Robert.Barouki

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  • Pour le troisième panel, il manque un temps? Mesurer les pvalues, anova mesure répétée?? Compléter les valeurs poids MG TG
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    1. 1. Cons éq u ences des polluants sur la fonction endocrine : que r ép o ndre aux questions de nos patients ? 04 Décembre 2009 Journées d’Endocrinologie de Paris 6 Robert Barouki “ Signalisation en Toxicologie de l’Environnement et des Médicaments” INSERM UMR-S 747 Université Paris Descartes H ôpital Necker-Enfants Malades
    2. 2. <ul><li>Environnement Polluants et stress </li></ul><ul><li>Xéno-oestrogènes et perturbation endocrinienne </li></ul><ul><li>Pesticides Organochlorés </li></ul><ul><li>Bisphénol A </li></ul><ul><li>Polluants Organiques Persistants et Dioxines: </li></ul><ul><li>effets endocriniens et métaboliques </li></ul><ul><li>r ôle du tissu adipeux </li></ul>Menu
    3. 3. Environnement: les familles de suspects <ul><li>Agents Physiques : Rayonnements ionisants; Radon; uv; rayonnements électromagnétiques, température </li></ul><ul><li>Agents biologiques : virus, bactéries, parasites, prion </li></ul><ul><li>Agents classés par familles chimiques : </li></ul><ul><ul><li>Hydrocarbures aromatiques polycycliques (Benzopyrène) </li></ul></ul><ul><ul><li>Benzène </li></ul></ul><ul><ul><li>Organochlorés et organobromés (pesticides, dioxine, PCB, polybromés) </li></ul></ul><ul><ul><li>Amines aromatiques </li></ul></ul><ul><ul><li>Organophosphorés (sarin, chlopyrifos) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fibres: amiante </li></ul></ul><ul><ul><li>Métaux lourds </li></ul></ul><ul><ul><li>Toxines (aflatoxines) </li></ul></ul><ul><ul><li>Mélanges: tabac, particules fines, goudrons </li></ul></ul>
    4. 4. Définitions <ul><li>définition très large : </li></ul><ul><li>Environnement = tout ce qui n’est pas génétique </li></ul><ul><li>inclut alimentation, tabagisme actif, alcool … </li></ul><ul><li>définition plus restrictive: </li></ul><ul><li>Environnement = essentiellement ce qui est subi </li></ul><ul><li>pollution, tabagisme passif, contamination </li></ul><ul><li>alimentaire… </li></ul><ul><li>Selon la définition, la part de l’environnement en pathologie </li></ul><ul><li>change considérablement </li></ul>
    5. 5. Pathologies liées à l’environnement à des degrés divers <ul><li>Pathologies aigu ë s: infectieuses, intoxication </li></ul><ul><li>Pathologies chroniques : </li></ul><ul><li>Allergies </li></ul><ul><li>Cancers </li></ul><ul><li>Altération de la fertilité </li></ul><ul><li>Maladies neurologiques </li></ul><ul><li>Maladies métaboliques </li></ul><ul><li>Maladies du développement </li></ul>
    6. 6. Deux types de composés chimiques Origine des composés chimiques Les deux types de composés peuvent être toxiques <ul><li>naturels: </li></ul><ul><ul><li>Arsenic dans l’eau </li></ul></ul><ul><ul><li>Métaux des sols, </li></ul></ul><ul><ul><li>pesticides des plantes </li></ul></ul><ul><ul><li>Feux de forêt </li></ul></ul><ul><ul><li>Aflatoxines et mycotoxines </li></ul></ul><ul><li>activités humaines: </li></ul><ul><ul><li>Arsenic des alliages </li></ul></ul><ul><ul><li>Plomb (essence) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pesticides synthétiques </li></ul></ul><ul><ul><li>Dioxines </li></ul></ul><ul><ul><li>Produits pharmaceutiques </li></ul></ul>
    7. 7. Réponse clinique Réponse préclinique Mesure contaminants Taux de contamination interne Marqueurs biologiques Dose interne Contact externe sources Profils d’exposition et de contamination Durée: Minutes (nonPOP) Heures (nonPOP) Années (POP)
    8. 8. Certains persistent, d’autres pas POP nonPOP Métabolisme Elimination Possible toxicité hydrophiles hydrophobes Médicament Aliment polluant hydrophobes Résistent au métabolisme halogénés souvent polluants Persistance Longue exposition interne Toxicité différente
    9. 9. Xénobiotiques Substances étrangères à l'organisme de faible poids moléculaire Médicaments polluants aliments L’exposition aux xénobiotiques provoque un stress
