Les Alternative à la Transplantation Hépatique Cadavérique

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La transplantation hépatique à donneur vivant est une alternative raisonnable à la TH cadavérique

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Les Alternative à la Transplantation Hépatique Cadavérique

  1. 1. Eric VIBERT Centre Hépato-Biliaire, INSERM U1193, DHU Hepatinnov Hopital Paul Brousse, APHP, Villejuif Les alternatives à la Transplantation Hépatique Cadavérique Slides disponibles sur SlideShare
  2. 2. La transplantation hépatique classique Prélèvement Cœur Battant Foie entier
  3. 3. 23% 78% Type of Liver Graft in Europe according to the Date of Transplantation 100 80 60 40 20 0 % 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 Others : 14967 Cadaveric Full size : 94895 ELTR
  4. 4. Alternatives to the Use of the Full Size Cadaveric Liver Grafts in Europe 100 80 60 40 20 0 % 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 Reduced liver : 2292 NHB : 1318 Living donor : 6349 25% 50% 10% Split liver : 6255 Domino : 881 ELTR
  5. 5. Transplantation d’un foie cadavérique partagée Foie droit + Seg 4/1 Lobe Gauche Foie droit Foie Gauche Split Adulte / Enfant Split pour 2 adultes
  6. 6. Transplantation d’un foie issu d’un donneur vivant Foie droit Foie gauche
  7. 7. L’intérêt du Donneur Vivant dans le CHC ? 12% de Drop-out Optimisation de l’attribution des greffons Délai d’attente de 6 mois à 1 an
  8. 8. At Listing Actually Received Transplant Candidates for CDLT (n=147) Candidates for LDLT (n=36) P Value Transplanted with CDLT (n=120) Transplated with LDLT (n=36) P value Sex, men/women 125/22 32/4 0.55 100/20 32/4 0.41 Age, years 56 ± 8 55 ± 7 0.51 56 ± 8 54 ± 7 0.45 Ethiologiy of cirrhosis, n (%) - Viral - Alcoholic - Other 99 (67) 38 (26) 10 (7) 28 (77) 6 (16) 2 (6) 0.27 88 26 (21) 6 (7) 28 (77) 6 (16) 2 (6) 0.58 HIV coinfection, n (%) 20 (13) 2 (6) 0.18 15 (12) 2 (5) 0.24 MELD score 13.5 ± 5.6 14.5 ± 6.0 0.35 14.5 ± 5.9 13.5 ± 5.9 0.35 AFP, ug/L 309 ± 2,052 207 ± 779 0.77 77.0 ± 360 207 ± 779 0.16 No. of nodules 2.0 ± 2.1 2.1 ± 1.7 0.81 1.9 ± 2.1 2.1 ± 1.7 0.68 Maximum tumor diameter, mm 29 ± 21 29 ± 11 0.95 30 ± 23 29 ± 11 0.73 Beyond Milan criteria, n (%) 33 (22) 10 (27) 0.49 26 (21) 10 (27) 0.44 Outside UCSF criteria, n (%) 20 (13) 5 (13) 0.96 16 (13) 5 (13) 0.93 Pretransplant ablation therapy, n (%) 68 (40) 13 (36) 0.80 45 (38) 12 (33) 0.73 Transarterial chemoembolization, n (%) 65 (96) 12 (92) 0.57 42 (93) 11 (92) 0.87 Radiofrequency ablation, n (%) 3 (4) 1 (8) 0.57 3 (7) 1 (8) 0.87
  9. 9. Survie identique après listing et transplantation 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 %ofsurvival Patients at risk (N.) CDLT LDLT 147 36 129 30 83 26 64 19 Months Log rank; p=0.68 73% 71% 80% 77% 89% 86% 89% 86% 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 %ofsurvival Patients at risk (N.) CDLT LDLT 120 36 105 30 69 25 47 18 Months Log rank; p=0.36 73% 82% 80% 82% 86% 90%
  10. 10. Les conséquences de la précipitation… 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 12 24 36 48 60 Patients at risk (N.) CDLT LDLT 114 26 100 22 70 19 44 12 Months Log rank; p=0.14 84% 70% 84% 77% 88% 88% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 12 24 36 48 60 CDLT LDLT 33 10 28 8 22 7 15 2 Months Log rank; p=0.06 42% 74% 70% 78% 80% 85% Dans Milan Hors Milan
