2. E. Chiquete, et al
Figura 1. Modelo fisiopatológico actual en la neuromielitis óptica de Devic. Con la interacción de factores ambientales aún no identificados, en un
individuo genéticamente susceptible al desarrollo de autoinmunidad, el sistema inmune pasa de la producción benigna de autoanticuerpos a la
desregulación con activación humoral y celular que conduce al daño de los tejidos ricos en canales acuaporina 4 (AQP4).
Autoanticuerpos lleva, en un individuo genéticamente susceptible, a
la formación de autoanticuerpos que, al no ser su-
Recientemente, en el 2004, Lennon et al [4] notifi- primidos naturalmente, conduce de forma progre-
caron la presencia de un autoanticuerpo dirigido siva a lesión autoinmune e inflamatoria de tejidos a
contra AQP4, presente en el 73% de los pacientes los que se dirigen tales autoanticuerpos, causando
con NMO. El canal AQP4 es de naturaleza proteica así disfunción y enfermedad definida clínicamente.
y está principalmente localizado en la propia barre- En las etapas iniciales, factores ambientales aún no
ra hematoencefálica, pía, subpía, espacios de Virchow- descritos desempeñarían un papel en la perpetua-
Robin y microvasculatura de la sustancia blanca y ción y potenciación de la autoinmunidad (Fig. 1).
gris del cerebelo, mesencéfalo y médula espinal, co-
incidiendo sorprendentemente con los principales
puntos de lesión observados en la NMO [8]. A par- Presentación clínica
tir de aquella descripción original del 2004, nuevos
estudios han notificado cifras distintas sobre la fre- Los ataques de neuritis óptica son más comúnmen-
cuencia de anti-AQP4 en casos de NMO. No obs- te unilaterales y usualmente preceden a la mielitis.
tante, de manera consistente se notifica que la enor- Lo más común es que la presentación de ambos
me mayoría de los casos de NMO clínicamente de- episodios sea secuencial y no simultánea, siendo
finida presentan anti-AQP4 en algún punto de su monofásica en menos del 30% de los casos [11]. El
evolución clínica. Publicaciones recientes de miem- intervalo entre la presentación de la mielitis y la
bros del grupo de estudio hispano-italiano detecta- neuritis óptica puede ser de años a décadas [1,11].
ron anti-AQP4 en el 62,5% de los pacientes con El dolor ocular con pérdida de la visión y mielitis
NMO, el 50% de los pacientes con mielitis transver- con paraplejía o paraparesia, pérdida de la sensibili-
sa extendida longitudinalmente, el 14,3% con neu- dad por debajo de la lesión y disfunción vesical son
ritis óptica recurrente y en ningún paciente con EM las típicas manifestaciones de la NMO [5-7,12,13].
‘clásica’ [9]. Actualmente se sabe que anti-AQP4 se Cuando la mielitis cervical se extiende hacia el en-
pueden observar en el 60-90% de casos de NMO, el céfalo, puede originar fallo respiratorio agudo neu-
50% en mielitis longitudinal, el 14% en neuritis óp- rogénico, lo cual se presenta rara vez en la EM
tica aislada, el 54-60% en EM opticoespinal y el 0% [12,13]. Otras manifestaciones comunes de desmie-
en EM [2,3,8,9]. Además, anti-AQP4 se pueden ob- linización de la médula espinal que se han visto
servar en otros padecimientos autoinmunes, como tanto en NMO como en EM incluyen los espasmos
tiroiditis, lupus o síndrome de Sjögren en el 10-40% tónicos paroxísticos de las extremidades y tronco,
aun sin afección neurológica [10]. Por ello, la NMO que suelen ser recurrentes, dolorosos y con dura-
se ha abordado recientemente con el modelo etio- ción de entre 20 y 45 s [12]. También es inespecífico
patogénico clásico de autoinmunidad, en el que un el signo de L’Hermitte, pues éste sólo apunta a una
trastorno inicialmente leve y policlonal de células B lesión medular cervical [12,13].
