1. MAKALAH KIMIA ORGANIK II
SYNTHESIS OF SELECTIVE HISTAMINE H1 ANTAGONIST
Oleh:
Novi Fachrunnisa (201210410311051)
Noviatul Fitriyah (201210410311025)
Dyah Nuri Rahmadiany (201210410311052)
Ester Novianty (201210410311219)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2013/2014
1

2. KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat tuhan yang maha kuasa atas segala limpahan rahmat,
inayah, taufik dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah
ini dalam bentuk maupun isinya yang sangat sederhana. Semoga makalah ini
dapat dipergunakan sebagai salah satu acuan, petunjuk maupun pedoman bagi
pembaca dalam mengetahui Synthesis of Selective Histamin H1 Antagonis
Harapan penulis semoga makalah ini membantu menambah pengetahuan
dan pengalaman bagi para pembaca, sehingga penulis dapat memperbaiki bentuk
maupun isi makalah ini sehingga kedepannya dapat lebih baik lagi.
Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan makalah ini jauh dari
sempurna, baik dari segi penyusunannya, bahasa, ataupun penulisannya. Oleh
karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang sifatnya membangun,
khususnya dari dosen mata kuliah kimia organik guna menjadi acuan dalam bekal
pengalaman bagi penulis untuk lebih baik dimasa yang akan datang.
Malang, 29 Desember 2013
Penyusun
2

3. DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR ............................................................................................ 1
DAFTAR ISI ........................................................................................................... 3
DAFTAR GAMBAR DAN TABEL....................................................................... 4
PENDAHULUAN .................................................................................................. 5
SINTESIS/ISOLASI .............................................................................................. 6
A. Prosedur Asli .................................................................................................. 6
B. Mekanisme Reaksi .......................................................................................... 6
C. Bahan dan Alat ............................................................................................... 9
D. Cara Kerja ..................................................................................................... 10
E. Skema Kerja .................................................................................................. 12
F. Hasil Reaksi .................................................................................................. 16
PEMBAHASAN ................................................................................................... 17
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 20
3

4. DAFTAR GAMBAR DAN TABEL
Scheme 1. Synthetic pathway for intermediates 4–13. .................................... 5
Scheme 2. Synthetic pathway of cyanoguanidines 14–35. .............................. 6
H1 Reseptor Antagonis .................................................................................... 15
Table 1. Histamine H1 receptor antagonism of cyanoguanidines 14–35......... 15
Struktur dasar AH1 ........................................................................................... 17
Tabel 2 Penggolongan Antihistamin (AH1) dengan masa kerja, bentuk sediaan dan
dosisnya ............................................................................................................ 19
4

5. PENDAHULUAN
Antihistamin adalah zat yang mampu mencegah penglepasan atau kerja
histamin. Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi yang
disebabkan oleh tanggapan berlebihan tubuh terhadap alergen (penyebab alergi),
seperti serbuk sari tanaman.
Mengantagonis histamin dengan jalan memblok reseptor H1 di otot licin
dari dinding pembuluh, bronkil dan saluran cerna, kandung kemih, dan rahim.
Begitu pula melawan efek histamin di kapiler dan ujung saraf (gatal, flare
reaction). Efeknya adalah simtomatis, antihistamin tidak dapat menghindarkan
timbulnya reaksi alergi. Letak reseptor H1 terdapat di otak, bronkus, gastro
intestinal, genitourinary, system kardiovaskular, adrena medula, sel indotelial.
Contoh obatnya adalah difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine,
quetiapine, dan prometazina.
Fungsi fisiologis histamin secara umum sebagai neurotransmitter, kontrol
neuroendokrin, regulasi kardiovaskular (terkait kemampuan vasidilatator),
pengaturan suhu, berperan pada sekresi asam lambung, serta berperan dalam
reaksi alergi atau anafilaksis.
5

6. SINTESIS/ISOLASI
A. Prosedur Asli
B. Mekanisme Reaksi
Scheme 1. Synthetic pathway for intermediates 4–13.
Sianoguanidin (14-35) mula-mula disintesis dari Triamin (4-13) yang mana
dengan mudah dipreparasi dari amina skunder (3a dan 3b) melalui alkilasi dengan
akrilonitril atau -haloalkananitril dari panjang rantai yang berbeda diikuti oleh
reduksi dengan LiAlH4 dalam dietil eter (scheme 1). Amina sekunder (3a dan 3b)
didapat dari alkilasi amina primer (2a dan 2b) dengan etil kloroformat dan
kemudian direduksi dengan LiAlH4 di dalam tetrahidrofuran.Triamin dapat
bereaksi dengan isourea intermediet untuk menghasilkan sianoguanidin.
6