  11. 11. At the End of Year 1 2 3 4 5 6 DDLT 5 9 11 15 19 20 LDLT 8 10 12 14 16 16 100 80 60 40 20 0 0 65 Years from Transplant 4321 Survie Sans Récidive Number of Recurrences or Deaths At the End of Year 1 2 3 4 5 6 DDLT 64 52 43 29 18 10 LDLT 36 29 21 14 7 4 Number at Risk DDLT LDLT 2012 1998-2009 : 229 patients avec HCC évalués pour un potentiel DV 100 Tranplantés en DV (LDLT), 97 en DC (CDLT) et 32 Non TH Log-rank p=0.4973 100 80 60 40 20 0 0 65 Years from Transplant 4321 Survie Global At the End of Year 1 2 3 4 5 6 DDLT 5 6 8 11 16 17 LDLT 4 9 10 12 12 13 Number of Deaths At the End of Year 1 2 3 4 5 6 DDLT 64 55 46 31 18 10 LDLT 41 31 24 16 11 6 Number at Risk DDLT LDLT Log-rank p=0.2969
  12. 12. At the End of Year 1 2 3 4 5 6 Non-LDLT 75 66 54 35 24 16 LDLT 40 31 24 16 11 6 Number at Risk 100 80 60 40 20 0 0 65 Years from Donor Evaluation HR=0.90 p=0.8271 4321 Non-LDLT LDLT
  13. 13. Salvage Transplantation for HCC on cirrhotic liver Overall Survival in Paul Brousse Hospital 100 Log rank p= 0.038 100% 81% Living donor : 11 Cadaveric donor : 22 80 60 40 20 0 50 4321 100% 56% 78% 41%
  14. 14. Activité de greffe hépatique à partir d’un donneur vivant (sauf domino) adulte + enfants Remerciement C. Antoine 60 50 40 30 20 10 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014  8 équipes autorisées pour le prélèvement de foie sur donneur vivant  44 des 46 prélèvements réalisés sur 2 sites Foie droit Foie gauche 1 4 5 10 11 18 18 13 15 15 5 12 10 19 21 9 5 9 14 11 3 12 12 1 4 10 37 33 40 30 39 30 15 9 5 3 3 3 6 1
  15. 15. Living related LT in Europe - Donor Operative Mortality 6 / 3263 (0.18%) Oct. 1991 – June 2009 Early mortality < 2 months Relation Type of graft Mortality Cause of death Mother LLB 2 days Pulmonary embolism Brother RLV 11 days Sepsis – MOF Spouse RLV 21 days Sepsis – MOF Mother RLV 32 days Heart failure Son RLV 49 days MOF Brother RLV 56 days MOF associated to myeloma ELTR
  16. 16.  19 (0.16%) Décès en rapport avec le don dont 2 suicides  136 (1.2%) Hépatectomies finalement non réalisées (Arrêt de Procédure - AH)  126 (1.1%) Evènements « Near Miss » (Evénements qui aurait pu être fatal)  4 (0.03%) Transplantation Hépatique et 1 (0.008%) Transplantation Rénale 71 Services (48% des centres mondiaux)  11 553 Donneurs dans 21 pays
  17. 17. 2000-2009 n=90 DV1 - DV45 n=45 DV45 - DV90 n=45 Transfusion 22(24%) 16(35%) 6(13%) <0.01 Durée Hosp 13 +/- 5 12 +/- 3 14 +/- 6 0.08 Réhosp. 19 (21%) 13 (28%) 6 (13%) 0.08 Morbidité 43 (47%) 22 (48%) 21 (46%) ns Morbidité Mineure Morbidité Majeure 32 (35%) 20 (22%) 13 (28%) 14 (31%) 19(42%) 6 (13%) 0.04 Fistule Biliaire 7 (14%) 7 (15%) 6 (15%) ns Pulmonaire 4 (10%) 4 (9%) 5 (11%) Insuffisance Hep 7 (8%) 6 (13%) 1 (2%) 0.05 Short- and long-term donor morbidity in right lobe living donor liver transplantation: 91 consecutive cases in european center Azoulay et al. Am J Transpl 2011
