estrategia para la automatizacion sin impacto regulatorio

1. APORTACIÓN A LA AUTOMATIZACIÓN DEL TEST DE DISOLUCIÓN USP-II
Johnny E. Aguilar-Díaz, E Garcia-Montoya, P.Pérez-Lozano, M. Miñarro, JR Ticó, JM Suñe-Negre
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia.
Universidad de Barcelona. Avda. Joan XXIII s/n 08028 Barcelona.
e-mail: encarnagarcia@ub.edu
Tanto los reactivos utilizados para preparar los
Introducción
medios de disolución, como los patrones de las
La industria farmacéutica (tanto en sus
materias primas y de los comprimidos USP,
departamentos de análisis como de
son productos certificados.
producción) ha ido adoptando la
Para la calificación del equipo, se aplicó la
automatización, pero esta implementación
estrategia de calificación del modelo “V”
resulta complicada, cuando han de sustituirse
propuesto por las GAMP. Ver figura 2. En
métodos que ya estaban validados y que
cada fase de la cualificación se llevaron a cabo
cumplían las normativas específicas como las
pruebas diferentes. Destacando las siguientes
GMP, GLP o GAMP. La principal dificultad
pruebas dentro de la cualificación de proceso:
está en demostrar la equivalencia entre los 2
1. validación de la desgasificación del medio,
equipos, con lo cual los esfuerzos de
2. validación de los cálculos
validación se verán simplificados, ya que todos
3. validación de la toma de muestra
los métodos serán válidos para el nuevo
automatizada
equipo.
4. validación del tipo de filtro
Teniendo en cuenta que el test de disolución
5. validación de la limpieza automática
USP-II es un indicador de la biodisponibilidad
in vitro y que representa aproximadamente un
15 % del trabajo del laboratorio de análisis de
un laboratorio fabricante de formas
farmacéuticas sólidas, la automatización del
test de disolución se plantea como una gran
ayuda para el laboratorio de análisis porque al
estandarizar el ensayo se generarán procesos
más rápidos, menos costosos, disminuirá la
ocupación de los equipos, y además se pueden
disminuir las incidencias de calidad.
Materiales y métodos
Figura 2: Esquema y fases de la cualificación.
Los materiales utilizados fueron 2 equipos:
1.- Pharmatest manual.
Metodología para la validación comparativa
2.- Socars automatizado.
La validación comparativa se realizó con los 6
Respecto a las muestras a analizar, se elaboró
productos seleccionados mediante una matriz
una matriz (figura 1) de todos los productos a
de riesgo Para ello se realizó el test de
analizar, con el fin de seleccionar aquellos de
disolución de 3 lotes de cada producto de
análisis sean los más desfavorables, con el fin
modo manual y automatizado (en total 36
de incluir cualquier otro producto del
ensayos). Ver figura 3.
laboratorio. Por otra parte también se
incluyeron los comprimidos patrón de la USP
para el control del equipo (AAS y prednisona).
Figura 3: Estrategia de evaluación para cada
producto.
Para la evaluación de los resultados obtenidos
de manera manual, automatizada y
parcialmente automatizada se realizó un
Figura 1: Matriz con los productos a ensayar

2. análisis estadístico ANOVA para cada sistema a) Es posible realizar una transferencia
individualmente para comprobar si existen del método analítico de la farmacopea (ensayo
diferencias estadísticamente significativas de disolución) USP-II palas validado que se
entre los lotes, ya que en tal caso implicaría realizaba en condiciones manuales a un
que la variabilidad aportada por los propios método analítico totalmente automatizado,
lotes analizados pudiera enmascarar la siendo todos los resultados equivalentes.
variabilidad debida al método (automatizado y b) La calificación del equipo
manual) y no ser detectada. Posteriormente se automatizado fue correcta y el sistema es apto
realizó el test F-Snedecor que indica igualdad para su uso bajo un entorno GxP.
de varianzas entre las poblaciones de los c) Se validaron los ensayos más
métodos manual y automatizado para cada desfavorables que puede realizar el equipo (ver
producto y en caso positivo, se aplicó un figura 1).
análisis T- Student entre ambos grupos d) Se realizó la validación el proceso de
(p<0,05). limpieza, definiendo el número de ciclos
mínimos (con resultado óptimo) que debe
realizar el equipo son 2.
Resultados y Discusión
La evaluación estadística no encontró e) El procedimiento estandarizado que
diferencias estadísticamente significativas en se propone para la validación comparativa ha
ninguno de los casos (ver tabla 1 y figura 4) sido seguido para cada método analítico de
con lo cual se concluye y visualiza la cada producto quedando demostrada su
equivalencia entre ambos métodos. robustez, ya que se han aislado todas las
variables externas que pudieran haber alterado
la evaluación comparativa.
f) Se realizó el estudio económico que supuso
un aumento del 500% de beneficio al implantar
el sistema automatizado.
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Tabla 1: Resultados obtenidos para los
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productos evaluados.
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Figura 4: Gráfico que representa la
Sampling Method for Dissolution Testing.
variabilidad en los métodos comparados.
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9. Brown, W. United States Pharmacopeia
Conclusiones
Establishes Project Team on Dissolution
De acuerdo a los resultados obtenidos se
Calibration. Dissolution Technologies. 2002, 9,
concluye que:
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