290 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (5): 289-294
3. Neuromielitis óptica: actualización clínica
Patogénesis meno de inmunización; sin embargo, el fondo auto-
inmune implica a anticuerpos anti-AQP4 [1,2]. Esta
La pronunciada reactividad de inmunoglobulinas inmunoglobulina no puede tener acceso a cualquier
acompañada de activación del complemento sugie- parte del parénquima cerebral, pero sí lo tiene fácil-
re que el espacio perivascular es el sitio primario de mente en las regiones ricas en moléculas de AQP4,
daño en la NMO, debido a un anticuerpo contra an- donde el parénquima del SNC tiene íntimo contac-
tígenos vasculares [14]. Se cree que un conjunto de to con el LCR. La permeabilidad aumentada de la
antígenos liberados en el SNC durante el curso del barrera hematoencefalica causada por la activación
proceso destructivo puede alcanzar el espacio peri- del complemento explicaría la infiltración masiva
vascular y ser reconocido por anticuerpos derivados de leucocitos, incluyendo polimorfonucleares, en-
de la circulación. Finalmente, ocurre una reacción contrándose en cantidades elevadas en el LCR en
inflamatoria inespecífica iniciada por el depósito de fases agudas [1]. El daño ocasionado por el comple-
complejos inmunes circulantes [1,14]. De esta for- mento y el flujo celular causan desmielinización,
ma, se activa la vía clásica del complemento y dirige daño neuronal y necrosis. La expansión clonal de
a macrófagos a los sitios perivasculares donde se células B en el SNC es rara, como lo indica la fre-
unen, ya sea por vía del receptor de complemento o cuencia baja de bandas oligoclonales en el LCR que
inmunoglobulina/receptor de Fc. Macrófagos acti- se observa en los pacientes con NMO [1,2].
vados junto con eosinófilos y neutrófilos generan
citocinas, proteasas y radicales libres que contribu-
yen al daño vascular y del parénquima, dando como Neuroimagen
resultado un daño no selectivo de la sustancia gris o
blanca, incluyendo tanto axones como oligodendro- La tomografía axial computarizada no es útil en el
citos [14]. El aumento de la permeabilidad vascular diagnóstico de esta enfermedad, aunque ante un
y edema consecuente pueden contribuir al daño del primer evento clínico podría ayudar a descartar
parénquima por isquemia, y pueden ser la causa de otras entidades. Los hallazgos en la resonancia mag-
la típica lesión central en placas de la NMO dentro nética (RM) son otra de las características que ayu-
de la médula [1,3,14]. Antígenos liberados durante dan a diferenciar la NMO de la EM [1,2,17,18]. Las
el proceso destructivo pueden amplificar la respues- imágenes del encéfalo tomadas al inicio de la enfer-
ta inmune. La vía del complemento se activa ines- medad suelen ser normales. Una excepción a esto es
pecíficamente por la necrosis. durante los ataques de neuritis óptica, en donde se
observa un aumento en la captación y realce del
Diferencias inmunopatogénicas entre EM y NMO nervio óptico cuando se administra gadolinio. Sin
embargo, a largo plazo, el 60% de los pacientes con
En la EM, linfocitos T activados en sangre periférica NMO muestra lesiones en la sustancia blanca que
actúan recíprocamente con células endoteliales, no son específicas ni satisfacen los criterios para la
como un acontecimiento temprano que conduce a EM, siendo usualmente asintomáticas y en la mayo-
inflamación del SNC y a exacerbaciones clínicas ría de los casos imaginológicamente reversibles [1,
[15]. Los linfocitos T presentan diapédesis a lo largo 17]. En niños, las lesiones cerebrales son más fre-
del endotelio y migran posteriormente a través de la cuentemente sintomáticas que en adultos; además,
barrera hematoencefálica mediante la liberación de el hallazgo de una mielitis aguda es menos predicti-
proteinasas, como la MMP-9 [15,16]. Linfocitos T vo de NMO que en los últimos [2,19].