  18. 18. Operative morbidity of living donors in Japan 1989 – 2002 : 1853 donneurs sur 46 Centres – Pas de mortalité Graft type n Mortality Morbidity (%) Monosegment (segment 3) 8 0 0 (0) Lateral segment 753 0 62 (8.2)* Posterior segment 13 0 2 (15.4) Left lobe 484 0 58 (12)† Left lobe and caudate lobe 140 0 22 (15.7) Right lobe 443 0 84 (19) Total 1841 0 228 (12.4) *p=0.038 compared with left lobe; p=0.011 compared with left lobe and caudale lobe; and p<0.0001 compared with right lobe. † p=0.0035 compared with right lobe Graft type n Complication Biliary fistula Gastroduodenal complication Segment 3 8 0 (0-0%) 0 (0-0) Lateral segment 753 14 (1-9%) 20 (2-7) Posterior segment 13 0 (0-0%) 0 (0-0) Left lobe 484 9 (1-9%) 20 (4-1)* Left lobe and caudate lobe 140 5 (5-6%) 4 (2-9) Right lobe 443 45 (10-2%)† 5 (1-1) Total 1841 73 (4-0%) 49 (2-7) *p=0.007 compared with right lobe; † p<0.0001 compared with lateral segment and left lobe p=0.015 compared with left lobe and caudale lobe Plus de complication Biliaire après Hépatectomie DrtMorbidité supérieur après Hépatectomie Drt
  19. 19. Factors Left lobe (n=200) Right lobe (n=112) P-value Complications (%) SFSS 19.5 7.1 0.0063 HAT 2 1.7 NS PVT 2 0.9 NS ACR 16 17 NS Bile leak 6.5 5.4 NS Bile duct stictures 20 17 NS Relaparotomy 15 8.9 NS In-Hospital mortality 12 8 NS Years posttransplant 0 20 40 60 80 100 2 4 6 10 12 14 Survie du Greffon Identique 0 8 Right lobe (n=112) Left lobe (n=200) P=NS Cumulativesurvival(%) Left Lobe Left lobe MELD <30 ; *GV/SLV >35% Right lobe Remnant liver volume >35% Yes No
  20. 20. RLG selection HPCS (-) GRWR = Poids du Greffon / Poids du Receveur LLG selection GRWR <0.6% GRWR >1%0.6% < GRWR < 1% PVP >20mmHg PVP <20mmHg HPCS (-)HCPS (+)
  21. 21. 2013 Splenectomy si PP > 20 mm Hg Firts author Year Surgical techniques or therapies Case no. Nishizaki 2001 Adult-to-adult cases, predicted GV/SLV > 30% 1 Ikegami 2001 Left-lobe graft with the caudale lobe 17 Shimada 2004 Splenic artery ligation 37 Hiroshige 2003 Three-dimensional CT-based graft volumetry 39 Suehiro 2005 Graft venoplasty and recipient cavoplasty 50 Soejima 2012 Predicted GV/SLV >35% 102 Ikegami 2009 Splenectomy for portal venous pressure control 122 Refinements of surgical techniques and therapies forLeft-lobe living donor liver transplantation GV: Graft Volume; SLV: Strandard Liver Volume 0 10 20 30 Laparotomy Portalvenouspressure(mmHg) End of surgery p<0.01 0 10 15 20 ERA-I n=121 Totalbilirubin(mg/dl) p=0.02 5 ERA-II n=129 0 1 1.5 2 ERA-I n=121 Ascitesoutput(L/day) p<0.01 0.5 ERA-II n=129 In conclusion, the outcomes of left-lobe LDLT were ignificantly improved by accumulated experience and technical developments including wide veno-canal anastomosis and splenectomy 
  22. 22. Post-transplant years0 20 40 60 80 100 1 2 3 5 Cumulative graft survival rate in Era-I and ERA-II 0 4 ERA-I (n=121) ERA-II (n=129) P<0.01 Cumulativegraftsurvivalrate(%) DV1-DV121 DV121-DV250 p MELD 15.7 +/- 7.4 16.4 +/- 7.3 ns Donor 35 +/- 11 35 +/- 10 ns Male 91 (75%) 41 (46%) 0.05 GRWR 0.84 +/- 0.25 0.71 +/- 0.13 0.01 Splenectomy 9(7.4%) 89 (69%) 0.01 Dysfunct 18 (15%) 9 (7%) 0.04 Survie 1 an 82% 91% 0.01
