d’évaluer l’efficacité des traitements. Ces questionnaires peuvent être administrés en salle d’attente. Il en existe de différents types, des plus simples comprenant six questions à des formes plus complexes. Les questionnaires les plus longs sont consommateurs de temps, les plus concis peuvent passer à côté de certains points importants. Il convient d’utiliser des questionnaires trouvant un bon équilibre entre exhaustivité et temps de réalisation. Parmi les tests les plus utilisés, citons le questionnaire de McMonnie et le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index). Ce questionnaire liste 12 symptômes habituels auxquels est attribué un score de gravité compris entre 1 et 4. Ces questionnaires peuvent être complétés par des échelles visuelles analogiques pour évaluer la plainte fonctionnelle ressentie par le patient. Cependant, le diagnostic d’œil sec n’est pas toujours aisé. Il convient, en effet, de souligner deux points : • il n’existe aucun signe fonctionnel spécifique de la sécheresse oculaire. Un grand nombre de patients présentant un syndrome sec ne parlent pas d’impression d’œil sec mais parlent plus volontiers de brûlures, de picotements, de sensation de corps étranger... : soit un cortège de plaintes fonctionnelles communes à l’ensemble des pathologies de la surface oculaire ; • il n’existe pas de corrélation entre l’importance de la plainte fonctionnelle et les constatations objectives de l’examen clinique : un certain nombre de patients présentant un syndrome sec sévère ne vont se plaindre d’aucun signe fonctionnel (il convient dans ce cas de rechercher une diminution de la sensibilité cornéenne), à l’inverse la gêne oculaire est parfois ressentie de façon intense alors que les tests de fonction lacrymale sont à la limite de la normale. Certains points permettent cependant d’évoquer une sécheresse oculaire : • des signes fonctionnels s’accentuant au cours de la journée (notamment en cas de déficit aqueux) ou plus importants au réveil (en cas d’atteintes meibomiennes) ; • une symptomatologie accentuée par la climatisation, l’air sec et chaud, par la fumée de cigarettes ; • des symptômes majorés par une activité visuelle nécessitant une attention soutenue (travail sur écran, conduite, lecture) qui s’accompagne d’une diminution de la fréquence du clignement. La sévérité d’une sécheresse peut être suspectée lorsque le patient signale qu’il ne produit plus de larmes (lorsqu’il épluche des oignons, ou dans des situations d’émotion où jusque-là il pleurait...) [18]. L’interrogatoire s’attache en outre à préciser les antécédents locaux (conjonctivite, porteurs de lentilles, antécédents de kératite, chirurgie cornéenne, traitements locaux) et généraux (maladie auto-immunes, diabète, atteintes neurologiques...). Le statut hormonal est à préciser. La liste des médicaments doit être scrupuleusement inventoriée à la recherche de médicaments pourvoyeurs de sécheresse oculaire : parasympatholytiques, notamment psychotropes, antihistaminiques, bêtabloquants... La recherche d’une sécheresse buccale est systématique. Examen clinique Cliniquement, il convient d’analyser successivement les paupières, la conjonctive et la cornée. Une blépharite, une malposition palpébrale, une anomalie des cils sont à rechercher. La recherche d’un dysfonctionnement des glandes de Meibomius fait systématiquement partie du bilan clinique entraînant : sécrétions épaisses, chalazions, obstruction des orifices des glandes de Meibomius, télangiectasies palpébrales, tableau d’acné rosacée... Une diminution en hauteur de la rivière lacrymale inférieure est habituelle. L’hyperhémie conjonctivale est fréquente. La rougeur oculaire doit être quantifiée, on peut utiliser pour cela différentes classifications comme le score de McMonnies [18, 21, 22]. La sécheresse oculaire peut être responsable d’une atteinte clinique de la cornée et de la conjonctive, là où elles sont les plus exposées, c’est-à-dire dans la fente interpalpébrale réalisant le tableau de kératoconjonctivite sèche. Dans certains cas on peut constater la présence de débris muqueux et épithéliaux sur la conjonctive et la cornée, réalisant parfois un tableau chronique de kératite filamenteuse. Les patients présentant une sécheresse oculaire présentent également un risque accru d’infections de la surface oculaire en raison de la diminution du renouvellement des larmes et de la dessiccation de surface [18]. Une kératinisation peut survenir de façon exceptionnelle en cas de syndrome sec et doit faire rechercher avant tout un déficit en vitamine A (xérophtalmie). De tous les syndromes secs oculaires, celui associé au syndrome de Sjögren est un des plus sévères [17]. D’autres manifestations cornéennes au cours du syndrome de Sjögren peuvent être occasionnellement constatées. La complication cornéenne la plus sévère et la plus traînante est la survenue de véritables ulcères cornéens qui peuvent exceptionnellement se perforer. L’existence d’un syndrome de Sjögren expose, par ailleurs, à la survenue de kératite microbienne. Les ulcères aseptiques ou abcédés peuvent dans certains cas récidiver et progresser vers la cécité [18]. Méthodes d’exploration Le diagnostic de sécheresse oculaire fait habituellement appel à l’examen biomicroscopique de l’œil (afin d’apprécier le retentissement du syndrome sec sur la surface oculaire), à des tests permettant d’apprécier quantitativement et qualitativement le déficit lacrymal et dans certains cas à une évaluation cytologique et immunologique de la surface oculaire. Inspection du ménisque lacrymal En situation normale de production lacrymale, un ménisque lacrymal mesurant environ 0,5 mm siège entre le bord de la paupière inférieure et la conjonctive bulbaire. Chez les sujets présentant un déficit de la sécrétion lacrymale, ce ménisque est souvent réduit. Des photos du film lacrymal après instillation de fluorescéine permettent de mieux préciser les limites du ménisque lacrymal. La mesure de la hauteur du ménisque lacrymal peut être réalisée par vidéoméniscométrie et plus récemment par optical coherence tomography (OCT) du segment antérieur [18, 23, 24].
