Artículo de revisión sobre la MDMA

1. REVISIÓN
El «éxtasis»: una revisión de la bibliografía
científica sobre la 3,4-metilendioximetanfetamina 50.872
Fernando Caudevilla Gálligo
Instituto Madrileño del Menor y la Familia. Madrid. España.
Durante la pasada década se popularizó un conjunto de que los estudios llevados a cabo hasta ese momento carecí-
sustancias a las que se dio el nombre de «drogas de sínte- an de un diseño metodológico adecuado pero instaban a la
sis». Dentro de este grupo heterogéneo, la 3,4-metilendioxi- «investigación sobre esta interesante sustancia»11.
metanfetamina (MDMA) ha experimentado un rápido creci- En el verano de 1987, el «éxtasis», ya droga ilegal, irrumpió
miento tanto en su consumo como en interés y alarma con fuerza en Europa a través de la isla de Ibiza (el llamado
social. Sólo recientemente, y como resultado de su presen- «verano del Amor») y desde entonces se ha asociado a cier-
cia en los medios de comunicación, la comunidad médica tos tipos de música electrónica (acid house, trance) y nue-
ha empezado a mostrar interés por un fenómeno de conse- vos tipos de patrones recreativos, como las fiestas rave o los
cuencias aún no bien comprendidas. Para entender la feno- after-hours12.
menología de esta sustancia parece adecuado un análisis
detallado y riguroso de la bibliografía científica disponible.
Química
Las feniletilaminas son una amplia familia de compuestos
Historia
químicos, con una estructura común consistente en un gru-
La MDMA fue aislada de forma casual en 1912 por científi- po fenilo al que se agrega un radical etil (-CH2-CH2-) y una
cos de la compañía alemana Merck1 mientras diseñaban amina (-NH2). A partir de esta molécula y modificando los
fármacos vasoconstrictores para el tratamiento de la epista- radicales se obtienen diferentes compuestos con distintas
xis2. La sustancia pasó inadvertida hasta mediados de los propiedades psicoactivas. Algunos de estos se encuentran
años setenta, cuando fue redescubierta por el químico y presentes en la naturaleza, como la noradrenalina, la dopa-
profesor de toxicología forense de la Universidad de Berke- mina, la mescalina, el safrol y la miristicina (estos dos últi-
ley Alexander Shulgin, quien había estado estudiando de mos, presentes en la nuez moscada). Otros se obtienen a
forma exhaustiva los efectos psicodélicos de las feniletilami- través de síntesis química, como la anfetamina, metanfeta-
nas. Inicialmente la MDMA se extendió entre psiquiatras y mina, MDMA y compuestos similares (fig. 1). Las aminas
psicoterapeutas interesados en la psicoterapia asistida con alucinógenas poseen dos estereoisómeros, levo (L-) y dextro
fármacos. Existen comunicaciones aisladas en las que se (D-), de los cuales la forma L- es la más psicoactiva13. Sin
documentan los resultados de estas experiencias3-6, aunque embargo, las feniletilaminas de la figura 1 son más activas y
no se realizaron ensayos clínicos controlados. potentes en su forma D-14.
De forma paralela, la MDMA (ya por entonces conocida con La MDMA y sustancias análogas a las que se hará referen-
el «nombre comercial» de «éxtasis») se fue popularizando cia a lo largo de esta revisión (MDA, MDEA y MBDB) son
progresivamente durante los ochenta asociada a movimien- feniletilaminas muy parecidas en cuanto a su estructura
tos culturales como la New Age y como droga recreativa química, por un lado, a las anfetaminas y, por otro, a la
asociada a ciertos contextos de música de baile. La sustan- mescalina, alucinógeno presente en diversos cactus de los
cia, que podía adquirirse libremente, se asociaba a círculos géneros Lophophora y Trichocereus, usado ancestralmente
alternativos, profesionales y universitarios. en muchas culturas hispanoamericanas como vehículo de
En 1985 la Drug Enforcement Administration (DEA), agen- comunicación con la divinidad (fig. 2). Así, los efectos de la
cia antidroga estadounidense, ilegalizó la MDMA clasificán- MDMA y análogos son una mezcla de los efectos de las an-
dola en su Lista I, que incluye sustancias con alto potencial fetaminas y la mescalina. Sin embargo, es importante se-
de abuso, sin ningún uso médico y con grandes riesgos ñalar que la MDMA carece de actividad alucinógena en el
para la salud. La decisión se tomó basándose en un estudio sentido tradicional de la palabra al no ser agonista potente
según el cual la MDA (3,4-metilendioxianfetamina), sustan- de los receptores 5-HT214. En el caso de la MDA y la
cia química similar a la MDMA, provocaba daño cerebral en MDEA, esta actividad es escasa y distinta de la de la mes-
ratas7. Según la opinión de muchos profesionales, esta deci- calina15,16.
sión se adoptó de forma precipitada y sin suficientes da-
tos3,8-10, interrumpiendo toda posibilidad de investigación y
Farmacocinética
abriendo las puertas a la clandestinidad, el tráfico ilegal y la
adulteración. La decisión fue ratificada por la Organización La forma más habitual de consumo de la MDMA es por vía
Mundial de la Salud (OMS), que señalaba en su informe oral en cápsulas o comprimidos, y la dosis psicoactiva habi-
tual es de entre 75 y 150 mg. También son posibles las ad-
ministraciones intranasal, intravenosa o rectal, aunque son
mucho menos frecuentes.