  23. 23. Open (n=20) Full Laparoscopic (n=22) p Lenght of stay (mean ±SD), days 5.95 ± 1.5 4.27 ± 1.5 0.001 Back to work (mean ±SD), days 63.07 ± 38.2 33.66 ± 7.0 0.01 Blood loss (mean ±SD), cc 375.3 ± 190.9 177.3 ± 100.6 0.001 Surgery duration(mean ±SD) 6 hours 38 minutes ± 42 minutes 7 hours 58 minutes ± 1 hour 0.001 Hernia, n(%) 3 (15) 1 (4.5) 0.25 Bile leak, n(%) 2 (10) 1 (4.5) 0.49 Reoperation, n(%) 4 (20) 1 (4.5) 0.12 Donor Outcomes
  24. 24.  103 (100%) FD utilisé localement  13/21 (61%) FG utilisé localement  8 FG prélevés pour pédiatrie Type d’hépatectomie pour DV à PB sur 15 ans  Coelio Pur 4/21 (19%)  Hybride 12/21 (57%)  Laparo 5/21 (24%) 63 28 12 3 18 0 10 20 30 40 50 60 70 2000-2005 2005-2010 2010-2015 Count Right Left
  25. 25. Comparaison Donneur Foie droit – Foie Gauche TH FD DV (n=103) TH FG DV (n=21) p Age Donneur 39±12 40±7 0.4 Homme 35% 75% 0.002 Voie d’abord Laparo Hybride Coelio pur 97.1% 2.9% 0% 23.8% 57.1% 19% 0.0001 Graft Weight Ratio (%) 0.78±0.17 1.34±0.18 < 0.0001 Perte Sanguine 708±585 478±405 0.1 Fistule Biliaire 15.5% 4.8% 0.1 Collection Post-Opératoire 3% 9.50% 0.4 Encephalopathie Hépatique 1.90% 0 0.7592 Pneumopathie 2.90% 4.80% 0.8 Durée Hospitalisation 12.9±5 7.3±2.5 0.0001
  26. 26. Biologie Post-opératoire Donneur FD vs FG Time after hepatectomy -40 20 40 60 80 100 Day 1 Day 5Day 3 Right Left Bilirubinlevel(mmol/l) 0 -20 Time after hepatectomy -40 20 40 60 80 100 Day 1 Day 5Day 3 Right Left Bilirubinlevel(mmol/l) 0 -20
  27. 27. Résultat Transplantation Hep. Adulte FD vs FG TH FD DV (n=108) TH FG DV (n=13) p Age Receveur 46±13 45±19 0,8531 Indication Cancer End Stage Liver Disease Maladie Métabolique Hepatite Fulminante 55 (51%) 35 (32%) 14 (13%) 4 (4%) 8 (61%) 4 (31%) 1 (7%) 0 (%) ns Graft Weight Ratio (%) 1,15±0.3 0,72±0.2 < 0.0001 Durée Hospitalisation (Jours) 29±15 28±17 0,973 Sténose Biliaire N (%) 21 (19%) 1 (7%) 0,511 Thrombose AH N (%) 6 (5.6%) 2 (16%) 0,3932 Dysfonction Greffon / Small For Size N (%) 24 (20%) 9 (75%) 0,0004 ReTH N (%) 5 (4.6%) 3 (25%) 0,7237 Survie à 1 an 72% 69% 0,9
  28. 28. Early Recurrence Into the HCC Preemptive LT CI à la TH ? Test of time… Swiss Watch Late Recurrence Into the parenchyma Scatton et al. Liver Transpl. Fuks et al. Hepatology Bridge LT If recurrence Salvage LT
  29. 29. 2015 0.6 0.4 0.0 0 p=0.587 0.2 0.8 9624 48 72 12012 36 60 84 108 1.0 134 65 111 57 106 52 51 24 87 39 10 6 Intention-to-treat Transplanted patients 63 32 0.6 0.4 0.0 0 p=0.044 0.2OverallSurvival(%) 0.8 9624 48 72 12012 36 60 84 108 1.0 172 71 132 67 121 58 102 50 14 7 PH No PH Months p=0.01 Months p=0.04p=0.02 38% 22% 22% 16% 7%8% Global drop out Tumor progression Drop out due to TP No PHPH
  30. 30. Uncontroled NHBD Maastrich 2 Controled NHBD Maastrich 3 Transplantation d’un foie issu d’un donneur en arrêt cardio-circulatoire
  31. 31. 5 à 8% > 60% IF < 8h 0 60 120 840660540420300180 780 Minutes <15 min. Cardiacarrest CPR < 150 min. Death Operating room Cold ischemia <480 min. (liver)ANOR <240 min (1) (2) (3) AS/AL < 200 UI/ml 0 20 40 60 80 100 Kidney transplanted Liver transplanted Reins sur machine NS BDD Type 2 DCD 0.2 Survival(%) 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 480 12 24 36 Months 69% p=0.031 0.0 0.2 Survival(%) 0.4 0.6 0.8 1.0 BDD Type 2 DCD 480 12 24 36 Months Patients Grafts Liver Transplatation 21:631-643, 2015 13 transplantations  3 PNF (23%) → 3 reTH → 1 Décès  1 Décès post-op par Sepsis  2 Sténose Biliaires (20%)
