Dokumen tersebut membahas hormon reproduksi estrogen dan progesteron, termasuk biosintesis, reseptor, mekanisme kerja, farmakokinetik, indikasi, efek samping, dan interaksi obat. Hormon-hormon ini memainkan peran penting dalam siklus haid, kehamilan, dan kesehatan tulang pada wanita.

1. HORMON
REPRODUKSI

2. Kelompok II
• Fathia Nurhasana
• Mariska Septiany
• Ranika

3. Pendahuluan
• Estrogen dan progesteron merupakan hormon steroid
kelamin endogen yang diproduksi oleh ovarium, korteks
adrenal, testis dan plasenta pada masa kehamilan.
• Kedua jenis hormon ini dan derivat sintetiknya
mempunyai peranan penting antara lain dalam
perkembangan tubuh, proses
ovulasi, fertilisasi, implantasi dan dapat mempengaruhi
metabolisme lipid, karbohidrat protein dan mineral juga
berperan penting pada pertumbuhan tulang
spermatogenesis dan behavior

4. ESTROGEN
Beberapa senyawa yang mempunyai aktivitas
Estrogenik
Steroid Alami Steroid Sintetik Nonsteroid
Estradiol Etinilestradiol Dietilstibestrol (DES)
Estron Mestranol Bisfenol a
Estriol Quinestrol Genistein
Equilin

5. • Estradiol adalah estrogen alami paling poten
kemudian disusul estron dan estriol paling lemah,
sedangkan etinilestradiol merupakan estrogen
sintetik paling poten
• Dietilstilbestrol (DES), estrogen nonsteroid sintetik
pertama dengan potensi estrogenik sama dengan
estradiol, dapat diberikan oral dan masa kerja lebih
panjang dari estrogen alami.
• Senyawa nonsteroid lain yang berefek estrogenik
atau antiestrogenik umumnya berasal dari
tumbuhan seperti flavonoid, isoflavon (misalnya :
genistein) dan kumestan.

6. BIOSINTESIS
• Estrogen disintesis dari androstenedion dan testosteron
secara langsung dengan bantuan enzim aromatase atau
CYP19 melalui 3 langkah proses aromatisasi cincin A.
• Aktivitas ini dilakukan oleh glikoprotein transmembran
(cytochrome P450 family of monooxygenases) yang
berada diretikulum endoplasmik berbagai sel dan
diinduksi oleh gonadotropin.
• Sel-sel tsb antara lain digranulosa ovarium sel sertoli dan
leidig kelenjar testis, sel stroma jaringan adiposa,
sinsitiotrofoblas plasenta, tulang dan beberapa tempat
diotak

7. • Meski estrogen disintesis diberbagai tempat, sumber utama
estrogen disirkulasi adalah ovarium. Organ ini mengandung
17β-hidroksisteroid dehidrogenase tipe-I yang
memproduksi testosteron dan estradiol dari androstenedion
dan estron, keduanya merupakan reaksi timbal balik
• Dihepar terdapat enim dehidrogenase tipe II yang
mengoksidasi estradiol disirkulasi menjai estron dan
keduanya akan dikonversi menjadi estriol, kemudian ketiga
estrogen ini terkonyugasi dengan glukoronoid dan sulfat
sebelum diekskresi diurin.
• Pada wanita pascamenopause sumber estrogen utama
adalah jaringan adiposa sedangkan estron disintesis dari
dehidroepiandrosteron dari korteks adrenal.
• Pada pria estrogen diproduksi oleh testis dan diluar gonar
dari aromatisasi C19 steroid disirkulasi, androstenedion dan
dehidroepiandrosteron yg merupakan prekursor androgen

8. FISIOLOGI dan KHASIAT FARMAKOLOGI
1. Pertumbuhan
• Estrogen sangat penting peranannya pada perubahan
bentuk dan fungsi tubuh masa pubertas anak perempuan
menjadi bentuk tubuh yg karateristik utk dewasa antara
lain fungsi seks sekunder. Efeknya langsung pada
pertumbuhan dan perkembangan vagina,uterus dan tuba
fallopi.
• Estrogen juga berperan pd pembentukan kontur
tubuh,skelet dan tulang panjang pada masa pubertas dan
diakhiri dengan fusi epifisis. Juga berperan pada
pertumbuhan rambut aksila,pubis,pigmentasi regio
genitalis dan pigmentasi areoloa mammae pada masa
kehamilan trimester pertama.

