1. TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA EN PEDIATRIA Dra. Pamela Bolaños Melara Dr. Edgardo Ortiz Castaneda RESIDENTES DE TERCER AÑO HNNBB

2. OBJETIVOS Enunciar los conceptos básicos de la hemostasia Identificar los principales métodos diagnósticos de los trastornos hemorragíparos Establecer pautas de aproximación ante un paciente con sospecha de trastorno de la coagulación Descibir los trastornos hemorragíparos más frecuentes en edad pediátrica (PTI, hemofilias, Enfermedad de VonWilembrant)

3. HEMOSTASIA Proceso activo que coagula la sangre en las zonas donde se haya producido una lesión de los vasos sanguíneos. Limita la extensión del coágulo Determina la desaparición del coágulo

4. Numerosas enzimas participan en su regulación El ión calcio es escencial para su funcionamiento Existen dos vías de activación

5. Secuencia… HEMOSTASIA PRIMARIA Vasoconstricción refleja Adhesión plaquetaria (FVW) Activación plaquetaria Agregación plaquetaria

7. HEMOSTASIA SECUNDARIA Tiene como objetivo formar un coágulo estable de fibrina Se realiza principalmente por los factores de la coagulación Intervienen además los fosfolípidosplaquetarios y de los tejidos y el calcio

9. Sistema de fibrinolisis Destrucción de la fibrina Se realiza por medio de la plasmina

10. Aproximación diagnóstica El tipo de sangramiento orienta hacia la causa Sangramiento de mucosas (defectos plaquetarios, VW, disfibrinogenemias) Hemorragia de tejido blando o hemartrosis (hemofilias) Hemorragia umbilical o retraso en la curación de heridas (FXIII)

11. Aproximación diagnóstica Antecedentes familiares de sangramiento excesivo Hasta 30% de los diagnósticos nuevos de hemofilia no tienen historia familiar

14. Evaluación de laboratorio Debe recogerse una buena muestra No usar heparina Se debe recoger 4,5 ml en tubo de ensayo con citrato de sodio 0,5 ml (relación 1:10) Se debe procesar en las primeras 2 horas (4 si esta refrigerada)

15. Pruebas de cribado Tiempo de protrombina Tiempo de tromboplastina tisular activado Recuento de plaquetas Frotis de sangre periférica Dosificación de factores específicos de la coagulación

16. Tiempo de protrombina TP Se realiza añadiendo un “reagente” de tromboplastina que contiene Ca Se mide el tiempo de formación del coágulo por un medio automatizado Es por lo general de 10 a 11 seg Mide la actividad de los factores: Fibrinógeno (I) Protrombina (II) V, VII y X

17. Se prolonga el tiempo hasta que uno de los factores involucrados esta por debajo del 30% O que el fibrinógeno es menor a 100 mg/dl

18. Tiempo de tromboplastina parcial activada Se añaden fosfolípidos sin factor tisular Además introduciendo activación prolongada de los factores de contacto (F. XI, XII, prekalikreina, cininógeno de alto peso molecular) Por medio de preincubación con factores de superficie (celita, kaolin, silica) Posteriormente se agrega cloruro de calcio y se mide el tiempo en formar el coagulo.

19. TTPA Mide los factores: Fibrinógeno (I) Protrombina (II) V, VIII, IX, X, XI, XII Calicreina Cininógeno de bajo peso molecular

20. Un paciente con sangramiento clínico con prolongación del TTPA, se debe a deficiencia de F. VIII, IX y XI. En la mayoría de casos se prolonga el TTPA hasta que el F. VIII ha descendido a menos del 35%. Valores de referencia son por lo genera de 26 a 35 seg. Pero varía según el método.

21. Tiempo de Trombina Mide el tiempo de conversión del fibrinógeno en fibrina inducida por la protrombina. Se agrega trombina bovina a la muestra citratada Valor medio entre 11 y 15 seg. Se prolonga si el fibrinógeno esta disminuido en cantidad o calidad.

22. Conteo de plaquetas Rango normal de 150 a 450 mil /cc. Puede se determinado por medios opticos o electrónicos

23. Tiempo de sangrado Se realiza por dos incisiones cutáneas en el antebrazo tras colocar un esfingomanómetro a 40 mmHg Tiempo normal entre 4 y 8 min. Se prolonga con plaquetopenia por debajo de 100 mil o por defectos en la función plaquetaria. Se ha sustituido por el PFA

24. Disificación de factores de coagulación Cuantifica de forma específica la concentración de los factores. Se realiza por medio de espectroscopía

25. Alteraciones Plaquetarias Disminución en el número de plaquetas Trombocitopernias centrales Trombocitopenias periféricas Alteración en la función plaquetaria

26. Trombocitopenia Reducción del volumen plaquetario por debajo de 150 mil/mm3 Por disminución en la trombopoyesis Por secuestro esplénico o en otros órganos Por aumento en su destrucción por causas inmunitarias o no inmunitarias

