Breve resumen de las rutas para la síntesis y degradación de hormonas reproductivas

1. Hormonas. Estructura,
síntesis y degradación
Dra. Evelin Rojas
2013

2. Hormonas esteroides naturales
Homesostasis hidroelectrolítica
Dimorfismo sexual
Función reproductora

3. Esteroides. Compuestos

Estereos: sólidos

Una fracción sólida residual producto de saponificación de
grasas animales.

Lípidos no saponificables

Amplio espectro de efectos biológicos

Ácidos biliares, vitamina D, alcaloides, glucósidos cardíacos,
sapogeninas, esteroles, hormonas esteroideas

4. Esteroides. Estructura
Poseen núcleo químico:
Ciclopentano-Perhidro-Fenantreno (Ciclo Esterano)
C
A
D
B
A, B, C : Ciclohexanos
D: ciclopentano

5. Esteroides. Estructura
Inclusión de metilo en C-13:
CH3
ESTRANO (C18)
Estructura química básica de hormonas esteroideas con actividad estrogénica

6. Esteroides. Estructura
Inclusión de Metilo en estrano:
ANDROSTRANO (C19)
CH3
CH3

Estructura química básica de hormonas esteroideas con actividad androgénica

7. Esteroides. Estructura
Adición de 2C en C-17 del androstrano:
PREGNANO (21C)
CH3

C- C

CH3

Estructura química básica de hormonas esteroideas con actividad progestacional,
glucocorticoide y mineralocorticoide

8. Esteroides. Estructura
Adición de 6C en C-20 del pregnano:
COLESTANO (27C)
A, B y C:
Conformaciones
Sillas (estable)
bote.
Configuraciones Cis
Trans
Modula actividad biológica de
esteroides
Estructura química básica del precursor común de todas las hormonas:
COLESTEROL

9. Esteroides. Nomenclatura
1.- Trivial: no indica estructura ni configuración. Ej. Progesterona,
testosterona. Doble enlace: Δ5
2.- Semitrivial: nombre trivial + descripción de cambios químicos en la
molécula. Ej. 17-alfa hidroxiprogesterona
3.- Sistemática: señala estructura y configuración esteroquímica de la
molécula. Ej. 17-beta hidroxi-4-androsteno-3 ona (testosterona)
- Nombre del hidrocarburo (estrano, androstrano, pregnano)
- Insaturaciones: Nº del carbono donde inicia el doble enlace
ano→ eno
dieno o trieno ( 2 o 3 dobles enlaces)

10. Esteroides. Nomenclatura

11. Hormonas esteroideas. Clasificación
Según actividad biológica





Progestinas naturales (21C)
Glucocorticoides (21C)
Corticosteroides
Mineralocorticoides (21C)
Andrógenos (19 C)
Estrógenos (18 C)

12. Hormonas esteroideas. Síntesis de novo
A partir de acetil CoA
 Intermediario obligatorio: Colesterol (27C)


13. Síntesis de colesterol
27 enzimas:
Fracción microsomal
Fracción soluble
Células productores de
hormonas esteroideas:
Pueden utilizar colesterol
plasmático como
sustrato

14. PROGESTERONA Y PROGESTINAS
NATURALES.
Pro= a favor; Gestare= Llevar
Derivan del hidrocarburo PREGNANO (21C)
Órganos productores: cuerpo lúteo del ovario
Placenta
Corteza suprarrenal y testículos: sintetizan
↓
Intermediarios de
otras hormonas

15. PROGESTERONA Y PROGESTINAS
NATURALES. Actividad biológica

Preparación del endometrio → implantación óvulo fecundado

Cambios físico-químicos en moco cervical → hostil a penetración espermática.

Mantenimiento de gestación

Efecto inmunosupresor: evita rechazo del producto de fecundación

Desarrollo de alvéolos secretores de glandulas mamarias → Lactogénesis

Ciclo menstrual:
Regula secreción de gonadotropinas hipofisiarias
Pregnanolona → Conducta sexual de hembras (Lordosis)
Liberación de dopamina en terminales del sistema nigroestriado

16. PROGESTERONA. Síntesis
Interviene el colesterol como intermediario
Colesterol→Progesterona: Tres cambios estructurales
•Oxidación del OH en C-3
•Pérdida de un fragmento de 6C en la cadena
lateral C-17
•Migración del doble enlace del anillo B al
anillo A

17. PROGESTERONA. Síntesis
Hidroxilación secuencial de C-20α y C-22β
20α y 22β hidroxilasas (mit, Cit P450; FAD, NADPH )
* PASO LIMITANTE
Oxidación
20,22 esteroide liasa (mit, NADPH, O2)
Rompe unión 20-22