  5. 5. ¶ Figure 2. Kératite ponctuée superficielle dans l’aire de la fente palpébrale. Évaluation par les colorants Imprégnation par la fluorescéine. La fluorescéine est un colorant vital, non toxique pour l’épithélium, mettant en évidence des zones d’altérations épithéliales au sein de la surface oculaire, comme une kératite ponctuée superficielle ou des ulcères cornéens. Ce colorant est normalement incapable de franchir les jonctions serrées d’un épithélium sain. En cas d’altérations épithéliales, il pénètre dans les espaces intercellulaires. La fluorescéine souligne également les débris épithéliaux et muqueux (Fig. 2, 3) [25, 26]. Typiquement la fluorescéine imprègne plus la cornée que la conjonctive. Au cours du syndrome sec, la kératoconjonctivite sèche se manifeste fréquemment sous la forme d’une kératite ponctuée superficielle (KPS) (Fig. 2). La KPS est plus fréquente en cas de syndrome de Sjögren que dans les autres causes de syndrome sec [17]. L’importance de la kératite est un excellent reflet de la sévérité du syndrome sec. Il est important de coter cette KPS. La cotation d’Oxford a été développée spécifiquement pour évaluer l’importance de l’atteinte épithéliale cornéenne et conjonctivale au cours d’un syndrome sec, son utilisation n’est pas recommandée dans les autres atteintes de la surface oculaire. Pour observer et coter l’imprégnation du colorant, il convient de relever légèrement la paupière supérieure et de comparer l’examen à la lampe à fente à la cotation de référence. Celle-ci comporte cinq stades (A à E) de sévérité croissante. Lorsqu’on instille de la fluorescéine, l’observation s’effectue en lumière bleue et peut être sensibilisée par l’interposition d’un filtre jaune ou orange en avant de l’objectif de la lampe à fente. Cette cotation peut également être utilisée avec le rose Bengale et le vert de Lissamine [26]. Coloration au rose Bengale et au vert de Lissamine. Le rose Bengale et son successeur, le vert de Lissamine, sont très utiles au diagnostic des lésions de la surface oculaire au cours d’un syndrome sec. Le rose Bengale, ainsi que le vert de Lissamine, se déposent au niveau des territoires de conjonctive et de cornée non protégés par le composant muqueux des larmes [2527]. Le vert de Lissamine est moins toxique et irritant que le rose Bengale. L’importance de l’imprégnation de surface par ces colorants est donc un reflet du déficit en mucus au sein du film lacrymal, témoin indirect de l’atteinte des cellules à mucus. L’observation se fait à l’aide d’une lumière blanche avec si possible interposition d’un filtre rouge. Une classification permettant de coter l’imprégnation par le rose Bengale a été proposée par Van Bijsterveld [28]. La surface cornéoconjonctivale exposée dans l’aire de la fente palpébrale est divisée en trois zones (conjonctive nasale, conjonctive temporale et cornée). Dans chacune de ces zones l’intensité de la coloration est noté de 0 à 3 (Fig. 4-6). Un test de van Bijsterveld supérieur ou égal à 4 fait partie des critères diagnostiques du syndrome de Sjögren. Classiquement, l’imprégnation au niveau conjonctival est plus importante qu’au niveau cornéen, et l’atteinte nasale est habituellement plus marquée que l’atteinte temporale. Récemment Lemp a proposé une modification de la classification de van Bijsterveld, où seule l’atteinte conjonctivale est considérée et la conjonctive divisée en 6 territoires [29]. Stabilité du film lacrymal Break-up time (BUT). Ce test mesure le temps en secondes entre l’ouverture des paupières et la visualisation de la première rupture du film lacrymal. Il est le reflet de l’évaporation lacrymale. Pour déterminer le BUT, on instille une goutte de fluorescéine, et l’on demande au patient de cligner des yeux, puis de maintenir les paupières ouvertes aussi longtemps que possible. L’œil est examiné en s’aidant de la lumière bleue. On recherche la survenue d’une rupture du film lacrymal qui apparaît sous la forme d’une zone sombre sur la cornée. La Figure 3. Imprégnation de filaments par la fluorescéine. Figure 4. 1/3. Coloration au vert de Lissamine
  6. 6. ¶ Figure 5. Coloration au vert de Lissamine 2/3. Figure 6. 3/3. valeur normale du BUT est supérieure à 10 secondes, un raccourcissement du BUT est le témoin d’une instabilité du film lacrymal. Tearscope. Il correspond à un raffinement du NIBUT (non invasive tear breakup test) et permet de ce fait la mesure de la stabilité du film lacrymal précornéen. Il consiste en la projection de cibles sur la surface convexe du film lacrymal et enregistre le temps après clignement nécessaire à la rupture de cette image. Cet examen permet en outre une évaluation qualitative et semi-quantitative de la couche lipidique des larmes grâce à une analyse des interférences générée par réflexion spéculaire d’une lumière froide projetée à la surface du film lipidique [30]. Mesure de la production et de la clairance des larmes Test de Schirmer. Le test de Schirmer est le test objectif le plus utilisé pour quantifier un déficit de la production lacrymale. Sa réalisation consiste en la mise en place d’une bandelette de papier, graduée de 5 mm en 5 mm, au niveau du tiers externe de la paupière inférieure. La bandelette s’imprègne progressivement de larmes par capillarité. On mesure après 5 minutes la longueur de papier imprégné de larmes. Approximativement 70 % des sujets normaux, sans symptomatologie oculaire, ont un test de Schirmer supérieur ou égal à 10 mm à 5 minutes. Cependant, ce test connaît une grande variabilité, notamment intra-individuelle. En raison de cette grande variabilité il n’y a pas de consensus sur la valeur inférieure normale du test de Schirmer [18]. Ce test, réalisé en l’absence d’anesthésie (Schirmer I), stimule habituellement de façon réflexe le larmoiement. Il est donc à la fois le reflet, du larmoiement de base et du larmoiement réflexe. Un test de Schirmer I inférieur à 5 mm fait partie des critères diagnostiques du syndrome de Sjögren. Un test de Schirmer avec anesthésie peut également être réalisé, il est le reflet du larmoiement basal, des valeurs comprises entre 7 mm et 9 mm s’observent fréquemment chez des sujets normaux. La stimulation nasale du larmoiement réalisée en combinaison d’un test de Schirmer est un test beaucoup plus spécifique qu’un test de Schirmer I notamment au cours du syndrome de Sjögren. En effet, il existe rapidement au cours du syndrome de Sjögren une disparition du larmoiement réflexe. Une valeur de Schirmer avec stimulation nasale inférieure à 10 mm est le Coloration au vert de Lissamine témoin d’une altération du larmoiement réflexe et est évocatrice d’un syndrome de Sjögren [31]. Test au fil imprégné de rouge phénol (FRP). Ce fil imprégné d’un colorant autorise un examen de durée réduite (15 secondes) et est moins inconfortable que le test de Schirmer. Des valeurs inférieures à 10 mm sont en faveur d’une sécheresse oculaire [32]. Évaluation de la clairance des larmes. De nombreux auteurs soulignent que l’évaluation de la clairance des larmes est mieux corrélée à la sévérité de l’atteinte cornéenne et à l’importance des symptômes que le test de Schirmer I. La clairance des larmes peut être estimée par l’étude de la dilution de la fluorescéine au sein du film lacrymal. Il existe une diminution de la clairance des larmes chez certains patients atteints d’un syndrome sec. Chez les sujets ayant une production et un drainage normal des larmes, si l’on instille 0,5 µl d’une solution de fluorescéine au niveau du cul-de-sac conjonctival inférieur, la fluorescence n’est plus détectable sur le papier de Schirmer après 20 minutes. Tandis que chez les patients qui présentent un syndrome sec important il est possible d’en détecter plus de 30 minutes après l’instillation de fluorescéine. Le Tear Clearence Rate évalue la clairance des larmes en mesurant l’importance de l’imprégnation par la fluorescéine d’une bandelette de Schirmer mise en place 5 minutes après l’instillation du colorant. Le Tear function index (TFI) qui est le rapport entre la clairance et la production des larmes est selon Xu et al. un indice discriminant au cours d’un syndrome sec. Une valeur de TFI inférieure à 34 est hautement évocatrice d’un syndrome de Sjögren, une valeur comprise entre 35 et 96 est le témoin d’un syndrome sec relevant d’autres étiologies, au-dessus de 96 on ne peut plus parler de syndrome sec [33]. D’autres méthodes plus précises mais non standardisées d’évaluation de la clairance des larmes ont été développées. Récemment Pflugfelder a décrit une méthode d’emploi clinique aisé pour apprécier la clairance des larmes consistant à comparer sur une échelle visuelle assignée d’un score de 0 à 6 l’aspect latéral inférieur du ménisque lacrymal 15 minutes après instillation de 5 µl de fluorescéine à 2 % à une échelle visuelle de référence [33].