CD4+ se reactivan después de la interacción de su Las lesiones encefálicas en RM suelen localizar-
receptor con un autoantígeno desconocido, expues- se en áreas enriquecidas con AQP4, especialmente
to en el mismo SNC por células presentadoras de el tercer y cuarto ventrículos, a diferencia de la EM,
antígenos a través del complejo mayor de histocom- en la que las lesiones suelen agruparse preferente-
patibilidad de clase II [15]. La secreción intraparen- mente en torno a los ventrículos laterales [1,2]. Es-
quimatosa de citocinas y quimocinas conduce a la tas lesiones suelen ser más grandes, en menor nú-
quimioatracción de leucocitos circulantes, inclu- mero y de límites menos definidos, en comparación
yendo linfocitos B, monocitos y linfocitos T CD8+. con la EM [17]. Otras localizaciones comunes son
Esto conduce a desmielinizacion y daño axonal por regiones periventriculares, hipotálamo, tálamo, ta-
diversos mecanismos. El análisis de LCR de pacien- llo y cerebelo, adyacentes al acueducto de Silvio. A
tes con EM típicamente revela pequeñas concentra- pesar de estas diferencias, en ocasiones las lesiones
ciones de linfocitos y productos oligoclonales (sobre semejan aquéllas presentes en la EM, haciendo su
todo IgG) [15,16]. En la NMO se desconoce el fenó- diagnóstico diferencial más difícil. En la mielitis
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4. E. Chiquete, et al
rencia entre NMO y las otras causas de mielitis trans-
Figura 2. Neuroimagen realizada en un caso ilustrativo de NMO de los autores, positivo a anti-AQP4. a) Re- versa extendida longitudinalmente.
sonancia magnética (RM) de cráneo en corte axial, secuencia FLAIR, que muestra una lesión hiperintensa
en el bulbo raquídeo; b) RM de cráneo en corte coronal, secuencia FLAIR, que muestra una lesión hiper-
intensa en el bulbo raquídeo; c) RM de región craneocervical en corte sagital, secuencia T2, que muestra
una lesión hiperintensa en el bulbo raquídeo y muy escasas en la médula espinal cervical; d) RM de re- Laboratorio
gión craneocervical en corte sagital, secuencia T2, realizada nueve meses después de las imágenes ante-
riores, que muestra una lesión hiperintensa casi resuelta en el bulbo raquídeo, con mayor carga de seña-
les de intensidad aumentada en la médula espinal cervical y torácica alta.
En el LCR se ha encontrado elevación de las proteí-
nas en el 49% de los pacientes, pleocitosis en ~55%
con predominio de neutrófilos (hallazgo que es in-
usual en la EM) y bandas oligoclonales IgG super-
a b c d
numerarias en sólo el 15-30% de los pacientes con
NMO, a diferencia de la EM, en la que se presentan
en el 85% de los casos [1,2]. Por supuesto, la detec-
ción de anti-AQP4 en suero se considera en tiem-
pos modernos la prueba de laboratorio más impor-
tante en el diagnóstico de NMO [3].