9. • Pada anak laki-laki, defisiensi estrogen tidak mempengaruhi usia
pubertas tetapi kecepatan pertumbuhannya berkurang, amturasi
skelet dan penutupan epifisis lambat sedangkan pertumbuhan
lnier terus berlangsung menjadi pria dewasa.
• Pada pria defisiensi estrogen juga menyebabkan
hipergonadotropisme, makrookhidisme dan peningkatan jumlah
testosteron.
2. Regulasi Nonendokrin siklus mentruasi/haid
• Siklus haid wanita diatur oleh sistim neuroendkrin hipotalamus-
hipofisis-ovarium. Suatu osilator neuronal dihipotalamus secara
periodik akan menginduksi pengeluaran gonadotropin-releasing
(GnRH, ormon pemicu gonadotropin) kepembuluh portal
hipotalamus-hipofisis yang akan merangsang gonadotrop dan
mensekresikan luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating
hormone (FSH) dari hipofisis anterior

10. • Kedua hormon ini menyebabkan pertumbuhan dan
pematangan folikel graaf ovarium dan juga produksi
estrogen dan progesteron. Bila kedua hormon ini
kadarnya meningkat akan menghambat sekresi hormon
hipotalamus dan hipofisis
• Karena sekresi GnRH berlangsung secara intermiten maka
sekresi LH dan FSH juga bersifat pulsatif sesuai dgn
pulsasi sekresi GnRH yg diatur sistem neuronal
hipotalamus.
• Sekresi pulsatif ini penting untuk mempertahankan siklus
haid ovulatoar yg normal karena pemberian infus GnRH
terus menerus justru dpt menyebabkan sekresi LH dan
FSH terhenti, produksi estradiol dan progesteron menurun
hingga timbul amenorea

11. 3. Efek Steroid gonad secara siklik pada sistem reproduksi
• Selama fase folikuler ovarium atau fase poliferasi
endometrium, estrogen akan mulai membentuk kembali
endometrium dgn cara merangsang proliferasi dan
diferensiasi : terjadi berbagai mitosis, ketebalan lapisan
endometrium bertambah dan terjadi perubahan
karateristik kelenjar dan pembuluh darah endometrium
• Proses ini dan kelanjutan efek estrogen & progesteron
diduga sebagian besar dipengaruhi oleh peptide growth
factors yg mengatur kerja steroid dan reseptornya
diendometrium.
• di endometrium dan jaringan lain,respon terhadap
estrogen yg penting adalah induksi reseptor progesteron
yg menyebabkan sel-sel dpt memberikan respons
terhadap hormon ini pada separuh fase kedua dari siklus
haid (fase luteal atau fase sekretoris)

12. • Pada fase ini,progesteron yg berasal dari korpus luteum
kadarnya meningkat secara tajam dan estrogen juga terus
meningkat. Progesteron akan membatasi efek poliferatif
estrogen terhadap endometrium dgn cara menstimulasi
diferensiasi
• Estrogen menstimulasi proliferasi dan diferensiasi
tuba,progesteron menghambat proses ini. Kontraktilitas
otot tuba meningkat karena pengaruh estrogen dan
menurun oleh progesteron dan ini akan mempengaruhi
waktu transit ovum ke uterus
• Jumlah dan komposisi cairan mukus serviks bertambah
karena efek estrogen dan akan mempermudah penetrasi
sperma sedangkan progesteron efeknya berlawanan.
Estrogen menyebabkan kontraksi miometrium secara
ritmik dan progesteron akan menurunkannya