  7. 7. ¶ Le développement de méthodes standardisées et d’utilisation clinique facile devrait faire des tests d’évaluation de la clairance des larmes des mesures de routine et de première intention. Autres examens Dosage lacrymal du lysozyme et de la lactoferrine. Le lysozyme et la lactoferrine sont tous deux des protéines à activité antimicrobienne, produites au niveau des acini des glandes lacrymales. En cas de déficit de la production lacrymale il existe une diminution de la concentration en ces deux molécules [18]. Osmolarité lacrymale. Les larmes ont une osmolarité voisine de 302 ± 6,3 mOsmol/l chez l’individu normal. En cas de syndrome sec, l’osmolarité augmente et peut atteindre des niveaux élevés parfois compris entre 330 et 340 mOsmol/l. Une valeur supérieure à 312 mOsmol/l peut être considérée comme anormale. La détermination de l’osmolarité des larmes a une sensibilité élevée et une forte spécificité dans le diagnostic de sécheresse oculaire, mais sa faible diffusion et son coût élevé en ont fait limiter l’utilisation [18]. Meibométrie et meibographie. L’analyse de la composante meibomienne du syndrome sec peut être aidée par l’analyse des glandes de Meibomius par meibographie. Un test par transillumination permet de distinguer trois grades : le grade 0 correspond à une absence d’atteinte des glandes de Meibomius, le grade 1 à une destruction des glandes sur moins de la moitié du tarse inférieur et le grade 2 à une destruction sur plus de la moitié. La meibométrie permet quant à elle la collecte et l’analyse de la production de lipides sur la marge palpébrale. Mesure de la sensibilité cornéenne. Elle est évaluée au mieux par l’esthésiomètre de Cochet-Bonnet. Une diminution de la sensibilité cornéenne peut à la fois être la cause et la conséquence de la sécheresse oculaire. Topographie cornéenne et étude aberrométrique. Ces examens permettent de rendre compte de l’influence de l’atteinte lacrymale sur la qualité de vision. Le film lacrymal est le premier dioptre rencontré par la lumière lors de sa traversée de l’œil pour atteindre la cornée. Il semble donc logique que sa modification qualitative et quantitative altère la fonction visuelle. Les études topographiques ont montré que les indices de régularité de surface (SRI) et d’asymétrie de surface (SRA) étaient perturbés dans les syndromes secs. Des études plus récentes ont évalué le retentissement aberrométrique d’un syndrome sec. Ces études retrouvent une augmentation significative des aberrations de 3e et de 4e ordre en cas de sécheresse oculaire, l’instillation de substituts lacrymaux contribuant à diminuer ces aberrations [34-36]. Exploration de l’inflammation de la surface oculaire. Biopsie conjonctivale : en raison de son caractère agressif, ses indications sont limitées. Elle constitue un matériel de choix pour une étude cytologique et d’immunohistochimie. Biopsie de la glande lacrymale : elle n’a pas d’intérêt en pratique clinique et a été avantageusement remplacée dans le diagnostic du syndrome de Sjögren par la biopsie des glandes salivaires accessoires en raison de son caractère moins agressif. Empreintes conjonctivales : il s’agit d’une technique simple, non invasive permettant d’évaluer les modifications pathologiques affectant l’épithélium de la surface oculaire. Des cellules épithéliales superficielles (cellules épithéliales, cellules à mucus, cellules dendritiques) sont obtenues en plaçant un filtre d’acétate de nitrocellulose contre la conjonctive. L’analyse de ces prélèvements permet d’apprécier le degré de souffrance de la surface oculaire : diminution du nombre de cellules à mucus, métaplasie squameuse, kératinisation étendue, infiltration lymphocytaire. Ces méthodes combinées à des techniques immunocytologiques permettent de rechercher certains marqueurs témoins de l’inflammation de surface [37, 38]. Anticorps plasmatiques. Les recherches du facteur rhumatoïde, d’anticorps antinucléaire, d’anticorps spécifique du syndrome de Sjögren anti-SSA (ou anti-Ro) et anti-SSB (ou antiLA) font partie du bilan systématique d’une sécheresse oculaire présumée associée à une maladie auto-immune. Sélection et séquence des tests L’ordre dans lequel les test d’explorations sont réalisés est d’une grande importance dans la mesure où chaque test peut influencer le suivant [39, 40]. Il est de règle de procéder du test le moins invasif vers les test les plus invasifs. Bron et al. suggèrent ainsi de commencer par les questionnaires puis de poursuivre avec des tests non invasifs (NIBUT et analyse de lipides par Tearscope et méniscométrie) puis de réaliser ensuite les tests peu invasifs : BUT à la fluorescéine, cotation de la KPS, photographie du ménisque lacrymal et évaluation de la clairance des larmes après instillation de fluorescéine, puis de poursuivre par les tests modérément invasifs (test au rouge Phénol, coloration au vert de Lissamine et rose Bengale) et de finir par les tests les plus invasifs (Schirmer, meibométrie) [26]. Il est préférable pour ne pas induire de sécrétion réflexe de réserver toutes les manipulations des paupières à la fin de l’examen (éversion des paupières, pression sur les glandes de Meibomius...). ■ Pathogénie Le syndrome sec oculaire relève probablement d’une pathogénie multifactorielle (immunologique, hormonale, neurologique, virale...). Au cours de ces dernières années, de nouveaux concepts ont profondément modifié notre compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’atteinte oculaire au cours du syndrome sec. On a longtemps considéré que la sécheresse oculaire, notamment chez les sujets âgés, était liée à l’involution sénile de la glande lacrymale, ou dans le cas du syndrome de Sjögren à une infiltration de la glande lacrymale par des lymphocytes. Ces processus aboutissaient progressivement à une atrophie ou à une destruction de la glande et à son corollaire un tarissement des larmes. On sait maintenant que la souffrance oculaire n’est pas seulement la conséquence de l’atteinte de la glande lacrymale, mais qu’elle traduit une atteinte plus globale de l’unité fonctionnelle lacrymale. Les processus aboutissant à ces dysfonctionnements sont multiples : liés à l’âge par le biais notamment de facteurs hormonaux, liés à des facteurs inflammatoires, à des maladies de la surface oculaire modifiant les stimuli afférents ou à des atteintes systémiques bouleversant les boucles de contrôle neurologique. Les mécanismes de régulation de la sécrétion lacrymale, notamment neurologiques et hormonaux, sont maintenant mieux élucidés, l’importance de l’initiation au niveau de la surface oculaire d’une véritable maladie inflammatoire locale est mieux comprise, enfin l’importance des phénomènes d’apoptose est communément admise. L’ensemble des facteurs impliqués dans la genèse de l’œil sec interagissent les uns avec les autres au sein de l’unité fonctionnelle lacrymale [41, 42]. Caractéristiques histologiques de l’œil sec Au cours de la sécheresse oculaire, on constate de façon progressive une augmentation de la stratification épithéliale associée à des anomalies de prolifération et différenciation épithéliales. Par la suite il y a une réduction de la production des mucines solubles et non solubles par la surface oculaire. Les mécanismes exacts de ces modifications ne sont pas élucidés ; mais elles s’accentuent à fur et à mesure que la sécheresse s’aggrave. L’augmentation de l’osmolarité lacrymale peut contribuer à ces altérations, de même le traumatisme induit par le clignement palpébral effectué sur une surface non lubrifiée peut entraîner ces atteintes. De plus, la diminution de la production de facteurs de croissance au niveau de la glande lacrymale peut perpétuer ces lésions en compromettant les mécanismes physiologiques de cicatrisation [5]. Inflammation de la surface oculaire et phénomènes d’apoptose Au cours du syndrome sec, à mesure que la sécrétion et la clairance des larmes diminuent, une réponse inflammatoire locale est initiée au niveau de la surface oculaire. Un des mécanismes potentiels initiant la cascade inflammatoire est l’exposition des cellules épithéliales à un milieu hyperosmolaire.