Nuevos criterios de diagnóstico
En 1999, la Clínica Mayo propuso los primeros cri-
terios más o menos consensuados para el diagnós-
tico de NMO, basados en hallazgos clínicos e ima-
aguda del espectro NMO, las lesiones de RM en se- genológicos [11]. Con el descubrimiento en el 2004
cuencias T2 y FLAIR involucran tres o más segmen- de los anticuerpos anti-AQP4, se visualizó la nece-
tos medulares contiguos, son centrales y en ocasio- sidad de actualizar dichos criterios, para mejorar su
nes se extienden hasta el tallo (Fig. 2) [2]. En se- certeza diagnóstica y distinguirla mejor de la EM y
cuencias T1, estas lesiones pueden ser hipointensas, otros procesos parecidos. Así, en el 2006, miembros
indicando necrosis y cavitación, mientras que, si del grupo original de autores que descubrieron los
muestran realce con la administración de gadolinio, anti-AQP4 publicaron una derivación y validación
indican inflamación activa [1]. interna de los nuevos criterios (Tabla) [26]. En la
notificación original, el cumplimiento con estos cri-
Diagnóstico diferencial de la mielitis transversa terios establecía una sensibilidad del 99% y una es-
extendida longitudinalmente, típica de la NMO pecificidad del 90% [26]. Un año más tarde [9], un
grupo de autores independientes realizó una vali-
La mielitis transversa extendida longitudinalmente dación externa de los criterios de Wingerchuk et al,
se define como la presencia de una lesión en la mé- resultando con una sensibilidad del 87,5%, especifi-
dula espinal que se extiende a lo largo de tres o más cidad del 83,3%, valor predictivo positivo del 87,5%
segmentos medulares en una imagen de RM en T2 y negativo del 83,3%; mejores que los criterios de
o FLAIR de médula durante un episodio agudo de 1999, pero con un desempeño un tanto peor que en
mielitis [18-20]. Este hallazgo típico de la NMO la propuesta original del 2006 [9].
también se ha encontrado en el contexto de la EM
en su variante opticoespinal descrita en poblacio-
nes asiáticas [1], en la encefalomielitis aguda dise- Tratamiento
minada, miastenia grave, lupus y como efecto ad-
verso a largo plazo de la radioterapia medular [1,21- Por su relativa rareza, existe escasa información so-
24]. Sin embargo, en la EM típica pueden presen- bre un tratamiento de elección para esta entidad
tarse lesiones medulares coalescentes que, al estu- que derive de ensayos clínicos aleatorizados y con-
dio de imagen, se observan como una sola lesión trolados. En general, el tratamiento de una exacer-
que se extiende longitudinalmente [17], y se han bación aguda de NMO puede iniciarse con esteroi-
notificado casos de EM con mielitis transversa ex- des intravenosos (típicamente 1.000 mg/día de me-
tendida en pacientes pediátricos [25]. En los casos tilprednisolona durante 3-5 días consecutivos) [27].
en los que exista duda en el diagnóstico, la seropo- La plasmaféresis debe considerarse en pacientes que
sitividad a anticuerpos anti-AQP4 establece la dife- presentan un síndrome clínico grave o si son refrac-
292 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (5): 289-294
5. Neuromielitis óptica: actualización clínica
tarios al tratamiento con corticoesteroides [1,28].
Sin embargo, los efectos de la plasmaféresis no son Tabla. Criterios actuales para NMO a (revisados en el 2006) [27].
consistentes y los anticuerpos anti-AQP4 se elevan
rápidamente después de ella. Para tratar de preve- Criterios absolutos
nir este rebote de la producción de anticuerpos, Neuritis óptica
una combinación de inmunosupresores puede ser
Mielitis aguda
necesaria para algunos casos [27,28]. Los resultados
insatisfactorios al tratamiento con plasmaféresis o
Criterios de apoyo o suplementarios
inmunoabsorción indican que el objetivo primario
se debe enfocar hacia las células plasmáticas que RM cerebral que no cumple criterios para esclerosis múltiple
producen los autoanticuerpos patógenos. El inicio RM medular con una lesión que se extiende
temprano de la plasmaféresis se recomienda espe- tres o más segmentos medulares
cialmente en los pacientes con NMO y mielitis cer- Seropositividad para anti-AQP4 (NMO-IgG)
vical grave que tienen alto riesgo de depresión res-
piratoria de origen neurogénico (se recomienda un a Parael diagnóstico de NMO definitiva se requieren dos criterios absolutos y, al
recambio de 1 a 1,5 el volumen del plasma, por se- menos, dos de apoyo o suplementarios. NMO: neuromielitis óptica; RM: resonan-
cia magnética.