13. 4. Efek metabolik
• Efek estrogen pada massa tulang yaitu tulang secara
terus-menerus mengalami remodeling karena adanya
osteoklas yg menyebabkan resorpsi dan osteoblas yg
membentuk tulang.
• Osteoklas dan osteoblas mempunyai reseptor estrogen
(ERs), androgen (ARs) dan progesteron (PRs). Hormon
ini menginduksi apoptosis osteoklas dan mengantagonis
efek osteoklastogenik dan pro-osteoklastik hormon
paratiroid dan interleukin-6, jg merangsang produksi
lepitin dari jaringan adiposa
• Efek utama estrogen antara lain menurunkan jumlah dan
aktivitas osteoklas,menyebabkan pertumbuhan tulang
dan penutupan epifisis pada wanita dan pria

14. • Hormon ini juga mempengaruhi produksi dan aktivitas
berbagai protein tubuh misalnya meningkatkan kadar
transkortin (CBG), globulin pengikat tiroksin (thyroxine
binding globulin), globulin pengikat hormon kelamin (sex
hormone-binding globulin, SHBG), transferin, substrat
renin dan fibrinogen.
• Estrogen meningkatkan HDL dan menurunkan LDL serta
lipoprotein. Estrogen sedikit meningkatkan faktor
koagulasi VII dan XII, menurunkan faktor antikoagulasi
protein C, protein S dan antitrombin III.
• Penggunaan estrogen jangka panjang dihubungkan dgn
berkurangnya renin plasma, angiotensin converting
enzyme, endotelium-1 dan ekspresi reseptor angiotensin-
1.

15. RESEPTOR dan MEKANISME KERJA
• Estrogen mempunyai 2 jenis reseptor yaitu ER-α dan
ER-β yang berasal dari gen yang berbeda dan berada
di inti sel.
• ER-α terdapat banyak di saluran reproduksi wanita
seperti uterus, vagina, ovarium dan juga dikelenjar
mamae, hipotalamus, sel-sel endotel dan otot polos
vaskular
• ER-β letaknya menyebar, terbanyak diprostat dan
ovarium dan dalam jumlah kecil di paru, otak dan
pembuluh darah.

16. • ER-α dan ER-β mengikat 17-β estradiol dgn
kekuatan yg sama sekitar 0,3 nM, sedangkan
fitoestrogen genistein terikat ER-β dgn afinitas 5x
lebih tinggi dari ikatannya pada ER-α
• Kedua ER merupakan ligand-activated trans-cription
factors yg dapat meningkatkan atau menurunkan
sintesis mRNA dari gen target. Setelah masuk sel
melalui difusi pasif membran plasma, hormon akan
terikat ER diinti sel. ER yg semula merupakan
monomer akan mengalami perubahan konformasi,
terjadi dimerisasi sehingga afinitas dan kecepatan
peningkatannya pada DNA meningkat. ER akan
terikat estrogen response elements (EREs) digen
target.

17. FARMAKOKINETIK
• Berbagai jenis estrogen dapat diberikan oral, parenteral,
transdermal maupun topikal. Karena sifat lipofiliknya
absorpsi per oral baik.
• Estradiol oral, absorpsinya cepat mengalami
metabolisme lintas pertama dihepar yang ekstensif,
substitusi etinil pada atom C17 dapat menghambat
proses tsb.
• Transdermal estradiol patch, penglepasan hormon
berlangsung lambat, kontinu, didistribusi sistemik,
kadar dalam darah lebih konstant dari para per-oral.

18. Lanjutan
• Absorpsi estradiol valerat atau estradiol sipionat
setelah pemberian dosis tunggal IM, berjalan
lambat sampai beberapa minggu karenanya
pemberiannya 1-4 minggu sekali.
• Didalam darah umumnya estrogen alami terikat
globulin pengikat hormon kelamin steroid (sex
steroid-binding globulin, SSBG) dan sedikit
terikat albumin. Sebaliknya etinilestradiol terikat
albumin dan tidak terikat SSBG.