  8. 8. ¶ Un autre mécanisme important pouvant enclencher la réaction inflammatoire locale est la perte de l’effet de protection contre l’inflammation engendrée par une diminution de la concentration en androgène dans l’environnement de l’unité fonctionnelle lacrymale. En passant en dessous d’un certain seuil, par exemple au moment de la ménopause chez la femme, un taux insuffisant d’androgène circulant peut rendre l’unité fonctionnelle lacrymale sensible à l’effet délétère de médiateurs de l’inflammation [5, 43]. Normalement lorsqu’il n’y a pas d’inflammation, des lymphocytes T locaux sont inhibés en subissant un processus d’apoptose, en présence de médiateurs inflammatoires ou en cas de diminution des défenses locales contre l’inflammation, les lymphocytes T résistent à l’apoptose et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires qui à leur tour recrutent d’autres lymphocytes T [5, 44]. De ce fait, on sait maintenant que l’unité fonctionnelle lacrymale ne se contente pas d’être la cible du processus immunitaire mais que sous l’effet de l’inflammation elle se comporte comme un organe immunocompétent. Ceci se traduit par une expression anormale de marqueurs inflammatoires de surface (HLA DR au niveau épithélial), et d’apoptose, et par une production de cytokines pro-inflammatoires (IL 1, IL 6, TNF alpha...) dans les larmes. Les cytokines et l’hyperosmolarité sont de puissants stimuli pour la production de métalloprotéinases (MMP). Les facteurs ainsi libérés peuvent à leur tour être à l’origine de modifications au sein de la glande lacrymale, avec notamment activation de lymphocytes qui détruisent les cellules qui les ont activés. On aboutit ainsi à un cercle vicieux, entretenant un état d’inflammation généralisé. Il est probable que c’est cette inflammation généralisée qui fait la gravité du syndrome sec plus que le simple déficit de la glande lacrymale [42, 45, 46]. L’importance des phénomènes apoptotiques a, par ailleurs, été récemment mise en évidence, notamment au cours du syndrome de Sjögren. On s’est en effet rendu compte que de nombreux marqueurs d’apoptose (surexpression de l’antigène Fas, diminution de l’expression de bcl2) étaient exprimés au cours de cette affection, parfois même au sein d’acini glandulaires non touchés par l’infiltration lymphocytaire. Ces médiateurs apoptotiques favorisent la destruction de cellules des acini et protègent au contraire les lymphocytes. La mise en œuvre des mécanismes de mort cellulaire programmée semble être liée à l’importance de l’inflammation chronique de la surface oculaire et au terrain hormonal préexistant [42, 45, 46]. Contrôle hormonal Le fait que l’atteinte féminine soit prédominante et la découverte de récepteurs des hormones sexuelles au niveau de l’œil et de ses annexes ont permis de suspecter l’importance du contrôle hormonal sur l’atteinte oculaire au cours du syndrome sec. Le rôle des œstrogènes au niveau oculaire reste encore controversé, bénéfique pour les uns en administration topique, délétère pour d’autres. Les androgènes, quant à eux, joueraient un rôle majeur en favorisant la production de certaines protéines lacrymales. Ils agissent sur les glandes de Meibomius et interviennent dans la régulation de la sécrétion de la phase lipidique des larmes. Un déficit en androgène s’accompagne d’une altération de la couche lipidique et donc d’une instabilité du film lacrymal [47-49]. Par ailleurs, comme on l’a cité plus haut, les androgènes ont un rôle immunomodulateur majeur : ils exercent en effet une action immunosuppressive et anti-inflammatoire [45]. Des expériences réalisées sur des modèles murins de syndrome de Sjögren ont montré une plus grande expression des marqueurs d’apoptose et des médiateurs de l’inflammation au sein de la population femelle. Dans ces modèles, l’administration d’une androgénothérapie fait régresser l’inflammation. Ces constatations contribuent à élaborer une théorie unifiée de la pathogénie de l’œil sec [15, 50]. On peut penser, en résumé, qu’un déficit relatif en androgène, sur un terrain immunologique particulier, peut être responsable, d’une part d’un défaut de contrôle des phénomènes inflammatoires et apoptotiques et d’autre part d’une plus grande évaporation des larmes, l’ensemble conduisant à des altérations des fonctions lacrymales. Le rôle d’autres hormones dans le métabolisme lacrymal reste encore à préciser. Contrôle neurologique La régulation de la sécrétion lacrymale est sous la dépendance d’un contrôle neurologique, empruntant les voies parasympathiques, adrénergiques et sensitives. D’autres neuromédiateurs ont été récemment identifiés qui ont une action sur la sécrétion des protéines lacrymales [51]. Ces différentes voies de conduction nerveuse sont étroitement intriquées entre elles et sont agencées sous forme de boucles de régulation nerveuses organisées entre la surface oculaire et les glandes lacrymales principales et accessoires. Le système parasympathique (neuromédiateurs : acétylcholine et VIP) joue un rôle majeur en stimulant la sécrétion d’eau, de protéines et d’électrolytes à partir de la glande lacrymale principale, ainsi que la production de mucus par les cellules à mucus [51]. Au cours du syndrome de Sjögren, la sévérité du syndrome sec n’est pas corrélée avec l’importance de destruction glandulaire, et il n’est pas rare de constater au sein de la glande lacrymale un nombre suffisant d’unités fonctionnelles pour assurer en théorie une sécrétion lacrymale de qualité [42, 46]. On peut donc penser que d’autres facteurs sont impliqués dans la diminution de la sécrétion de la glande lacrymale. Différents éléments plaident en faveur d’une perturbation des signaux de régulation neurologiques. Il est tout d’abord vraisemblable que des cytokines libérées au sein de la glande (en particulier IL1 et TNF-a) perturbent la conduction nerveuse [42, 46], soit en agissant directement sur les neuromédiateurs (comme des expériences récentes sur des modèles murins de syndrome de Sjögren semblent en attester [52]) soit en agissant sur les seconds messagers. Par ailleurs, l’existence d’anticorps dirigés contre les récepteurs muscariniques M3, c’est-à-dire les récepteurs de l’acétylcholine au sein de la glande lacrymale, a été récemment décrite au sein du sérum de patients atteints de syndrome de Sjögren [51]. En résumé on peut penser que sous l’effet de cytokines ou d’autoanticorps, une altération des signaux nerveux de régulation de la production lacrymale apparaît. Ceci conduit à un défaut de sécrétion des larmes, qui précède probablement la dégénérescence des acini glandulaires [42, 45, 46, 53]. De plus, il a été démontré que la sensibilité cornéenne diminue avec l’installation du syndrome sec. Cette diminution de la sensibilité cornéenne participe à la diminution de la stimulation de production lacrymale, engendrant à nouveau un cercle vicieux. Même si la pathogénie de l’atteinte oculaire au cours du syndrome sec est mieux élucidée, un grand nombre de points restent encore à préciser : les mécanismes de cytotoxicité et de recrutement des lymphocytes sont encore mal connus, la signification des anomalies de la distribution de l’aquaporine, le rôle des virus (EBV, HTLV1) dans la genèse de l’affection [54]. ■ Traitement La prise en charge thérapeutique de la sécheresse oculaire, notamment dans ses formes chroniques, peut être difficile. Et il n’est pas rare d’essayer plusieurs combinaisons thérapeutiques avant de trouver le traitement qui soulage au mieux le patient. La prescription est directement guidée par les données de l’interrogatoire et de l’examen clinique. Il convient ainsi de traquer et corriger les facteurs pouvant accentuer l’impression d’œil sec : travail en milieu climatisé, travail sur écran, prise de médicaments pourvoyeurs de sécheresse, allergie, tabac... Il est impératif de conseiller aux patients des mesures simples permettant d’améliorer leurs symptômes : hygiène des paupières pour combattre un éventuel dysfonctionnement des glandes de Meibomius, utilisation de crème hydratante, d’humidificateur. Il est enfin indispensable d’écouter les patients, de les rassurer, leur dire que l’affection, sauf cas extrême n’est pas cause de cécité et leur expliquer le projet thérapeutique. C’est après cette première étape qu’il est possible d’envisager une prescription. La plupart des traitements actuels sont uniquement symptomatiques : certains reproduisent, plus ou moins bien, les