    10. 10. Xenobiotics Enzymes (XMEs) and transporteurs: Metabolism and exits O-Conj elimination Adaptation: 1- detection of xenobiotics and gene induction 2- transformation and elimination Stress d’Exposition aux Xénobiotiques Xénobiotique Enzymes et transporteurs: Métabolisme et sortie Récepteur: Détection et induction élimination Adaptation: 1- détection du xénobiotique et induction de gènes 2- transformation et élimination
    11. 11. Métabolisme des xénobiotiques Xénobiotique OH Phase I CYP Phase II Phase III O-Conj O-Conj GST UGT MDR MRP Récepteur
    12. 12. Récepteurs légitimes et illégitimes des xénobiotiques PXR, CAR: famille des récepteurs nucléaires AhR: facteur bHLH-PAS PPAR Xénobiotiques Perturbation endocrine ER lipides Hormones stéroïdes Adaptation, stress, perturbation métabolique AhR PXR - CAR Récepteurs des xénobiotiques CYP1 CYP2, CYP3 CYP4
    13. 13. Les xéno-œstrogènes Xénobiotiques Activité mimant celle des œstrogènes (hormones stéroïdes) Nombreuses molécules regroupées sous cette dénomination Pesticides, insecticides, plastifiants, polluants, phyto-œstrogènes
    14. 14. Comment mimer les effets des œstrogènes? Perturbateur = mime ou inhibe partiellement les effets de l’hormone au mauvais moment et au mauvais endroit Métabolites non génotoxiques Stéro ïdes E2 Métabolites génotoxiques Aromatase CYP ER Récepteurs Facteurs transcriptionnels Kinases… signalisation
    15. 15. Action des pesticides organochlorés Modèles animaux et cellulaires Toxicité aiguë : hépatotoxicité et neurotoxicité Toxicité chronique : promotion de tumeurs, altération de la fertilité Résultats contradictoires de certaines expérimentations animales: protection vs cancérogénicité Effets cellulaires mimant l’E2: observations très claires Observations écologiques (poissons, reptiles, amphibiens) Les observations biologiques et écologiques soutiennent le r ôle toxique des pesticides organochlorés: vigilance nécessaire
    16. 16. Action des pesticides organochlorés <ul><li>Chez l’homme </li></ul><ul><li>Enquêtes épidémiologiques : suspicion de cancer, </li></ul><ul><li>diminution de fertilité (compte spermatique) </li></ul><ul><li>Quelques cas avec exposition forte et conséquences </li></ul><ul><li>pathologiques claires (chlordécone aux US, DDT) </li></ul><ul><li>Etudes dans l’ensemble insuffisamment concluantes </li></ul><ul><li>(en dehors des fortes expositions accidentelles) </li></ul><ul><li>Pourquoi? </li></ul><ul><li>Pas de mesure exacte de l’exposition. La persistance dans </li></ul><ul><li>le tissu adipeux reflète mal l’exposition </li></ul><ul><li>Multiplicité des cibles et des mécanismes </li></ul><ul><li>Effets des mélanges mal appréciés </li></ul><ul><li>Effets des faibles doses mal appréciés </li></ul><ul><li>R ôle de l’alimentation et de facteurs confondants? </li></ul>
    17. 17. Action des pesticides organochlorés ER  PXR - CAR Organochlorés Effets œstrogénomimétiques CYP3A4 Métabolisme de l’E2 Génotoxicité? ERß
    18. 18. Action des pesticides organochlorés <ul><li>Les organochlorés (comme d’autres xéno-œstrogènes) se comportent </li></ul><ul><li>comme des SERM , modulateurs des récepteurs ER: </li></ul><ul><ul><li>Agonistes dans certaines conditions </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagonistes en présence de E2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Effet agoniste dépend du tissu, du moment, du gène </li></ul></ul><ul><li>(structure chromatinienne, séquences cibles ….) </li></ul><ul><li>Cette propriété peut expliquer: </li></ul><ul><li>R ôle de la période d’exposition dans la toxicité à long terme: in utero, </li></ul><ul><li>à la puberté, après la ménopause: difficulté des études épidémiologiques </li></ul><ul><li>Différences entre les xéno-œstrogènes: OC vs phytoœstrogènes </li></ul><ul><li>Effets épigénétiques transgénérationnels: exemple de la vinclozoline </li></ul><ul><li>chez le rat. Pas de démonstration claire pour les pesticides. </li></ul>