19. INDIKASI
• Sebagai kontrasepsi
• Sebagai HRT (Hormone Replacement Therapy)
pada wanita pasca menopause.

20. Sediaan dan Dosis
• Estriol tablet 1-2 mg
masa kerja singkat karena ikatannya pada sel target
singkat, afinitas terhadap protein plasma rendah, cepat
dieliminasi dari tubuh
Dosis : 2-4 tablet sehari
• Estradiol valerat tablet 2 mg
Dosis : 1 tablet sehari
• Etinilestradiol tablet 50 µg
masa kerja lebih panjang
dosis : ½ - 1 tablet sehari

21. EFEK SAMPING
Reaksi yang sering timbul adalah
• gangguan siklus haid
• Mual atau bahkan muntah
• Rasa kembung
• Edema
• Berat badan bertambah
• Pusing
• Migren
• Kloasma terutama pada kulit muka
• Peningkatan tekanan darah
• Trombosis
• Proliferasi endomatrium atau varises

22. KONTRAINDIKASI
• Wanita hamil atau menyusui
• Gangguan fungsi hepar
• Riwayat trombosis atau emboli
• Hipertensi
• Penyakit jantung
• Perdarahan vagina yang belum jelas penyebabnya
• Adenoma mamma atau adanya tumor pada alat
reproduksi

23. INTERAKSI
Estradiol sebagian dimetabolisme oleh isozim
CYP3A4. Penggunaan bersama obat yang dapat
merangsang isozim tersebut, misal fenobarbital,
karbamazepin, rifampisin dapat mempercepat
metabolisme sehingga dapat menurunkan efek
terapinya atau mempengaruhi profil siklus haid
yang normal. Inhibitor isozim 3A4 seperti
eritromisin, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol
dan jus anggur dapat meningkatkan kadar estrogen
darah dan menyebabkan timbulnya efek samping

24. ANTIESTROGEN dan SELECTIVE ESTROGEN
RECEPTOR ,MODULATOR (SERM)
Antiestrogen
1. Klomifen
• Suatu trifeniletilen derivat 7α-alkila-mide estradiol,
bersifat antagonis murni estrogen pada semua
jaringan.
• Pada Erα, klomifen meningkatkan degradasi proteolitik
intraseluler sedangkan pada ERβ berefek protektif
terhadap degradasi
• Indikasi : untuk fertilitas wanita akibat siklus haid
anovulatoar, tetapi dengan syarat tidak mempunyai
kelainan organik pada sumbu hipotalamus-hiposis-
ovariumnya.

25. Lanjutan
• Indikasi : Pada pria pernah digunakan juga untuk
merangsang gonadotropin dan menambah
spermatogenesis.
• Farmakokinetik : pemberian klomifen sitrat oral akan
segera diabsorpsi disaluran cerna, metabolismenya
dihepar. Eliminasi terutama melalui feses dan sedikit
melalui urin. Waktu paruhnya sekitar 5-7 hari karena
ikatannya dengan protein plasma, adanya siklus
enterohepatik dan akumulasinya dijaringan lemak.
• Dosis : untuk fertilitas wanita adalah 1-2 x 50mg,
dimulai pada hari ke-5 perdarahan haid selama 5-7 hari

26. • Efek samping yang sering timbul pada
penggunaan jangka panjang adalah : vasomotor-
flushes, kista ovarium, rasa kembung, mual,
muntah, gangguan penglihatan serta sakit kepala
semua efek samping akan menghilang bila obat
dihentikan.
• Efek samping pada pria adalah gangguan tubuli
semiferus, mual, sakit kepala, gangguan
penglihatan, serta timbulnya piospermia

27. SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR
(SERM)
• Golongan selective estrogen receptor modulator
(SERM) disintesis bertujuan utk mendptkan efek
estrogenik yg menguntungkan (misal pada
tulang, otak, hepar) tanpa efek yg merugikan
dijaringan lain seperti kelenjar mammae,
endometrium atau efek proliferasi selnya
minimal.
• Ada 2 generasi SERM yg penggunaanya telah
disetujui FDA yakni generasi-1 : tamoksifen,
toremifen dan generasi ke-2 : raloksifen