  9. 9. ¶ fonctions et la structure des larmes (c’est l’objectif des substituts lacrymaux) d’autres tentent de limiter l’évaporation des larmes (lunettes à chambre humide, massage des paupières) ou de limiter l’élimination du film lacrymal (obturation méatique). Cependant une sécheresse oculaire chronique peut produire des phénomènes inflammatoires et des modifications cellulaires qui empêchent la cicatrisation cornéenne. Les thérapeutiques émergeantes visent à moduler ces processus et à promouvoir la sécrétion d’un film lacrymal normal. Substituts lacrymaux L’utilisation de larmes artificielles et de gels est actuellement la thérapeutique la plus largement utilisée dans le traitement de l’œil sec. Les objectifs théoriques de ces substituts lacrymaux sont multiples : • soulager l’irritation oculaire ; • assurer la formation d’un film fonctionnel et préserver la fonction visuelle ; • augmenter le volume des larmes ; • humidifier et lubrifier la surface cornéoconjonctivale ; • remplacer la couche de mucine déficiente et stabiliser le film lacrymal ; • diminuer l’osmolarité lacrymale par un effet de dilution [2, 55]. Cependant ce type de traitement a deux limites principales : d’une part il ne reproduit qu’incomplètement la composition et la structure naturelle des larmes, d’autre part son administration est discontinue à la différence du processus physiologique continu de sécrétion lacrymal [56]. Il n’en reste pas moins que les substituts lacrymaux constituent la base du traitement de toute sécheresse oculaire. Il en existe une grande variété disponible dans le commerce se distinguant par leur composition en électrolytes, par la nature et la concentration de la substance active et par le type de conservation. La satisfaction du patient vis-à-vis de ce type de traitement peut être associée à différents facteurs tels que le coût, le confort, le trouble visuel, la facilité d’utilisation, le conditionnement... Classiquement on distingue les larmes artificielles des gels oculaires. Les larmes artificielles : c’est le traitement le plus anciennement utilisé dans la sécheresse oculaire. Il s’agit soit de sérum physiologique à 0,9 % ou 1,4 %, soit de dérivés polyvinyliques dont la propriété principale est d’allonger le temps de contact cornéen. L’inconvénient majeur de ce type de traitement est sa durée d’action limitée conduisant à de fréquentes instillations. Les larmes artificielles sont indiquées dans les sécheresses oculaires minimes sans altération cornéoconjonctivale. Les gels : afin d’augmenter le temps de contact entre les substituts lacrymaux et la surface oculaire, des polymères hydrophiles, plus visqueux, emmagasinant de grandes quantités d’eau ont été conçus. Il s’agit soit d’éthers de cellulose, soit de gels de carbomères, soit de polysaccharides. Les éthers de cellulose les plus utilisés se présentent le plus souvent sous forme de collyre (Celluvisc®). Il existe également une présentation galénique originale sous la forme d’inserts d’hydroxypropylcellulose. Il s’agit de dispositif placé au niveau du cul-de-sac conjonctival inférieur relarguant en continu le substitut lacrymal. La perte fréquente de ce dispositif, la sensation de corps étranger qu’il engendre, et son coût en ont fait limiter l’utilisation. Depuis plus de 10 ans, une nouvelle classe thérapeutique a fait son apparition : les gels de carbomères synthétique (Siccafluid®, Civigel®, Lacrigel®). Il s’agit de macromolécules hydrophiles formant un réseau tridimensionnel capable d’emmagasiner d’importantes quantités d’eau entre leur mailles. Ils présentent un temps de résidence sur la cornée largement supérieur aux larmes artificielles autorisant une diminution du nombre d’instillation au cours de la journée. L’apparition de troubles visuels directement après l’instillation constitue l’effet indésirable le plus fréquent. Ce trouble disparaît quelques secondes à quelques minutes après l’administration du gel. Classiquement, les gels de carbomères sont plutôt prescrits pour les formes d’œil sec de gravité moyenne [57]. Dérivés de l’acide hyaluronique [58, 59] : l’apparition au cours de ces dernières années de dérivés de l’acide hyaluronique (Vismed®, Hylocomod®) a constitué un progrès majeur dans la prise en charge des syndromes secs sévères. Le hyaluronate de Figure 7. Clou méatique. sodium est un polysaccharide dont les propriétés rhéologiques sont comparables à celles de la couche muqueuse du film lacrymal, principale responsable de la viscosité des larmes. Il autorise un temps de contact prolongé et a une excellente répartition sur l’ensemble de la surface cornéoconjonctivale. En pratique, il n’est pas toujours facile de choisir le substitut lacrymal adapté à chacun des patients, et il n’est pas rare qu’un patient essaie plusieurs de ces produits avant d’en trouver un qui lui convienne à la fois en termes d’efficacité, de tolérance et de facilité d’utilisation. Dans l’idéal, le patient doit pouvoir gérer lui-même le nombre d’instillations au cours de la journée et l’adapter à sa symptomatologie fonctionnelle. Quel que soit le produit utilisé, dans toutes les formes de syndrome sec nécessitant une instillation chronique et répétée de substituts lacrymaux, il est essentiel de privilégier l’emploi des formulations sans conservateur pour éviter leur toxicité [60]. En effet, tous les conservateurs sont à des degrés divers, cytotoxiques pour la surface oculaire. Méthodes de préservation des larmes L’occlusion temporaire ou définitive des voies d’élimination physiologique des larmes constitue la méthode non pharmacologique la plus utilisée pour suppléer au déficit lacrymal et peut contribuer à une amélioration des signes fonctionnels et cliniques [56, 61, 62]. L’occlusion des points ou des canalicules lacrymaux contribue en effet, en limitant l’élimination des larmes, à augmenter la quantité de larmes présente au contact de la surface cornéoconjonctivale. La méthode d’occlusion la plus populaire consiste en la mise en place de bouchons lacrymaux en silicone au niveau de la portion verticale des canalicules lacrymaux (Fig. 7). Plus rarement l’occlusion temporaire ou définitive des voies d’élimination des larmes est obtenue par des méthodes thermiques ou chirurgicales. L’occlusion du système de drainage des larmes est réservée aux formes modérées à sévères d’œil sec, après échec des méthodes classiques de traitement par substituts lacrymaux. Ces méthodes ne sont pas en effet dépourvues d’inconvénient : apparition d’un larmoiement permanent, irritation, prurit, formation de granulomes pyogènes, colonisation bactérienne de l’orifice du bouchon lacrymal, intrusion ou extrusion du dispositif, canaliculites, dacryocystite [56, 62-64]. Des études suggèrent même que dans certaines conditions, les méthodes d’occlusion peuvent diminuer la clairance et la production des larmes [65]. Il existe d’autres méthodes visant à préserver la larme en cherchant à limiter son évaporation. Elles sont, en dehors des massages palpébraux, d’usage beaucoup plus restreint et sont représentées par des lunettes à chambres humides, par le port de lentilles de contact, par la réalisation de tarsorraphie dans les formes les plus graves. Stimuler la sécrétion : les sécrétagogues L’utilisation de produits augmentant la sécrétion de différents composants des larmes représente une autre voie thérapeutique du traitement de la sécheresse oculaire. Les sécrétagogues sont des traitements qui stimulent la sécrétion lacrymale et nécessitent un reliquat glandulaire fonctionnel. Depuis de nombreuses années, des agonistes cholinergiques sont utilisés dans le traitement des manifestations oculaires et buccales de sécheresse au cours du syndrome de Sjögren. Les