    19. 19. Remarques <ul><li>Certains polluants ou contaminants sont reprotoxiques directement par un </li></ul><ul><li>mécanisme distinct de la perturbation endocrine: solvants éthers de glycols </li></ul><ul><li>Les pesticides organochlorés semblent avoir d’autres effets chez l’homme: </li></ul><ul><li>Parkinson </li></ul><ul><li>maladies métaboliques </li></ul>
    20. 20. Cas du Bisphénol A Fabrication des polycarbonates, plastiques, biberons, conserves… Contamination des aliments Mime les effets de l’oestradiol; perturbation endocrine chez l’animal Vandenberg et al, Endocrine Reviews, 2009
    21. 21. Cas du Bisphénol A Effets observés à faibles doses dans des systèmes expérimentaux Certains effets sont différents par rapport aux fortes doses Importance de l’exposition périnatale Effets neurologiques chez l’animal Etudes chez l’homme: étude NHANES: corrélation entre les taux urinaires de BPA et le diabète, les maladies coronariennes et la toxicité hépatique Les effets à faible doses chez l’animal, les études corrélatives positives chez l’homme et la notion de période d’exposition imposent la vigilance
    22. 22. AhR ER Dioxine CYP1A1 CYP1B1 Métabolisme de l’œstradiol Action de la dioxine Interaction AhR-ER Effets variables selon modèle Induction aromatase dans l’ovaire
    23. 23. Interactions œstrogènes-dioxine Gènes induits par E2 Gènes induits par E2 = E2 Protéasome (ER) ER AhR Gènes induits par D AhR ER AhR ER
    24. 24. Polluants organiques persistants et diabète <ul><li>Quelques études sur des contaminations accidentelles </li></ul><ul><li>Agent orange </li></ul><ul><li>accidents industriels </li></ul><ul><li>Résultats controversés </li></ul><ul><li>Résultats du National Health and Nutrition examination </li></ul><ul><li>survey (US: 1999-2002) </li></ul><ul><li>(Lee DH et al, 2006, 2007, 2008) </li></ul><ul><li>Relation dose effet entre certains POP et diabète, </li></ul><ul><li>résistance à l’insuline et troubles métaboliques </li></ul><ul><li>Les POPs impliqués sont différents selon le marqueur </li></ul><ul><li>pathologique </li></ul>
    25. 25. AhR ARNT Résistance à l’insuline Glut4; TNF; lipides Différenciation adipocytaire Perturbation endocrine et métabolique ER, PPAR, RAR Développement pancréas endocrine Relation POP (dioxine) et métabolisme O O Cl Cl Cl Cl
    26. 26. Corrélation entre la masse grasse des animaux terrestres et la toxicité aigu ë de de la dioxine. Log LD 50 = 5.30 x (TBF) - 3.22 Jandacek et al, 2005, Geyer et al, 1997, Lassiter et Hallam, 1990 Prédiction de la même corrélation pour les animaux marins Restriction calorique: relocalisation de certains polluants Toxicité due à des amaigrissements? Le tissu adipeux, protecteur de l’organisme
    27. 27. Le tissu adipeux est-il un POPstat? protection danger Protecteur en aigu ë, dangereux en chronique POPs: Exposition Chronique ou aig üe Relargage Chronique à bas bruit
    28. 28. Adipotox Contexte et principe du projet stockage Amaigrissement: anneau, bypass, régime libération accrue? Toxicité accrue ? Principe du projet Modèle unique d’exposition interne provoquée
    29. 29. Adipotox : polluants et tissus adipeux Inclusion des sujets 2007-2008 Obèses (n = 87), témoins (n = 23) Examens 0, 1, 3, 6, 12 mois Phénotypage clinique Composition corporelle, Dépense énergétique de repos Bilan métabolique, inflammatoire Phénotypage tissulaire Tissu omental, sous cutané, foie Inflammation, fibrose, NASH Prélèvements biologiques (sang, selle) Dosage des polluants (congénères dioxines, furanes, PCB-Dioxine like) CRMO Centre de Référence Prise en charge médicale et chirurgical Obésité www.obesité-paris.com
    30. 30. Congénères des POP et corpulence octachlorinated dibenzo-p-dioxin octachlorodibenzofuran Dépend de la position et du nombre de Cl associé au cycle aromatique TetraChloroDiabenzo-p-Dioxins
    31. 31. Accumulation des POP avec l’âge Sérum (Dioxines) Tissus adipeux (Dioxines) Age (ans) Age (ans) Quantité de POP dans le tissu adipeux et le sérum sont très corrélés (R > 0.95)