7. Scheme 2. Synthetic pathway of cyanoguanidines 14–35.
Senyawa dari sianoguanidin menunjukkan aktivitas histamin H1R antagonis pada
usus hewan coba babi dengan nilai pKB dalam rentang 6,8(senyawa 14 ) – 8,6
(senyawa 28,32).walaupun aktifitas meningkat dengan panjang polyethylenspacer
dalam kasus derivatif metoksi diganti bantalan H2 antagonis.Bagian roxatidina
seperti (senyawa 14 vs 16,18 dan 21).kecenderungan umum tidak jelas,baik untuk
analog fluorina ted yang sesuai atau untuk guanidinothyazoles 25-34.H1R
aktivitas antagonis tertinggi tinggal dikelompok 2 senyawa. Meskipun efek
afinitas meningkat tidak jelas, perlu dicatat bahwa interaksi dengan H1R tidak
secara dramatis terpengaruh secara negatif oleh sebagian H2R antagonis.
7

8. Antagonis H1R paling ampuh mencapai nilai KB dalam
satu digit kisaran
nanomolar sesuai dengan sekitar 30% dari aktifitas mepiramin di usus hewan coba
babi.
8

9. C. Bahan dan Alat
1. Alat:
a. Alat Refluks
-
Labu Destilasi
-
Erlenmeyer
-
Condensor
-
Corong
b. Batang pengaduk
c. Evaporator
d. pH Indikator Universal
e. Corong pisah
2. Bahan:
a.
2-bromopiridin (109,30 mmol)
b.
Etilendiamin (546 mmol)
c.
NaOH 1N
9

10. D. Cara Kerja
Sintesis dari amina primer 2a dan 2b
2-bromopiridin (109,30mmol) dan etilendiamin (546mmol) direfluks dalam
piridin selama 3 jam. Kelebihan dari etilen diamin dievaporasi pada tekanan
rendah, tambahkan air, nilai pH adalah >11 menggunakan NaOH (1N), dan 2-(2aminoetilenamino)piridin diekstraksi dengan kloroform [29]. Setelah evaporasi
dari
kloroform,
hasilnya
dimurnikan
dengan
cara
kromatotron
(klorofom/methanol, 97/3, V/V, dalam suasana amoniak), dan digunakan
mengikuti reaksi tanpa pemurnian selanjutnya.
2a 2b disintesis dengan mengendapkan hasil 2-(2-aminoethylamino)pyridine, lalu
ditambah sodium hidrida (terdiri dari 60% suspensi minyak 64,5mmol) dalam
DMSO dalam suasana nitrogen temperatur reaksi sampai 85°C dan dipertahankan
sampai
nitrogen
berhenti
berkembang.untuk
sintesis
dari
2a
2b,4-
methoxsibenzylchloride dan 4-fluorobenzylchloride,khusunya ditambah dan
dicampur sambil diaduk sampai 12jam pada suhu ruangan.selanjutnya itu
ditambah air (15ml),2a dan 2b diekstrak dengan dietil eter sampai ph lebih dari
11,kombinasi ekstrak dikeringkan sampai melebihi kalium carbonat anhidrous dan
pelarut dievaporasi dibawah tekanan yang akan menghasilkan minyak 2a dan
2b,dengan ini digunakan untuk reaksi selanjutnya untuk menyiapkan 3a dan 3b
tanpa pemurnian.
Sintesis dari Amina sekunder 3A dan 3B
Untuk sintesis 3A dan 3B 43,64 mmol dari Amina primer 2A dan 2B yang
dilarutkan dalam dietil eter, NaOH 10% ditambahkan kedalamnya dan larutan
direndam dengan air es. Etil kloroformat ditambahkan sedikit-sedikit kedalam
sistem dua fasa. Setelah reaksi sempurna lapisan dietil eter dipisahkan,
dikeringkan dengan NaSO4, dan di evaporasi dengan suhu rendah yang
menghasilkan produk minyak 3A dan 3B.
10