  10. 10. ¶ agonistes cholinergiques agissent en effet sur les récepteurs cholinergiques muscariniques M3 de la glande lacrymale principale et pourraient stimuler sa sécrétion. Alors que l’utilisation topique de la pilocarpine n’a pas d’effet sur la sécrétion lacrymale, des études cliniques ont montré une amélioration des signes fonctionnels de sécheresse oculaire chez des patients prenant par voie orale cette molécule [66] ainsi qu’une amélioration de l’épithélium conjonctival et une augmentation du nombre de cellules caliciformes [67] . La pilocarpine orale (Salagen®) ainsi que la cevimeline (Evoxac®) sont deux agonistes cholinergiques M3 approuvés dans le traitement de la sécheresse buccale qui stimulent également la sécrétion lacrymale [66, 68]. Leurs effets sont plus marqués sur la bouche que sur l’œil et les effets secondaires généraux cholinergiques peuvent en limiter l’utilisation. De nombreuses molécules ont été proposées à cet effet, administrées par voie générale ou des molécules administrées par voie topique : eicosanoid 15(S) HETE, agonistes des récepteurs P2Y2 (diquafosol), cette dernière molécule a un effet bénéfique sur la sécrétion de mucine et aurait de plus un effet bénéfique sur la métaplasie squameuse conjonctivale [5, 69-71]. Traiter les causes À mesure que la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la sécheresse oculaire augmentait, de nouveaux traitements, visant à traiter les causes sous-jacentes à la sécheresse lacrymale, sont apparus. Ils visent à briser le cercle vicieux de l’inflammation, entretenue par la sécheresse, en agissant sur des médiateurs immunologiques, inflammatoires et hormonaux. Anti-inflammatoires L’utilisation locale de corticoïdes peut avoir une légitimité dans les formes où une exacerbation des symptômes survient malgré une thérapeutique supplétive appropriée [72-74]. Dans ces cas la corticothérapie locale a pour but de faire passer un cap douloureux et doit être aussi courte que possible (de l’ordre de 15 jours). En effet, la iatrogénicité connue des corticoïdes en matière de cataracte et de glaucome doit en faire limiter la durée d’utilisation [72]. L’application topique de corticoïdes a démontré, parfois de façon spectaculaire, son efficacité pour diminuer irritation, rougeur et sévérité de la kératoconjonctivite sèche, ils permettent en outre de diminuer les niveaux des cytokines inflammatoires. À ce jour très peu d’études ont précisé l’intérêt des antiinflammatoires non stéroïdiens administrés par voie topique au cours du syndrome de Sjögren [75, 76]. Leur utilisation n’est pas consensuelle. Certaines études semblent montrer une certaine efficacité de ces produits à la fois sur la réduction des symptômes et sur l’amélioration de la kératite filamenteuse [75] ; cependant il convient d’insister sur la nécessité d’une surveillance attentive des patients sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en raison de la survenue possible d’érosions cornéennes, conséquences d’une diminution de la sensibilité cornéenne secondaire au traitement [77]. Ciclosporine A Depuis de nombreuses années, en pratique vétérinaire, la ciclosporine administrée par voie topique a montré une efficacité certaine pour traiter des chiens atteints de formes autoimmunes de kératoconjonctivite sèche. Les essais cliniques réalisés chez l’homme ont également montré une efficacité significative de ce traitement sur la sécheresse oculaire associée à un bon profil de tolérance [78-80]. Dans une étude récente portant sur 877 patients (dont 270 atteints d’un syndrome de Sjögren) l’administration de ciclosporine à 0,05 % ou à 0,1 % autorise une amélioration à la fois des signes fonctionnels, du test de Schirmer et permet d’obtenir une diminution de l’imprégnation cornéenne par les colorants vitaux [78]. L’utilisation de la ciclosporine se traduit, en outre, par une diminution de production de certaines cytokines (IL 6 notamment), par une diminution de l’expression de marqueurs inflammatoires de surface (HLA DR) et par une augmentation du nombre de cellules à mucus [81, 82]. La ciclosporine diminue, enfin, les phénomènes d’apoptose au niveau de la glande lacrymale et de la surface oculaire et favorise l’apoptose des lymphocytes au sein de la glande lacrymale. Ce médicament apporte de fait pour la première fois une réponse au mécanisme de l’atteinte oculaire et n’est pas qu’un traitement substitutif. Hormonothérapie Les androgènes topiques sont actuellement à l’étude. Ils exercent en effet une activité trophique, immunosuppressive, antiapoptotique et anti-inflammatoire vis-à-vis du tissu lacrymal. Ils régulent, par ailleurs, la phase lipidique des larmes en agissant sur les glandes de Meibomius [7]. L’administration systémique d’androgène a montré, sur des modèles murins de syndrome de Sjögren, une efficacité sur la fonction lacrymale et sur l’infiltration lymphocytaire [83] . Des études visant au développement d’androgènes topiques non virilisants sont en cours. Autres traitements Cicatrisants Leur utilisation trouve sa justification dans les formes compliquées d’atteintes épithéliales cornéennes ou d’atteinte des cellules à mucus. La vitamine A, constituant naturel des larmes, joue un rôle majeur dans les processus de cicatrisation et de différenciation épithéliale. Elle peut être administrée sous forme de pommade dans les cas comportant cliniquement une atteinte épithéliale. D’autres cicatrisants peuvent également être prescrits, comme l’acétylcystéine à 5 % (Génac®, Euronac®), aux propriétés mucolytiques et anticollagénases, utiles en cas de kératite filamenteuse. Des études récentes ont montré l’intérêt de l’utilisation du sérum autologue dans le traitement de formes sévères de sécheresse oculaire. Le sérum contient en effet des facteurs de croissance (EGF, TGF-b) et de la vitamine A, composants habituels des larmes, faisant défaut en cas de syndrome sec sévère. Un déficit de ces composants pouvant altérer le processus normal de prolifération et de maturation de l’épithélium. L’application de sérum autologue permet d’apporter ces facteurs essentiels et d’améliorer les signes fonctionnels d’œil ainsi que les scores de fluorescéine et de rose Bengale [84, 85]. En raison des problèmes pratiques liés à sa préparation et à sa conservation, il est indiqué dans les formes sévères d’œil sec, notamment lorsqu’il existe des ulcères cornéens persistants. Tétracyclines Dans les formes de sécheresse comportant un important dysfonctionnement secondaire des glandes de Meibomius, l’administration par voie orale de tétracycline, constitue, en plus de l’hygiène des paupières, le traitement de référence [56]. Les collyres mucolytiques : l’administration topique de produits mucolytiques peut présenter un intérêt dans les formes compliquées de kératite filamenteuse. Chirurgie Des techniques chirurgicales visant à irriguer la surface oculaire par des techniques de dérivation du canal de Sténon, ou par des implantations conjonctivales de glande salivaire accessoire sont rarement réalisées dans la pratique et sont abandonnées par la plupart des auteurs [69]. Place de l’apport nutritionnel Une diminution des anti-inflammatoires naturels (lactoferrine), une augmentation de médiateurs de l’inflammation (interleukine pro-inflammatoire, TNF alpha, métalloprotéinases, cytokines) et une augmentation de l’osmolarité (elle-même proinflammatoire) sont démontrées dans la sécheresse oculaire. Par ailleurs, on constate une hyperproduction d’espèces réactives oxygénées au niveau de la surface oculaire en cas de sécheresse oculaire. En raison de ce mécanisme inflammatoire, les antioxydants et les acides gras poly-insaturés (intervenant dans la cascade inflammatoire) prennent leur place dans la prise en charge de la sécheresse oculaire. Certaines études récentes ont suggéré l’intérêt d’une supplémentation orale en antioxydant pour améliorer la fonction lacrymale et diminuer le stress oxydatif au niveau de la surface oculaire [86, 87].