  32. 32. 2010200920082007200620052004 80 90 70 60 50 40 30 20 10 0 20032002* 1 3 2 2 6 11 2 9 18 4 14 29 2 10 25 7 16 31 4 17 35 4 20 45 8 16 59 Transplants (n=34) Organ Donors (n=111) Potential Donors (N=255) -110 excluded during CRS -145 excluded during NECMO -111 excluded at organ recovery 400 protocol activations 290 canulations 145 organ donors 34 OLT 8,5% < 15 min asystolie ≤150 min de planche à masser ≤240 min de NECMO
  33. 33. 8/34 (12%) cplc. Biliaires Dont 3 responsables de ReTH Survie du malade et du greffon DCD DBD 6 207 9 254 14 315 17 390 24 463 34 538 0 20 Patientsurvival(%) 40 60 80 100 DBD p=0.141 DCD 60480 12 24 24 Time (months) DCD DBD 4 193 6 242 10 304 12 375 19 444 34 538 DBD p=0.011 DCD 20 gRAFTsurvival(%) 40 60 80 100 0 60480 12 24 24 Time (months)
  34. 34. Phase d’arrêt Circulatoire Prise en charge Décision de Limitation ou Arrêt Thérapeutique Foie < 30 min Poum. < 90 min Rein < 120 min Le Maastricht 3 à la Française…. Perfusion des organes CRN Admission Extubation Constat de décès Asystolie PAM < 45 mmHg Phase agonique < 30 min !!! Ischémie chaude fonctionnelle
  35. 35. NHBD Maastrich 3 (n=8 pts) Résultats à Court Terme Graft type Donor Functional warm ischemia* Age (yr) AST (IU/L) Total DWIT (min) MAP <50 mmHg to flush (min) Syst P <50 mmHg to flush (min) Asysl WIT (min) DCD (n=8) 1 40 183 26 25 22 20 2 38 246 41 30 26 18 3 54 33 39 34 30 17 4 62 40 32 29 25 15 5 37 26 42 31 28 17 6 55 120 36 22 20 16 7 53 62 36 34 29 21 8 64 273 43 41 36 17 Median 54 91 38 31 27 18 *No. of HCC in cohort - †1 x intrahepatic lymphoma, 1x lung cancer DBD (n=8) DCD (n=8) Primary non-function 0/8 0/8 Delayed graft function 0/8 0/8 Acute Kidney failure requiring intermediate dialysis/ hemofiltration 3/8 2/8 Arterial thrombosis 0/8 0/8 Extrahepatic biliary complications (strictures, leaks) 2/8 2/8 Intrahepatic biliary cholangiopathy 0/8 0/8 Rejection (biopsy proven within 6 mo after transplantation) 5/8 1/8 Infection Sepsis (+SIRS) 1/8 0/8 1/8 1/8 Secondary tumor 0/8 2/8* Tumor (HCC) recurrence 0/1* 0/6* Re-listing 0/8 0/8 Re-transplantation 0/8 0/8 6 month graft survival 100% (8/8) 100% (8/8) 1 à 2h de Perfusion Portale Hypothermique Oxygénée Belzer / p02 70 kPa
  36. 36. Graft loss Results within 1 year after OLT Dutkowski et al. ESA 2015. Accepted in Annals of Surgery 0 75 0 Time after OLT (days) Graftsurvival(%) DBD 25 50 50 Number at risk HOPE treated DCD Unperfused DCD DBD 80 85 90 95 100 60 120 180 240 300 360 25 44 49 23 41 49 21 39 49 18 33 47 20 35 49 14 30 47 HOPE treated DCD Un-perfused DCD 69% 96% 90% First 6 months after OLT
  37. 37.  Dans le domaine du CHC, la TH DV ne modifie pas la survie des patients. C’est un greffon supplémentaire pour l’ensemble des malades sur liste  L’utilisation du foie gauche de donneur vivant chez des malades avec peu ou pas d’hypertension portale (en absence de modulation de flux portale) est raisonnable  Les résultats de la TH à cœur arrêté Maastricht 3 « à la Française » seront liés aux machines des perfusions Conclusions
  38. 38. Etude de Phase I/II : Faisabilité de la Modulation

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