11. Prosedur Umum untuk Sintesis Diamin
Seperti yang telah dijelaskan diatas, campuran dari Amina sekunder 3A dan 3B
(10-30 mmol), sejumlah equimolar dari ikatan -halonitril, sejumlah katalis dari
KI dan 100% kelebihan dari Natrium Carbonat diaduk selama dua jam pada suhu
60°C dalam 20ml dari campuran Asetonitril dan dimetilformamida (1:1
Dalam satu
tempat dari kloroasetonitril,
9:1
V/
V
dalam satu
V/
V).
tempat
halonitrilkomolog. Kemudian, tambah air, campuran tersebut diestraksi dengan
toluena, kombinasi estrak dikeringkan dengan Natrium sulfat kemudian di
evaporasi pada suhu rendah menghasilkan minyak Aminonitril yang berhubungan
sebagai intermediete, yang dilarutkan dalam 20ml dari dietil eter anhidrat dan
ditetesi kedalam endapan dingin dari lithium aluminium hidrida (50% berlebih).
Setelah 2 jam di aduk pada temperatur suhu ruangan campuran reaksi dihidrolisis
dengan penambahan air diikuti dengan 3ml dari 10% larutan NaOH encer. Hasil
dari
Diamin
4-13
dimurnikan
secara
kromatografi
eluen:kloroform/metanol, gradien dari 99:1 sampai 90:10
V/
V,
(kromatotron,
suasana amoniak),
dan digunakan pada reaksi berikutnya untuk sintesis sianoguanidin.
Prosedur Umum untuk sintesis Sianoguanidin 14-35
Hubungan dari N-siano O-fenil isoureas (2-4 mmol) A1-D1, pada preparasi
dengan mengaduk dari jumlah ekivalen dari A-D dengan difenil Nsianokarbonimidat selama 2jam, dan sejumlah equimolar dari masing-masing
diamin 4-13 dalam 30ml asetonitril anhidrat, yang dipanaskan dibawah refluks
selama 16jam. Campuran dievaporasi untuk mengeringkan dan sianoguanidin 1435 di isolasi dengan kromatografi (kromatotron, kloroform:metanol, gradien dari
99:1 sampai 90:10 dalam suasana amoniak.
11

12. E. Skema Kerja
Sintesis dari amina primer 2a dan 2b
Timbang 2-bromopiridin (109,30mmol) dan etilendiamin (546mmol) masukkan
ke dalam labu destilasi selama 3 jam
Kelebihan dari etilendiamine dievaporasi pada tekanan rendah
Tambahkan air
Tambahkan NaOH 1N sampai PH lebih dari 11
Timbang klorofom
Ekstraksikan hasil reaksi dengan penambahan kloroform
Hasil ekstraksi dimurnikan dengan cara penambahan kromatotron
(kloroform/methanol,97/3,v/v,dalam suasana amoniak)
Hasil diendapkan terlebih dahulu
12

13. Hasil endapan ditambahkan natrium hidrida(terdiri dari 60% suspense minyak
64,5mmol) dalam suasana nitrogen dengan temperatur sampai 85®C dan
diperthankan sampi nitrogen berhenti berkembang
4-methoxsibenzylchloride dan 4-fluorobenzylchloride ditambahkan pada hasil
sintesis sebelumnya dan dicampur sambil di aduk selama 12jam pada suhu
ruangan
Tambahkan air 15mL
Kemudian diekstraksikan dengan dietileter sampai pH>11
Kombinasi ekstrak dikeringkan dengan penambahan kalium carbonat anhidrat
Pelarut dievaporasi dibawah tekanan ,mengahislkan minyak 2a dan 2b
Sintesis amina sekunder 3a dan 3b
Minyak 2a dan 2b dilarutkan dalam dietil eter
Tambahkan NaOH 10%
Rendam larutan dengan air es
13

14. Tambhkan etil kloroformat sedikit demi sedikit kedalam system 2 fase yang
terbentuk
Setelah reaksi sempurna lapisan dietil eter dipisahkan dengan corong pisah
Keringkan dengan Na2SO4
Dievaporasi dengan suhu rendahmenghasilkan minyak 3a dan 3b
Prosedur umum untuk sintesis diamin
Campuran dari amina sekunder (3a dan 3b), equimolar dari ikatan -halonitril,
katalis KI dan 100% natrium karbonat diaduk selama 2 jam dalam 20mL
campuran asetonitril dan dimetilformamida.
Tambahkan air
Campuran tersebut diekstrasikan dengan toluene
Kombinasi ekstrak dikeringkan dengan natriumsulfat
Kemudian dievaporasi pada suhu rendah menghasilkan minyak aminonitril
14