18. PROGESTERONA. Síntesis
Deshidrogenación del OH en C-3
∆5 -3 β hidroxiesteroide deshidrogenasa (mit, NADPH)
Isomerización
3-cetoesteroide ∆4 ∆5 isomerasa

19. PROGESTERONA. Regulación de síntesis
Colesterol → pregnenolona
(mitocondrial)
↓
Activado selectivamente
Hormonas tróficas peptídicas:
LH ( ovario y testículo)
GCH (Placenta)
ACTH ( corteza suprarrenal)

20. PROGESTERONA. Metabolismo periférico
Órganos esteroidogénicos
Órganos blanco
(sensibles a progesterona)
Progesterona
↓
Sustrato → Síntesis
progestinas
naturales
Derivados hidroxilados y reducidos
de progesterona
(Anillos A, D y cadena lateral)

21. PROGESTINAS. Actividad biológica
SNC y órganos blanco: maquinaria enzimática
 Efectos en el SNC ( mamíferos)
 Potencia anestésica (5βprogestinas)
 Modulación funcionamiento aparato neuronal
productor y liberador de LHRH


22. PROGESTINAS. Sintesis
Progesterona reducida en 5α y 5β:
Reductasas microsomales y nucleares
dependientes de NADPH.
•
5α y 5β dihidroprogesterona:
3α y 3β reductasas ( microsomales, NADPH)
Reducción en C-3→ tetrahidroprogestinas
•

23. PROGESTINAS. Síntesis de 20α- dihidroprogesterona
17α hidroxilasa
Microsomal, NADPH, O2
Reducción en C-20
20α deshidrogenasa (NADPH/NADP)
Ovario,hígado, riñón, músculo
•Metabolito fetal mas importante
•Eficaz en placenta
•Presente en fase lutea del ciclo
menstrual (significado ???)
•Dos picos en ciclo
menstrual:
Preovulatorio: liberación
gonadotropinas mitad
ciclo
Luteal
•Intermediario síntesis
glucocorticoides y
andrógenos

24. PROGESTERONA. Catabolismo y excreción
Reducción en C-20→20α y 20β dihidroprogesterona
Reducción de anillo A en C-3 y C-5
17-OH progesterona
Conjugación (hígado) de
pregnandioles y pregnantrioles
con grupo glucurónido en C-3
Alta polaridad (OH y COOH)
3α- glucuronidos: excretan en orina

25. CORTICOSTEROIDES (Corticoides)

Hormonas producidas: Corteza suprarrenal
Zona glomerular (externa), fascicular (extensa) y reticular (interna)

Derivan del PREGNANO (21C)

Clasifican en 2 grupos:
Glucocorticoide: efecto sobre metabolismo glucosa
Mineralocorticoides: efecto sobre metabolismo hidroelectrolítico
o
Relación entre tipo y configuración de sustituciones y la
actividad biológica:
Funciones oxigenadas en C-17 y C-11 :↑actividad glucocorticoide
Sustitución en C-17: ↑ actividad mineralocorticoide.
o
Aldosterona: estructura diferente (sustitución en C-18)

26. CORTICOSTEROIDES (Corticoides)

27. GLUCOCORTICOIDES. Síntesis
Colesterol como intermediario ( ppalmente colesterol circulante)
* Rotura de cadena lateral del colesterol: paso limitante, regulado por ACTH y Ca++
Hidroxilación en C-17
17α hidroxilasa (NADPH y O2)
∆5-3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
3-cetoesteroide ∆4-∆5 isomerasa
21-hidroxilasa
11-βhidroxilasa
NADPH, O2, Mg +2

28. GLUCOCORTICOIDES. Actividad Biológica

Esteroide de 21C, oxigenado en c-11

Efectos sobre metabolismo de carbohidratos
Promueve gluconeogénesis (↑actividad aminotransferasas y
fosfoeneolpiruvato cinasa)→ aumenta glucosa sanguínea
Promueve glucogénesis (↑fructosa 1-6 difosfatasa y glucosa 6-fosfatasa)
o
Cotisol y cortisona gran potencia (corticosterona y 11dehidrocorticosterona) ↔ cortisol y corticosterona.
o
Catabólica: ↑ degaración proteínas
ο
↓ Secreción de hormona de crecimiento
o
Supresión de respuesta inflamatoria y alergica
o
Inmunosupresor
o
Suprime síntesis y liberación de ACTH