  11. 11. ¶ ■ Conclusion Place des acides gras poly-insaturés (oméga 3 et oméga 6) Une supplémentation alimentaire en acides gras polyinstaurés pourrait améliorer la qualité des sécrétions lipidiques meibomiennes et pourrait diminuer la synthèse de cytokines pro-inflammatoires. Des études ont montré que la prise d’oméga 3 et le ratio oméga 3 sur oméga 6 module le niveau d’inflammation au sein de l’organisme. L’alimentation dans notre civilisation actuelle présente un fort déséquilibre du rapport oméga 6/oméga 3 (rapport entre 10/1 et 30/1). L’apport nutritionnel recommandé actuel est de 5 pour 1 (5 fois plus d’oméga 6 que d’oméga 3). Une étude récente réalisée sur une population de 39 876 femmes, montre que les femmes ayant la plus grande consommation de poissons contenant des oméga 3 ont la plus faible prévalence de sécheresse oculaire et qu’à l’inverse une augmentation du ratio oméga 6/oméga 3 est associée à une plus grande fréquence de sécheresse oculaire [88]. Ces acides gras agissent comme des modulateurs de l’inflammation. Cette modulation est sous la dépendance d’une balance entre les apports alimentaires en oméga 6 et oméga 3. La cascade de transformation des oméga 6 favorise la formation de prostaglandine E2 et de leucotriènes B4 qui sont de puissants agents pro-inflammatoires ; une augmentation de l’apport en oméga 3 va créer une compétition dans la voie du métabolisme des lipides et va diminuer la production des dérivés proinflammatoires des oméga 6 aux dépens des dérivés des oméga 3 qui ont un effet anti-inflammatoire (PGE 3 ). Par ailleurs, un rapport oméga 6/oméga 3 inférieur à 5 va orienter le métabolisme des oméga 6 vers une autre voie aboutissant à la formation de prostaglandines E1. Ces prostaglandines E1 sont des agents stimulant la production de la phase aqueuse des larmes [89]. De nombreuses molécules incorporant acides gras poly-insaturés et antioxydants sont disponibles dans le commerce, sans qu’à ce jour de vastes études randomisées n’aient confirmé leur efficacité. Perspectives thérapeutiques En matière de larmes artificielles, de nombreuses recherches se focalisent sur la mise au point de substituts lacrymaux plus proches du film lacrymal, notamment en essayant de reconstituer des larmes intégrant des lipides dans un milieu aqueux. D’autres voies thérapeutiques sont explorées : aquaporine, molécules stimulant la sécrétion du mucus, thérapie génique, nerve growth factor [41, 90]... “ Il semble que nous nous trouvons à une période charnière. Alors que jusqu’à peu, les larmes artificielles étaient quasiment la seule arme de notre arsenal thérapeutique, les progrès dans la compréhension du syndrome sec nous laissent entrevoir, pour les années à venir, des avancées considérables en matière de traitement. . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] Perry HD, Donnenfeld ED. Dry eye diagnosis and management in 2004. Curr Opin Ophthalmol 2004;15:299-304. Liotet S, Van Bijterveld OP, Bletry O, Chomette G, Moulias R, Arrata M. L’œil sec. Rapport de la Société Française d’Ophtalmologie. Paris: Masson; 1987. Lozato PA, Pisella PJ, Baudouin C. Phase lipidique du film lacrymal : physiologie et pathologie. J Fr Ophtalmol 2001;24:643-58. Tu EY, Rheinstrom S. Dry eye. In: Yanoff M, Duker JS, editors. Ophthalmology. St Louis: CV Mosby; 2004. p. 520-6. Pflugfelder SC, Solomon A, Stern ME. The diagnosis and management of dry eye: a twenty-five-year review. Cornea 2000;19:644-9. Watanabe H. 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Paris: Elsevier; 2003. p. 300-31. Donnenfeld ED, Solomon K, Perry HD, Doshi SJ, Ehrenhaus M, Solomon R, et al. The effect of hinge position on corneal sensation and dry eye after LASIK. Ophthalmology 2003;110:1023-9. Points Forts La sécheresse oculaire est une des causes les plus fréquentes de consultation en ophtalmologie et touche jusqu’à 15 % des patients après 65 ans. Les avancées récentes dans la compréhension de la sécheresse oculaire nous apprennent que l’œil sec, bien plus que la conséquence d’un simple tarissement des larmes, est en fait une véritable maladie de la surface oculaire, d’origine multifactorielle, avec implication des nombreux médiateurs immunologiques et inflammatoires. L’importance des phénomènes inflammatoires locaux est clairement reconnue dans la genèse de la sécheresse : la surface oculaire se comporte comme un organe immunocompétent, libérant localement des médiateurs contribuant à créer et entretenir la sécheresse oculaire. Les androgènes jouent un rôle majeur dans l’intégrité du film lacrymal : ils contribuent à la stabilité du film lacrymal et exercent une action immunomodulatrice, immunosuppressive et anti-inflammatoire. Enfin, des dysfonctionnements siégeant au niveau des interconnexions nerveuses entre surface oculaire, paupière et glande lacrymale principale ont été clairement identifiés comme participant à la genèse de la sécheresse oculaire. De nouvelles méthodes d’exploration contribuent au diagnostic d’œil sec et permettent d’en mesurer le retentissement : osmolarité lacrymale, tests de clairance, empreintes conjonctivales, topographie cornéenne, aberrométrie, etc. Sur le plan thérapeutique de nombreux progrès ont permis d’améliorer la prise en charge de la sécheresse : diffusion des substituts lacrymaux sans conservateurs, mise au point de substituts lacrymaux ayant des temps de contact cornéens prolongés avec optimisation de leur composition et meilleures propriétés d’étalement, développement des sécrétagogues, meilleure gestion des pathologies des glandes de Meibomius, et, point essentiel, prise en compte du retentissement sur la qualité de vie. Enfin de nouveaux traitements, visant à traiter les causes sous-jacentes à la sécheresse lacrymale, sont apparus. Ils visent à briser le cercle vicieux de l’inflammation, entretenue par la sécheresse, en agissant sur des médiateurs immunologiques, inflammatoires et hormonaux. La ciclosporine est le principal représentant de cette nouvelle génération de traitement.
  12. 12. ¶ [14] Mathers WD, Stovall D, Lane JA, Zimmerman MB, Johnson S. Menopause and tear function: the influence of prolactin and sex hormones on human tear production. Cornea 1998;17:353-8. [15] Sullivan DA, Krenzer KL, Sullivan BD, Tolls DB, Toda I, Dana MR. Does androgen insufficiency cause lacrimal gland inflammation and aqueous tear deficiency? Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:1261-5. [16] Fajnkuchen F. Les manifestations oculaires du syndrome de Sjögren. Méd Thér 2002;8:257-65. [17] Tsubota K, Toda I, Yagi Y, Ogawa Y, Ono M, Yoshino K. Three different types of dry eye syndrome. Cornea 1994;13:202-9. [18] Pflugfelder SC, Witcher JP, Daniels TE. Sjögren’s syndrome. In: Pepose JS, Holland GR, Wilkhemus KR, editors. Ocular infection and immunity. St Louis: CV Mosby; 1996. p. 313-33. [19] Tabbara KF, Vera-Cristo CL. Sjogren syndrome. Curr Opin Ophthalmol 2000;11:449-54. [20] Kruize AA, van Bijsterveld OP, Hene RJ, de Wilde PC, Feltkamp TE, Kater L, et al. 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  14. 14. Conduite à tenir devant une conjonctivite infectieuse P.-Y. Robert, A. Sabatier Les conjonctivites infectieuses recouvrent des affections virales, bactériennes, mycosiques et parasitaires. Parmi les conjonctivites virales, les kératoconjonctivites à adénovirus doivent être dépistées en cabinet d’ophtalmologie en raison de leur grande contagiosité, et de la baisse visuelle qu’elles peuvent entraîner en cas d’infiltrats sous-épithéliaux cornéens séquellaires. Dans les conjonctivites des virus du groupe Herpes, herpes simplex virus (HSV) et varicelle-zona virus (VZV), un prélèvement permet de ne pas passer à côté d’une maladie herpétique. Une conjonctivite bactérienne se caractérise par des sécrétions purulentes. Certains éléments cliniques peuvent orienter vers certains germes (nouveau-né, enfant, association à une urétrite, adénopathie prétragienne, conjonctivite membraneuse ou ligneuse). Selon les recommandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments et produits de santé en 2004, en l’absence de signes de gravité, seul un lavage au sérum physiologique associé à un collyre antiseptique est suffisant. En cas de signe de gravité ou de terrain à risque, l’antibiothérapie dépend du terrain et du germe suspecté. Les conjonctivites à Chlamydiae se traitent par des antibiotiques intracellulaires, assortis pour le trachome de mesures d’hygiène de la face et d’amélioration sanitaire à l’échelle collective. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Conjonctivite ; Adénovirus ; Chlamydiae ; Trachome Plan ¶ Introduction 1 ¶ Conjonctivites virales Kératoconjonctivites à adénovirus Conjonctivites herpétiques Conjonctivites à virus varicelle-zona (VZV) Conjonctivites à autres virus du groupe Herpes Molluscum contagiosum Conjonctivites à entérovirus Autres conjonctivites virales 1 2 4 4 5 5 5 5 ¶ Conjonctivites bactériennes Signes cliniques Conjonctivites purulentes du nouveau-né Orientations étiologiques Diagnostic biologique Traitement 5 5 6 7 7 7 ¶ Conjonctivites à « Chlamydiae » Conjonctivites à inclusions de l’adulte Conjonctivites à inclusions du nouveau-né Maladie de Nicolas-Favre Trachome Diagnostic microbiologique 9 9 9 9 9 10 ¶ Conclusion 10 ■ Introduction Le terme de conjonctivite recouvre toutes les inflammations de la conjonctive quelle qu’en soit leur cause, et leur grande variété impose une classification par la clinique ou les étiologies. Considérées comme une pathologie ophtalmologique mineure, elles ne doivent pas être négligées par leur potentiel épidémique et les risques de séquelles visuelles. Leur impact socioéconomique est particulièrement important dans les pays à niveau de vie élevé ; dans les pays aux conditions de vie précaires, leur diffusion épidémique peut faire des ravages, notamment sur des terrains immunodéprimés et chez les nouveau-nés. Les signes fonctionnels sont très évocateurs. L’apparition de démangeaison, de sensation d’irritation (de grains de sable dans les yeux), de chaleur, de lourdeur, d’œil collé le matin sont souvent les premiers signes. La photophobie, le larmoiement et le blépharospasme apparaissent ensuite. L’entourage aussi se frotte souvent les yeux, à l’origine de la propagation de l’infection. Les signes d’examen associent un œdème palpébral avec des débris de mucus sur les bords libres érythémateux, une hypersécrétion conjonctivale, un chémosis, une hyperhémie conjonctivale, des follicules, parfois des papilles. Les follicules correspondent à une exsudation localisée et réalisent des nodules hémisphériques, translucides ou opalescents, saillants sous l’épithélium conjonctival et séparés les uns des autres. Ils sont en général plus nombreux dans les culs-desac. À la différence, les papilles correspondent à une hyperplasie tissulaire centrée sur un axe vasculaire. Elles réalisent de petits bougeons charnus qui, s’ils sont nombreux, épaississent la paupière et forment une véritable mosaïque de pavés au sommet aplati. ■ Conjonctivites virales Elles apparaissent par épidémies de par la rapidité et la facilité de la contagion. Elles touchent ainsi les collectivités, et obligent à prendre des mesures d’hygiène strictes.