15. Larutkan dalam 20mL dietileter anhidrat
Tetesi kedalam endapan dingin dari litiumaluminium hidrida (50% berlebih)
Setelah 2 jam diaduk pada suhu ruangan, campuran reaksi dihidrolisis dengan
penambahan air dan 3mL dari 10% NaOH encer.
Hasil diamin 4-13 dimurnikan secara kromatografi
Prosedur Umum untuk sintesis Sianoguanidin 14-35
Aduk ekivalen dari A-D dengan difenil N-sianokarbonimidat selama 2 jam
Sejumlah equimolar dari masing-masing diamin 4-13 dimasukkan ke dalam 30mL
asetonitril anhidrat
Panaskan dibawah refluks selama 16jam
Campuran dievaporasi
Isolasi hasilnya dengan kromatografi
15

16. F. Hasil Reaksi
H1 Reseptor Antagonis
Table 1. Histamine H1 receptor antagonism of cyanoguanidines 14–35.
16

17. UJI KEMURNIAN
Titik leleh tidak dikoreksi dan ditentukan dalam kapiler terbuka dalam alat Buechi
512.
Spektrum
1
H-NMR direkam pada Bruker WC 300 spektrometer dengan
tetrametilsilan (TMS) sebagai standar internal. Sinyal 1H-NMR yang dilaporkan
dalam rangka: multiplisitas (s, tunggal; d , doublet , t , triplet , q , kwintet , m ,
multiplet ; br , luas; * , ditukar oleh D2O ) , jumlah proton , dan konstanta kopling
perkiraan di Hertz .
Analisis unsur dilakukan pada Perkin Elmer - 240B dan instrumen 240C . Analisis
( C , H , N ) ditandai dengan simbol unsur berada dalam ± 0,4 % dari nilai teoritis.
Pemisahan kromatografi dilakukan dengan kromatografi rotasi planar (
kromatografi lapis sentrifugal ) menggunakan Chromatotron Model 7924 (
Harrison Penelitian , Muttenz , Swiss ) dengan lapisan 4 - mm dari silika gel 60
PF254 mengandung gipsum ( Merck ) . Untuk menghindari tailing , suasana
amonia jenuh diproduksi dengan melewati aliran anhidrat amonia gas melalui "
lembam inlet gas " dari Chromatotron .
Spektrum EI - massa dicatat menggunakan Finnigan MAT CH7A ( 70 eV ) ,
Finnigan MAT 711 ( 80 eV ) , atau Kratos MS 25 RF ( 70 eV ) .
17

18. PEMBAHASAN
Sewaktu diketahui bahwa histamin mempengaruhi banyak proses fa’alan
dan patologik, maka dicarikan obat yang dapat mengantagonis efek histamin.
Epinefrin merupakan antagonis fa’alan pertama yang digunakan. Antara tahun
1937-1972. Antihistamin misalnya antergan, neoantergan, difenhidramin, dan
tripelenamin dalam dosis terapi efektif untuk mengobati udem, eritem dan pruritus
tetapi tidak dapat melawan efek hipersekresi asam lambung akibat histamin.
Antihistamin tersebut di atas digolongkan dalam antihistamin penghambat
reseptor H1 (AH1).
Struktur dasar AH1 adalah sebagai berikut:
Struktur dasar AH1
Dengan Ar = Aril dan X dapat diganti dengan N, C, atau -C-O-. Pada struktur
AH1 ini terdapat gugus etilamin yang juga ditemukan pada rumus bangun
histamin. Secara kimia AH1 dapat dibedakan atas beberapa golongan yang dapat
dilihat pada tabel di bawah ini.
18

19. Tabel 2 PENGGOLONGAN ANTIHISTAMIN (AH1) DENGAN MASA KERJA,
BENTUK SEDIAAN DAN DOSISNYA
19

20. DAFTAR PUSTAKA
Sadek bassem, dkk.2013.Synthesis and Dual Histamine H1 and H2 Reseptor
Antagonist Activity of Cyanoguanidine Derivatives.Molecules.
20