27. Disminución de la trombopoyesis Enfermedades hereditarias Enfermedades adquiridas Anemia aplásica Sindromemielodisplásico Enfermedad infiltrativa Osteopetrosis Deficiencia nutricional Inducida por fármacos Hipoxia neonatal o insuficiencia placentaria

28. Secuestro Hiperesplenismo Hipotermia Quemaduras

29. Aumento en la destrucción plaquetaria Síndromes de consumo primario Inmunitario No inmunitario Síndromes de consumo combinado de plaquetas y fibrinógeno CID Kasabach – Merrit Síndrome hemofagocítico de origen viral

30. Purpura Trombocitopenica Idiopática Es la causa más frecuente Anticuerpos dirigidos contra la superficie plaquetaria Inducida por infección viral (1-4 sem) Se asocia a infecciones por VEB y VIH

31. Manifestaciones Presencia de petequias y púrpura en niño de uno a cuatro años Los hallazgos clínicos se relacionan con el grado de plaquetopenia (menos de 20 mil) En el hemograma y FSP las demás líneas se encuentran respetadas

32. Pruebas de Laboratorio MO: Megacariocitos normal o aumentado, las demás líneas están conservadas Indicaciones de AMO: Formula leucocitaria anormal Anemia no explicada Indicios de enfermedad medular.

34. Diagnostico diferencial Inducida por medicamentos Secuestro esplénico por Htportal inadvertida Fanconi en sus fases iniciales Puede se manifestación de otras enfermedades sistemicas (LED, VIH)

35. Tratamiento Su utilidad es en el ascenso más rápido de plaquetas Se reserva la transfusión plaquetaria para casos graves

36. Tratamiento. Asesoramiento familiar Ig IV, 0,8 a 1 g/kg/día por 1-2 días Tratamiento AntiD IV. 50-75 mg/kg en pacientes Rh positivo Prednisona: 1-4 mg/kg/día. Se debe descartar otras causas por medio de Mos. Se cumple por dos o tres semanas y luego se retira paulatinamente.

37. Esplenectomía PTI crónica mayores de cuatro años PTI complicada por hemorragia severa y recuento plaquetario que no sube a pesar de tratamiento médico.

38. PTI crónica. Persistencia por más de 6 meses La esplenectomía induce remisión en 64 – 48%

39. Deficiencia de los Factores de la Coagulación Hemofilias (A, B y C) Deficiencia de Factor VII Deficiencia de Factor X Deficiencia de Protrombina Deficiencia de Factor V Deficiencia Combinada de Factor V y VIII Deficiencia de Fibrinógeno Deficiencia de Factor XIII Deficiencia de Antiplasmina

40. Hemofilia A y B GENERALIDADES: Enfermedades hemorrágicas hereditarias graves mas frecuentes. Ligadas al cromosoma X Gen Factor VIII: brazo largo cromosoma Xq28 Gen Factor IX: cromosoma Xq27 Vida media mas larga del F IX

41. Hemofilias A y B Complejo activador del factor X (Tenasa: Ca, fosfolÍpido, factores VIII y IX). Factor VIIa + Factor Tisular activan el F IX para iniciar la coagulación. TP mide la activación del FX por el FVII, siendo normal el TP en deficiencia de FVIII y IX.

42. Hemofilias A y B FISIOPATOLOGIA: Retraso en la formación del coagulo Coagulo blando y friable (inadecuada generación de trombina). Hemorragia intraarticular cesa por taponamiento Hemorragia abierta: coágulo friable con tendencia a producir nuevas hemorragias.

43. Hemofilias A y B MANIFESTACIONES CLINICAS: Manifestaciones fetales o desde el nacimiento 2% con hemorragias intracraneales 30% sangran con la circuncisión Síntomas evidentes: equimosis, hematomas intramusculares y hemartrosis.

44. Hemofilias A y B MANIFESTACIONES CLINICAS: Hemartrosis: tobillos, rodillas y codos. Tumefacción, acumulo de liquido, sensación de calor y hormigueo articular. Articulación DIANA Hemorragias musculares: M. psoas-iliaco Hemorragias del SNC, vía respiratoria alta, gastrointestinal.

45. Hemofilias A y B PRUEBAS DE LABORATORIO: TTPA prueba de detección analítica Hemofilia grave: TTPA 2-3 veces mayor Inhibidor (Anticuerpo) de F VIII o IX: mezcla de plasma normal con la del paciente no corrige el TTP. Análisis especifico de FVIII Y F IX confirman el Dx. Inhibidores: dirigidos contra el lugar de coagulación activa.