29. MINERALOCORTICOIDES. Síntesis
Progesterona como sustrato
Hidroxilación en C-21
21-hidroxilasa
Hidroxilación en C-11
11β-hidroxilasa
•Actividad
glucocorticoide y
mineralocorticoide
•Ppal precursor de
Aldosterona
Actividad
retenedora de Na++
Hidroxilación C-18
18 hidroxilasa
NADPH. P450, O2
Deshidrogenación
C-18
18-hidroxiesteroide
deshidrogenasa

30. MINERALOCORTICOIDES. Actividad biológica
 Transporte iónico en células epiteliales ( Retención
Na+ y excreción K+)
Efecto sobre bombas electrolíticas en túbulos renales,
glándulas sudoríparas, salivales y mucosa intestinal.
Los de mayor actividad:
Aldosterona
11-desoxicorticosterona (DOC)
18-OH-DOC

31. MINERALOCORTICOIDES. Regulación
síntesis

Sistema Renina-Angiotensina ( Angitensina II)→ +

Privación de iones Na ++: activan

Carencia de iones K+: +

Zona glomerular

32. OTRAS HORMONAS
COTICOSUPRARRENALES
Corteza suprarrenal adulto
 Dehidroepiandosterona (19C)
 Androstenediona
 Testosterona
Corteza suprarrenal fetal:
o Progesterona de origen placentario como sustrato
o Forman sulfato conjugados de tipo éster (C-21). Defensa
bioquimica del feto (sulfotransfersas)
o
↓ Interacción hormona-receptor intracelular
o
↓ Actividad biológica

33. GLUCOCORTICOIDES. Catabolismo y
excreción
Para ser excretados:
1.- Se inactivan (hígado). Reducción enzimática:
Reduce doble enlace ∆4 →5 –hidroxiderivados
Reducción de grupo cetónico C-3→ tetrahidroderivados
2.- Se conjugan con ácido glucurónico (C-3) : glucoronil transferasa
hepática
Excretados: 3α Glucoronidos:
Tetrahidrocortisol (5 α y 5 β)
Tetrahidrocortisona (5 β)
Tetrahidro 11-desoxicortisol (5 β)
Tetrahidroaldosterona (5 β)

34. ANDRÓGENOS
Andros= varon gennao= producir
Derivan del androstano (19C)
Ppales andrógenos naturales: Androstenediona
Testosterona
5 αdihidrotestosterona
Síntesis: Testículo
Corteza suprarrenal
Ovario

35. ANDRÓGENOS. Síntesis
Derivan del colesterol
Colesterol→pregnenolona→ Androsterona y testosterona
Paso limitante: Hidroxilaxión en C-20
+ testículo adulto: LH hipófisis anterio
+ Vida embrionaria: GCH trofoblasto
Dos rutas según órgano endocrino y especie:
∆5
∆
4
Según localización de insaturación de intermediarios

36. ANDRÓGENOS. Síntesis
∆5-3β hidroxiesteroide
deshidrogenasa/isomerasa
17 αhidroxilación y rotura
Cadena lateral
17, 20 liasa ( NADPH, O2)
microsoma
17-α hidroxilación
Reducción en C-17
17βhidroxiesteoide
deshidrogenas
Citosol, NADP, pH
Rotura de
cadena lateral
17β
hidroxiesteroide
∆5-3β hidroxiesteroide
deshidrogenasa
3- cetoesteroide ∆4 ∆5
isomerasa

37. ANDRÓGENOS. Metabolismo periférico
Testosterona
↓
Secretada circulación
↓
Órganos blanco
↓
Molécula expuesta a cambios estructurales ( enzimas)
↓
Influyen expresión de actividad biológica

38. ANDRÓGENOS. Modificaciones
Reducción del doble enlace del anillo A entre C4- C-5
5α esteroide reductasa ( NADPH)
(extragonadal, órganos blanco)

39. ANDRÓGENOS. Modificaciones
Formación de androstandioles
3 β hidroxiesteroide
deshidrogenasa
3 α hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Potente actividad
androgénica
No interacción con
receptor intracelular de
andrógenos
Interacciona en sitio
activo: receptor
intracelular de
estrógenos

40. ANDRÓGENOS. Modificaciones
Aromatización
Bioconversión de andrógenos en estrógenos
Tejidos no endocrino: glandula mamaria, tejido
adiposo, diencéfalo
Paso limitante: hidroxilación en C-19
Anillo A
fenólico
Anillo A
neutro

41. ANDRÓGENOS. Modificaciones

42. ANDRÓGENOS. Actividad biológica

Intrauterina: Desarrollo de conductos de Wolff (epidídimo,
vesícula seminal, conductos eyaculadores).

Virilizan genitales de embrión masculino (DHT)

Virilización hipotalámica: patrón de secreción tónica de
gonadotropinas.

Regulación de función gametogénica del testículo.