    32. 32. POP: Obèses vs. non obèses Tissu adipeux exprimé (par g lipides) Sérum exprimé (par g de lipides ) Tissu adipeux charge totale (g x masse grasse DXA) Exemple : teneur en PCB dl P value = 0.001 P value = 0.002 Le TA de l’obèse contient 60% plus de PCB dl, en charge totale, que le TA du témoin Obéses Non Obeses
    33. 33. Expression des gènes dans le tissu adipeux: obèses vs témoins *
    34. 34. POP sérique au cours du bypass (ng/g lipides sanguin) Augmentation de 74% de la teneur du sérum en PCDD/F à 1 an - Poids à un an – 28 % - Masse grasse à un an – 44 % - Taux TG à un an – 33.8 % Augmentation de 100% de la teneur du sérum en PCB indicateurs à 1 an 0 1 3 6 12 PCB ind PCDD/F PCB Dl 0 1 3 6 12 0 1 3 6 12 Augmentation de 98% de la teneur du sérum en PCB DL à 1 an P value < 0.001* P value < 0.001* P value < 0.001* * Mannova mesures répétées
    35. 35. POP sérique au cours du bypass (/ml de sérum) P value = 0.0012 PCDD/F P value = 0.0016 PCB Dl P value = 0.0003 PCB ind * Mannova mesures répétées
    36. 36. En charge totale g x masse grasse Exprimé par g de lipides /g MG Tissu adipeux Sérum preop preop preop 3 mois 3 mois 1 mois 3 mois 1 an 6 mois 1 an 1 an 6 mois PCB ind PCB ind PCB ind PCB DL PCB DL PCB DL PCDD/F PCDD/F PCDD/F Evolution des POP au cours de la perte de poids Libération des POP et Recapture au moins partielle
    37. 37. Polluant Organo Persistants (POP) et chirurgie premières conclusions <ul><li>Tous les congénères des POP présents dans les dépôts de tissus adipeux </li></ul><ul><li>Concentration tissulaire avec l’ age </li></ul><ul><li>Répartition identique des congénères des POP chez les sujets non obèses et les sujets obèses </li></ul><ul><li>Libération significative avec la perte de masse grasse induite par la chirurgie de l’obésité </li></ul><ul><li>Mais recapture par le tissu adipeux </li></ul><ul><li>Importance de la charge totale (masse grasse) </li></ul><ul><li>Etude des relations avec les comorbidites à poursuivre…. </li></ul>
    38. 38. Quelques réflexions <ul><li>Le r ôle du tissu adipeux vis à vis des POPs est double: </li></ul><ul><li>protection en exposition aiguë </li></ul><ul><li>participation à une exposition chronique à bas bruit </li></ul><ul><li>équivalent à une fonction de stress </li></ul><ul><li>Cette fonction peut être avantageuse lors </li></ul><ul><li>d’intoxications aiguës </li></ul><ul><li>Risques: </li></ul><ul><ul><li>Passage dans le lait </li></ul></ul><ul><ul><li>Passage à travers le placenta </li></ul></ul><ul><ul><li>Pathologies chroniques </li></ul></ul><ul><li>Nécessité d’explorations chez l’homme et dans des modèles </li></ul>
    39. 39. Quelques conclusions <ul><li>Nombreux arguments biologiques en faveur d’un rôle </li></ul><ul><li>de perturbateurs endocriniens et métaboliques des </li></ul><ul><li>polluants : </li></ul><ul><li>Expérimentation animale et cellulaire </li></ul><ul><li>perturbation endocrinienne </li></ul><ul><li>Observations écologiques </li></ul><ul><li>Migration cellulaire </li></ul><ul><li>Relative faiblesse des arguments épidémiologiques et </li></ul><ul><li>cliniques </li></ul><ul><ul><li>Mesure de l’exposition (sauf cas dioxine Seveso) </li></ul></ul><ul><ul><li>Propriétés biochimiques des p olluants (SERM?) </li></ul></ul><ul><ul><li>Problème des mélanges? Des faibles doses? </li></ul></ul><ul><ul><li>R ôle du tissu adipeux? Protection, persistance? </li></ul></ul>
    40. 40. Remerciements Laboratoire d’Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes – France P. Marchand, A. Brosseau, A. Venisseau, J-P. Antignac et B. Le Bizec INSERM U872 Eq 7 Université-Paris 6 Rohia Alili , Christine Poitou, Karine Clément Pitié Salpêtrière Service de Nutrition, Christine Baudoin, Florence Marchelli, Patricia Ancel, Arnaud Basdevant et personnel paramédical (infirmières, diététiciennes) Hotel-Dieu Service de Chirurgie Jean-Luc Bouillot, Nicolas Verye, Mourad Aissat Service d’Anatomopathologie Danielle Hugol INSERM UMR ‑ S 747 Université. Paris 5 , Min Ji Kim , Claude Forest, Chantal Benelli ANR Crédit. PHRC
    41. 41. Question ?

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