sión, durante dos semanas) [27-29]. De igual forma,
la plasmaféresis ha mostrado beneficio en pacientes
con pérdida visual aguda grave por neuritis óptica
que no responde a corticoesteroides [27-29]. En el
control de la producción de anticuerpos, la azatio- las recaídas ocurren dentro del primer año y en el
prina (2-3 mg/kg/día o 100 mg/día) puede utilizarse 90% dentro de los primeros tres años después del
durante la fase de remisión, a menudo en combina- diagnóstico [11,13]. El máximo déficit clínico se
ción con prednisona vía oral (1 mg/kg/día) [27,28]. podría esperar después de semanas o meses de un
Recientemente, una investigación retrospectiva re- ataque agudo [1]. Dentro de los cinco años del ini-
veló que los esteroides en dosis bajas reducen la tasa cio de la enfermedad, más del 50% de los pacientes
de recaídas [30]. La infusión intravenosa de mito- queda ciego de uno o ambos ojos a causa de la neu-
xantrona parece reducir las recaídas (12 mg/m2 men- ritis óptica [11]. Dentro de los factores de mal pro-
sualmente durante seis meses, luego tres tratamien- nóstico contamos a la asociación con lupus u otras
tos adicionales cada tres meses) [31]. El rituximab enfermedades autoinmunes. Las muertes, por lo ge-
representa una opción atractiva de tratamiento por neral, se asocian a fallo respiratorio neurogénico y a
su selectiva acción contra las células B (dosis de eventos que siguen a éste [13].
375 mg/m2) [29]. Las pautas actuales tienden a re-
comendar el uso de inmunosupresores antes del
diagnóstico definitivo de NMO y después del pri- Conclusión
mer ataque de neuritis óptica o mielitis aisladas en
pacientes que sean seropositivos para anti-AQP4 La NMO de Devic es un trastorno autoinmune y
[27,28]. Aunque se ha usado el interferón-β en el desmielinizante que semeja a la EM, pero que pre-
tratamiento a largo plazo de la NMO, varias comu- senta importantes diferencias inmunopatológicas,
nicaciones de casos en Japón documentan un em- clínicas, de pronóstico y respuesta al tratamiento,
peoramiento de la enfermedad [32], con desarrollo en comparación con ésta. Aunque el diagnóstico
de lesiones intracraneales importantes, por lo que diferencial pudiera ser en ocasiones difícil, sobre
actualmente no se recomienda su uso. Esto, de he- todo en estadios iniciales, su correcta caracteriza-
cho, representa una diferencia fundamental más ción clínica mediante la medición de anti-AQP4 es
entre la NMO y la EM. crucial para el manejo eficaz. Información muy re-
ciente ha cambiado radicalmente la manera en que
se concibe a la NMO en la práctica clínica.
Pronóstico
En muchos casos, el pronóstico es malo, compara- Bibliografía
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Neuromyelitis optica: a clinical update
Introduction. Neuromyelitis optica (NMO) or Devic’s disease is an autoimmune, inflammatory and demyelinating central
nervous system disorder that affects mainly to optic nerve and spinal cord. Recent advances have substantially permitted
to expand the knowledge about this entity.
Aim. To present a clinical update on the current understanding of the nature, progression, diagnosis and treatment of NMO.
Development. Due to its demyelinating nature and its recurrent behavior in most cases, NMO was first considered a form
of multiple sclerosis (MS). However, recent findings have led to the conclusion that NMO is a distinct disorder, presenting
important immunopathological, clinical, prognostic and therapeutic differences from MS. Fundamental in the under-
standing of the disease was the recent discovery of antibodies directed against aquaporin-4 (anti-AQP4, also known as
NMO-IgG), which are present in the majority of NMO cases clinically defined, and in a minority of patients with MS. Despite
the knowledge on its immunopathogenesis and advances in diagnosis, the treatment of NMO is still challenging.
Conclusion. NMO is a demyelinating disease different from MS. Current diagnostic criteria have been enriched with the recent
description of the humoral disorder underlying NMO. However, current treatment options for NMO are far from being ideal.
Key words. Anti-aquaporin-4 antibodies. Demyelination. Devic’s disease. NMO-IgG. Myelitis. Neuromyelitis optica. Optic neuritis.
294 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (5): 289-294