Desarrollo y función de órganos sexuales accesorios

Anabólica: Síntesis de proteínas

43. ANDRÓGENOS. Catabolismo y excreción
Cambios estructurales:
↓Potencia biológica y ↑ solubilidad → excreción
Hígado :
Reducción anillo A
Oxidación anillo D
Hidroxilación C6 y C7
Elimina actividad androgénica
No se une a receptor intracelular
Grupos hidroxilos→ conjugan Ésteres sulfato
Glucoronidos
↓
Hidrosolubles
↓
Excreción renal
Androsterona
Etiocolanolona
Androstandioles

44. ANDRÓGENOS. Catabolismo y excreción

45. ESTRÓGENOS
Oistros = moscas
Derivan del ESTRANO (18C)
Forma fenólica del anillo A
Principales:
Estradiol 17-β
Estrona (E1)
Estriol (E3)
Bisíntesis:
Ovario ( Folículo de Graaf)
Placenta (Gestación)
Testículo
Extragonadal ( a partir de andrógenos)

46. ESTRÓGENOS

47. OTROS ESTRÓGENOS
Equinos en gestación
Estructuralmente diferentes

48. ESTRÓGENOS. Biosíntesis
Acetato → Acetil CoA → Colesterol
Androstenediona
Testosterona
↓
Intermediarios obligatorios
Andrógenos → Estrógenos
Aromatización:
Anillo A neutro → Anillo fenólico

49. AROMATIZACIÓN
Enzimas relacionadas con cit P450
Tres oxidaciones consecutivas:
1.- Hidroxilación enzimática C19 (19-esteroide hidroxilasa, paso
limitante). Adición de un segundo OH, con eliminación de un H
2.- Pérdida de 1 molécula de H2O → diol → 19-aldehído.
3.- Aldehído → aromatizado, remoción C-19 como ácido fórmico)

50. AROMATIZACIÓN

51. ESTRÓGENOS. Biosíntesis
19-esteroide
hidroxilasa
Aromatasa
Aromatasa
16- α-esteroide
hidroxilasa
17-βhidroxiesteroide
deshidrogenasa

52. METABOLISMO PERIFÉRICO
Síntesis 17-β estradiol y estrona (Ovario)
↓
Interconversión entre ambos
↓
Circulación
↓
Expuestos a hidroxilaciones en diversos sitios:
↓
Disminuyen potencia biológica
Forman compuestos con actividad biológica diferente

53. METABOLISMO PERIFÉRICO
Hidroxilaciones en anillo A (estrona y estradiol)
• Hidroxilación en C2 y C4 (2-hidroxilasa)
• Anillo fenólico en anillo catecol
• Formación catecolestrógenos
Falsos neurotransmisores (catecolaminas)
↓ actividad sistema adenilciclasa
• Formación de derivados 2-metoxi de estrona y estradiol
• Poca afinidad por receptores intracelulares de estrógenos:
• ↓ Actividad Estrogénica

54. Hidroxilaciones en anillo A ( estrona y estradiol)

55. METABOLISMO PERIFÉRICO
Hidroxilaciones en anillo D (estrona y estradiol)
• 16 α hidroxilación → Estriol y Estetrol
• Alta afinidad por receptores intracelulares de estrógenos:
• Farmacológicamente: estrógeno impedido
• Corta permanencia en núcleo celular
• Involucrado en procesos neoplásicos (órganos sensibles a
estrógenos)

56. Hidroxilaciones en anillo D (estrona y estradiol)

57. ESTRÓGENOS. Actividad Biológica
Etapa temprana de la vida: Implantación del óvulo fecundado
Sinergia funcional con progesterona: Función reproductiva
Pubertad:
Desarrollo de genitales externos e internos
Construyen fenotipo femenino en etapa pospuberal
Estimula desarrollo de caracteres sexuales secundarios
Crecimiento y desarrollo de folículos ováricos
Regulan función gametogénica
Actividad anabólica
Síntesis hepática de globulinas plasmáticas
Síntesis de esteroides sexuales
Síntesis de hormonas toroideas

58. ESTRÓGENOS. Catabolismo y excreción
Estrógenos
↓
Degradan
↓
Conjugados con glucorónidos y/ o sulfatos
↓
Compuestos de menor potencia biológica

59. ESTRÓGENOS. Catabolismo y excreción
17-β-estradiol → Estrona y estriol : Glucurónidos *
Ésteres sulfato
Catecolestrógenos
↓
Hidroxilación y metilación (Hígado)
↓
2- Hidroxilasas
Catecol-O-metil-transferasa
↓
2-metil éter
*Excreción urinaria y en heces (circulación enterohepática)