28. 1. Tamoksifen
• Preparat ini merupakan golongan trifeniletilen
yang berasal dari inti stilben seperti
dietilstilbestrol.
• Tamoksifen berefek anti-estrogenik dikelenjar
mammae dan antagonis estrogen ditulang
endometrium
• Indikasi : digunakan sebagai terapi ajuvan kanker
mammae stadium awal dan lanjut
• Efek samping : hot-flushes, mual, trombosis pernah
dilaporkan karena berefek agonis estrogen di
endometrium, penggunaan jangka panjang dapat
meningkatkan resiko kanker endometrium

29. 2. Raloksifen
• Raloksifen merupakan hormon nonsteroid,
bekerja pada ER-α dan ER-β, sebagai agonist dan
antagonis
• Dosis : sebagai prevensi osteoporosis pada wanita
pascamenopause dengan dosis 60mg sehari.
• Efek samping : gangguan saluran cerna, gangguan
sistem muskuloskeletal, reaksi kulit, gangguan
kardiovaskular, susunan saraf dan trombosis.
• Kontraindikasi : pada wanita hamil, trombosis,
emboli paru, hipersensitivitas, trombosis vena
retina

30. PROGESTERON
• Progesteron merupakan hormon steroid kelamin alamiah
yang diproduksi ditempat yang sama dengan estrogen.
Sintesis dan Sekresi
• Progesteron disekresi oleh ovarium terutama dri korpus
luteum selama fase pertengahan kedua siklus menstruasi.
• Hormon ini juga disintesis ditestis, korteks adrenal dan
plasenta.
• Kecepatan sekresinya mulai dari beberapa mg sehari selama
fase folikuler dan meningkat sampai 10-20mg pada fase
luteal, mencapai beberapa ratus mg pada masa akhir
kehamilan
• Pada pria, kecepatan sekresinya sekitar 1-5mg sehari, sesuai
dengan fase folikuler siklus wanita

31. • Bila ada fertilisasi ovum, sekitar 7 hari kemudian terjadi
implantasi diikuti pembentukan trofoblast yg akan
mensekresi human chorionic gonadotropin (hCG) ke
sirkulasi maternal utk mempertahankan kehidupan
korpus luteum.
• Kadar hCG diurin, beberapa hari sebelum haid berikutnya
akan terus meningkat secra progesif sampai sekitar 5
minggu berikutnya kemudian menurun selama kehamilan
• Pada bulan ke II-III kehamilan, plasenta yg terus
berkembang mulai mensekresikan estrogen dan
progesteron bersamaan dgn yg berasal dari adrenal fetus,
mulai saat tersebut korpus luteum tidak diperlukan lagi.
• Estrogen dan progesteron akan terus disekresikan sampai
kehamilan aterm

32. FISIOLOGI dan KHASIAT FARMAKOLOGI
1. Saluran reproduksi
• Progesteron pada fase luteal akan mengendalikan efek
proliferasi estrogen pada endometrium dan terjadi fase
sekretoris. Terjadinya penurunan hormon ini secara tiba-
tiba pada akhir siklus haid, merupakan penyebab utama
keluarnya perdarahan haid.
• Hormon ini menyebabkan sekret kelenjar endoserviks
lebih kental dan lebih sedikit, hal ini dpt mempersulit
penetrasi sperma.
• Progesteron berperan penting untuk mempertahankan
kehamilan, akan menekan terjadinya perdarahan haid
dan kontraksi uterus.

33. 2. Kelenjar mammae
• Selama masa kehamilan dan fase luteal siklus haid,
progesteron dan estrogen menyebabkan poliferasi
asini kelenjar mammae.
• Pada akhir masa kehamilan asini kelenjar terisi sekret
dan vaskularisasi bertambah, sesudah partus dimana
estrogen dan progesteron sangat menurun, baru akan
terjadi laktasi
3. Susunan saraf pusat
• Suhu tubuh wanita selama suatu siklus haid akan
meningkat 10F (0,560C) pada pertengahan siklus
(midcycle), hal ini dihubungkan dgn waktu dimana
terjadi ovulasi