  15. 15. ¶ Il s’agit le plus souvent de conjonctivites folliculaires aiguës, plus rarement folliculopapillaires. Le chémosis palpébral est fréquent, les sécrétions souvent peu abondantes. Les hémorragies, fréquentes, ne sont pas systématiques mais peuvent orienter vers certaines étiologies. Leur principale complication est l’atteinte cornéenne, pouvant avoir des répercussions sur l’acuité visuelle. Enfin, la présence éventuelle de signes d’accompagnement régionaux ou généraux permet parfois d’identifier le virus responsable. Kératoconjonctivites à adénovirus Les adénovirus représentent la cause la plus fréquente de conjonctivites virales. L’adénovirus a été isolé pour la première fois par Rowe [1], et l’on dénombre actuellement 41 sérotypes selon de Jong [2], subdivisés en six sous-types (A, B, C, D, E, F), variables dans leur clinique et leur épidémiologie. La kératoconjonctivite épidémique est associée aux sérotypes 8, 19 et 37. Cette forme clinique peut être sévère et est extrêmement contagieuse, ce qui en fait une entité redoutée de l’ophtalmologiste. Les sérotypes 3, 4 et 7 sont associés à la fièvre adénopharyngo-conjonctivale, qui survient elle aussi sous forme d’épidémies. La kératoconjonctivite chronique à adénovirus, quant à elle, est associée au sérotype 2 essentiellement. Les autres sérotypes, 1, 5, 6, 11, 13, 14, 15, 20, 21, 23, 24 et 29, sont associés à des formes sporadiques. Pour Van Bijsterveld [3], sur une statistique de 216 patients atteints d’infections à adénovirus, l’atteinte cornéenne est présente dans 49,5 % des cas, et dans 79,5 % des cas si la conjonctivite est bilatérale. Dans les cas avec atteinte cornéenne grave (opacités nummulaires), les sérotypes 8 et 19 sont les plus retrouvés ; on retrouve les sérotypes 3, 4 et 7 dans les formes plus atypiques. A B Figure 1. Exemple de conjonctivite folliculaire (A, B). Formes cliniques Kératoconjonctivite épidémique Les enfants et les adultes jeunes (20-60 ans) sont les plus touchés. La maladie est hautement contagieuse et survient en petites épidémies partout dans le monde, l’Asie (en particulier le Japon) et le Moyen-Orient étant plus touchés. Ces épidémies surviennent surtout en été et en hiver, se répandant au sein des collectivités. De façon précoce, on retrouve un œdème palpébral et une inflammation conjonctivale unilatéraux ou asymétriques, avec des sécrétions abondantes et aqueuses responsables d’un larmoiement. L’hyperhémie de la conjonctive bulbaire peut être associée à de petites hémorragies dans les formes sévères. L’atteinte est rapidement bilatérale (seules 25 % des formes restent strictement unilatérales). De façon inconstante, on peut observer des signes généraux de l’infection : une adénopathie prétragienne (souvent volumineuse si elle existe), une atteinte récente du tractus respiratoire supérieur, une fièvre et/ou des troubles gastro-intestinaux. Lorsqu’on étudie plus précisément l’histoire naturelle, durant les premiers jours, la conjonctive est hyperhémiée, associée à un œdème des paupières avec ptosis et/ou pétéchies. Des sécrétions sont retrouvées dans les culs-de-sac, et dans les formes sévères, elles peuvent prendre un aspect pseudomembraneux car l’exsudation de la fibrine peut se mélanger au mucus. Pendant la première semaine, des follicules apparaissent dans le cul-de-sac conjonctival inférieur, s’étendant ensuite à la conjonctive tarsale (Fig. 1) : ces follicules sont gris-blanc, avec des zones légèrement surélevées dans les couches sousépithéliales de la conjonctive inflammatoire. Durant la deuxième semaine, les follicules persistent mais sont plus discrets. De façon concomitante, l’atteinte conjonctivale régresse, mais une gêne peut persister du fait de la modification du film lacrymal secondaire à la cicatrisation conjonctivale. De plus, dans les formes sévères de conjonctivite pseudomembraneuse, on peut retrouver la formation de symblépharons (Fig. 2) entraînant un comblement des culs-de-sac et Figure 2. Symblépharon. un inconfort durable avec parfois des ulcères cornéens mécaniques induits. Une des formes les plus sévères est la kératite à adénovirus, particulièrement associée aux sérotypes 8, 19 et 37. Elle apparaît pendant la première semaine sous la forme d’une kératite ponctuée superficielle responsable d’une photophobie. Dans la plupart des cas, la kératite superficielle régresse spontanément, mais dans les cas plus sévères, les lésions fusionnent en fin de première semaine : c’est la phase immunologique, qui fait toute la gravité de la maladie (lésions : infiltrats de lymphocytes). On retrouve alors des opacités nummulaires sous-épithéliales blanchâtres, siégeant dans le stroma antérieur, plus denses, qui peuvent accrocher la fluorescéine, et dont le nombre est variable (à 50). Leur localisation typiquement centrale sur l’axe optique peut avoir un impact visuel, ou par astigmatisme irrégulier, et chez l’enfant, laisser des séquelles responsables d’amblyopie. Lorsque l’inflammation disparaît, les lésions épithéliales disparaissent, mais les bords des infiltrats sousépithéliaux persistent, laissant des opacités circulaires séquellaires relativement discrètes. Ces dernières peuvent persister plusieurs mois, voire des années. Il est intéressant de noter que dans le premier mois, seulement 34 % des patients ont vu disparaître la conjonctivite folliculaire et l’atteinte cornéenne inflammatoire, 75 % à 2 mois et 95 % à 1 an [4]. L’affection inflammatoire peut donc durer des mois.

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