46. EVALUACIÓN TTPA  TP normal TP  TTPA normal TP  TTPA Hemofilia? Dosif FVII y IX Dosif. FVII Dosif. FV Hemofilia A Hemofilia B Deficitcongentito de Fact VII DeficitcongenitodeFact V

47. Hemofilias A y B DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Manifestaciones hemorrágicas graves: trombocitopenia grave. Trastornos graves de la Fx plaquetaria: Sd. Bernard-Soulier Tromboastenia de Glanzmann. Enfermedad de von Willebrand tipo 3 Deficiencia de vitamina K.

48. Hemofilias A y B GENETICA Y CLASIFICACION: Afecta a 1:5000 varones, de estos el 85% con déficit de FVIII y 10-15% de FIX. Afecta a todos los grupos étnicos. Gravedad se clasifica en función de la concentración basal del paciente de F VIII o FIX (1ml de plasma normal= 1UI de factor). Tienen disminuida la proteína factor de coagulación o esta no es funcional

49. Hemofilias A y B CLASIFICACION: Hemofilia grave: actividad <1%, hemorragias espontáneas. Hemofilia moderada: 1-5%, hemorragias por traumas leves. Hemofilia leve: >5%, por traumatismos importantes. Concentración hemostática de F VIII: >30-40% y de F IX >25-30%.

50. DEFICIENCIA DE FACTOR VIII Y IX TRATAMIENTO: Dosis de FVIII (UI)=% deseado (↑de FVIII)x peso (kg)x 0.5 Dosis de FIX (UI)=% deseado (↑ de FIX)x peso (kg)x 1.4

51. Hemofilias A y B TRATAMIENTO: Hemorragia leve a moderada: incrementar la concentración del factor hasta niveles hemostáticos del 35-50%. Hemorragias graves: se debe intentar alcanzar niveles de actividad del 100% Tratamiento profilactico

53. DEFICIENCIA DE FACTOR XI (HEMOFILIA C) Enfermedad autosómica, con síntomas hemorrágicos leves a moderados. La gravedad de la hemorragia no es proporcional a la cantidad de factor existente. No existe ningún concentrado de FXI aprobado, por lo que es necesario usar PFC. La deficiencia de FXI se confirma mediante análisis específico.

54. DEFICIENCIA DE FACTOR XI (HEMOFILIA C) La infusión de plasma con 1UI/Kg suele incrementar la concentración plasmática a 2%. La vida media del FXI es ≥48 hrs.

55. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Trastorno hemorrágico hereditario mas frecuente. Prevalencia del 1-2%. Herencia autosómica dominante, predomina en el sexo femenino. Menorragia es uno de los síntomas principales Se clasifica en tres tipos, se deben a mutaciones de los loci que codifican dominios funcionales distintos de la proteina del FvW.

56. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND FISIOPATOLOGIA: FvW glucoproteína multimérica sintetizada por los megacariocitos y cels. Endoteliales Deficiencia cualitativa y cuantitativa de FvW. FvW actúa como proteína transportadora de F VIII. Su deficiencia produce deficiencia de F VIII.

57. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND MANIFESTACIONES CLINICAS: Hemorragia mucocutánea: equimosis, epistaxis, menorragia y hemorragias postoperatorias (amigdalectomías, exodoncias). FvW es una proteína de fase aguda, el estrés aumenta su concentración. Durante el embarazo tiende a duplicarse o triplicarse. Telangiectasias gastrointestinales

58. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND VARIANTES: TIPO 1: 85%, epistaxis, equimosis y menorragia, tratamiento con desmopresina. TIPO 2A: proteólisis anormal de FvW. TIPO2B: FvW hiperactivo, tratamiento IV con FvW. TIPO 3: concentración inadecuada de FvW y baja de F VIII.

59. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND TRATAMIENTO: Desmopresina: 0.3 µg/kg diluido en 100 ml SSN pasar en 30 min. Aumenta niveles de F VIIIC y FvW y acorta el tiempo de sangría. Productos derivados del plasma, concentrados de F VIIIC que contengan FvW.

60. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND TRATAMIENTO: Antifibrinoliticos: Tx coadyuvante hemorragia de mucosas, hematomas leves y menorragia. Ac. Epsilonaminocaproico: 100 mg/kg c/6 h Ac. Tranexamenico: 20 mg/kg c/8 h

61. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND COMPLICACIONES: Anemia grave Aguda (hipovolemia) Crónica (ferropenia) Hemorragias musculares o articulares (tipo 3)

62. BIBLIOGRAFIA Tratado de Pediatría Nelson, 18° Edición, Volumen 2, capitulo20, Págs.. 2060 – 2074. Tratado de Pediatría M. Cruz, Nueva Edición 2007, Volumen 2, capitulo 18.10, Pág. 1526 – 1537. Hematology of Infancy and Chilhood Nathan and Oski´s, 6° Edición, Volumen 2, 2003. Capitulo 39, Págs.. 1515 – 1522.