34. • Kenaikan suhu ini disebabkan oleh efek progesteron dan
berlangsung Smpai terjadi perdarahan haid.
• Progesteron dapat menimbulkan rasa kantuk, akibat efek
depresan dan hipnosis pada SSP.
4. Efek metabolik
• Progesteron dpt meningkatkan insulin basal atau setelah
makan karbohidrat tetapi tdk menyebabkan perubahan
toleransi glukosa
• Hormon ini dpt merangsang aktivitas enzim lipoprotein
lipase dan nampaknya menambah deposit lemak.
• Progesteron dan analognya (MPA) dpt menyebabkan
peningkatan LDL dan penurunan HDL

35. MEKANISME KERJA
• Didalam gen progesteron hanya mempunyai reseptor
tunggal (PR) yang memproduksi dua isoform, PR-A dan
PR-B. Kedua isoform PR ini mempunyai lignan-binding
domain yang identik
• Pada keadaan tanpa ligand, PR berada di inti dalam betuk
monomerik terikat inaktif dengan heat-shock proteins
(HSP-90, HSP-70 dan p59), apabila telah terikat
progesteron HSP terlepas (berdisosiasi) dan reseptor
mengalami fosforilase dan kemudian membentuk dimer
(homo dan heterodimer) yang terikat dengan selektivitas
tinggi pada progesterone response elements (PREs) pada
gen target

36. Lanjutan
• Proses transkripsi oleh PR terjadi melalui recruiment
beberapa ko-aktivator. Kompleks reseptor ko-aktivator
ini selanjutnya berinteraksi dengan beberapa protein
spesifik yang mempunyai aktivitas asetilasi histon.
• Asetilasi histon menyebabkan remodeling kromatin dan
menambah protein transfkripsi antara lain RNA
polimerase II ke promotor target.
• Antagonis progesteron juga akan menyebabkan
dimerasi reseptor dan pengikatan dengan DNA, tetapi
konformasi antagonis-bound PR lain dengan agonist-
bound PR lain dengan agonist-bound PR. Konformasi
tidak akan menyebabkan transkripsi gen

37. FARMAKOKINETIK
• Progesteron oral akan cepat mengalami metabolisme
lintas pertama dihepar, karenanya bioavailabilitas
oralnya rendah dan lebih banyak digunakan IM (dalam
larutan minyak) atau suppositoria vaginal atau
diberikan bersama alat kontasepsi dalam rahim atau
intrauterine devices (AKDR/IUD)
• Derivat progestin, MPA dan megestrol asetat dapat
diberikan oral karena metabolisme hepar lebih sedikit
dan progesteron alami, masa kerja lebih panjang 7-24
jam karenanya cukup diberikan 1x sehari.
• Hidroksiprogesteron kaproat dan MPA diberikan IM.
• Ekskresi semua sediaan melalui urin

38. INDIKASI
• Kontrasepsi, wanita pascamenopause, abortus
iminens/ancaman abortus, ancaman lahir
prematur, abortus habitualis, kanker
endometrium, pendarahan fungsional
endometrium.
• Derivat progestin telah digunakan untuk terapi
paliatif karsinoma endometrium yang telah
bermetastasis, megestrol asetat sebagai terapi
lini kedua untuk karsinoma mammae

39. ANTIPROGESTIN
Mifepriston
• Mifepriston adalah derivat 19-nor-progestin noretindron yang
mengandung substitusi dimetil-aminofenil pada posisi pada
11β, merupakan antagonis potent reseptor progesteron dan glu
kokortikoid
• Farmakokinetik :Pada pemberian oral cukup aktif dan
bioavailabilitasnya tinggi dengan masa paruh 20-40 jam.
Metabolisme terutama dihepar, ekskresi terutama melalui feses
• Indikasi : penggunaan mifepriston bersama misoprostol untuk
terminasi kehamilan dini (≤ 49 hari dihitung dari awal haid yang
terakhir) pada hamil ektopik, abortus inkomplit atau perdarahan
yang hebat atau tindakan abortus dengan alasan medis

40. Lanjutan
• Efek samping yang berbahaya meski
jarang, perdarahan vaginal dapat berlangsung
sampai 5-7 hari terkadang membutuhkan
transfusi darah. Efek yang sering terjadi rasa
sakit diabdomen, kramp uterus, mual, muntah
dan diare