Correspondencia: Dr. F. Caudevilla Gálligo. La MDMA es absorbida en el tracto gastrointestinal y alcan-
C/López de Hoyos, 133, 2.° 1.ª. 28012 Madrid. España. za su concentración máxima en plasma 2 h después de la
Correo electrónico: caudevilla@hotmail.com ingestión17. Los efectos se prolongan 3-4 h más18,19. El me-
Recibido el 17-10-2002; aceptado para su publicación el 22-11-2002. tabolismo es hepático, fundamentalmente a través de la iso-
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2. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
Nombre químico Características
H
O N Activo a dosis de 0,5-2,5 mg/kg.
CH2 Duración de acción: 6 h aproximadamente.
O CH3 Efectos entactágenos y estimulantes
MDMA
3,4-metilendioximetanfetamina
(«éxtasis»)
O NH2
Activo a dosis de 60-120 mg.
O CH3 Mayor duración de acción (alrededor de 8 h) que la MDMA.
Ligeramente alucinógena y más neurotóxica15
MDA
3,4-metilendioxianfetamina
(«píldora del amor»)
O NHCH2CH2
Dosis activa de 100-200 mg.
O CH3 Efectos de menor duración (4 h) e intensidad que la MDMA
y levemente más rápida en actuar16
MDEA
3,4-metilendioxietilanfetamina
(«Eva»)
H
O N Activa en dosis de 150-210 mg.
CH3
Efecto entactágeno sin estimulación14
O CH2CH3
MBDB
(1,3-benzodioxol-5-y1)-2-butamina Fig. 1. La MDMA y sustancias rela-
cionadas.
(«Edén»)
TABLA 1
H
NH2 N Dosis letal (LD 50) de MDMA en animales
Anfetaminas CH3
estimulantes
de experimentación, administrada por vía intraperitoneal
CH3 CH3 (i.p.) o intravenosa (i.v.)21
Anfetamina Metanfetamina (speed) Animales Dosis
H Ratones 98 mg/kg i.p.
O N Ratas 49 mg/kg i.p.
Entactágenos CH3 Cobayas 98 mg/kg i.p.
Perros 15 mg/kg i.v.
O CH3 Monos (macacos) 22 mg/kg i.v.
Metilendioximetanfetamina (MDMA)
TABLA 2
CH3O NH2 Efectos fisiológicos de la MDMA
Fenetilaminas
alucinógenas Incremento de la presión arterial
CH3O Incremento de la frecuencia cardíaca
Incremento de la temperatura corporal
OCH3 Midriasis
Mescalina Alteraciones neuroendocrinas
Alteraciones en el sistema inmunológico
Fig. 2. Feniletilaminas.
enzima CYP2D6 del citocromo p-450, y la eliminación se Farmacodinámica
efectúa por la vía renal. Sin embargo, hay varias enzimas Diversos estudios, tanto in vitro como clínicos, han explora-
implicadas en la degradación y algunas de ellas se saturan do la relación entre la MDMA y los distintos sistemas de
con concentraciones relativamente bajas. Así, al aumentar neurotransmisores. La MDMA actúa sobre los sistemas se-
la dosis y saturarse las enzimas de menor afinidad, pueden rotoninérgico, dopaminérgico y noradrenérgico, de los cua-
aparecer importantes incrementos en sangre20. les el primero es el más importante y más estudiado.
La vida media de la MDMA es de 8 h17; el hecho de que se El sistema de la serotonina desempeña un papel primordial
necesiten 5 vidas medias para eliminar el 95% de un com- en el control de funciones como el estado de ánimo, el apeti-
puesto de la sangre puede explicar algunos de los efectos to, la función sexual o los ciclos de sueño-vigilia. La MDMA
residuales, que se prolongan uno o dos días después de to- bloquea el transportador encargado de la recaptación de se-
mar la MDMA. rotonina incrementando así la serotonina disponible en el es-
Se ha determinado la dosis letal de MDMA en diversos ani- pacio sináptico22,23. El pretratamiento con citalopram (inhibi-
males de experimentación21. En la tabla 2 se resumen estos dor selectivo de la recaptación de serotonina) atenúa muchos
datos. de los efectos físicos y sensoperceptivos de la MDMA24.
506 Med Clin (Barc) 2003;120(13):505-15

3. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
La dopamina, a través de mecanismos no exactamente co- TABLA 3
nocidos, es un neurotransmisor implicado en el efecto aluci- Efectos físicos agudos (< 6 h) y subagudos (< 24 h)
nógeno de muchas drogas. Estudios realizados con MDMA
más haloperidol (antagonista de receptores D2) parecen re- Agudos
Falta de apetito
lacionarla con su efecto en el estado de ánimo25. Además, Contractura mandibular
la dopamina se ha relacionado con mecanismos tóxicos Sequedad de boca
causantes de neurotoxicidad, cuestión que se abordará con Inestabilidad
profundidad más adelante. Los efectos simpaticomiméticos, Dificultad de concentración
Vértigo
de forma similar a las anfetaminas, están en relación con Inquietud
mecanismos noradrenérgicos. Sensibilidad al frío
La MDMA induce liberación de cortisol, prolactina17,26, corti- Subagudos
Cansancio
cotropina (ACTH)26 y vasopresina (ADH)27. Se han comuni- Pesadez de piernas
cado también alteraciones en el sistema inmunológico: dis- Falta de apetito
minución del cociente de linfocitos CD4/CD8, incremento Insomnio
Mareo
de células natural killer (NK) y alteraciones en la producción Debilidad
de interleucina (IL) 2, IL-4, IL-10 e interferón gamma28,29. El Sed
mecanismo de alteración inmunológica implica probable- Preocupaciones
mente la liberación de corticoides y el efecto simpaticomi-
mético. Los efectos no son persistentes, pero podrían tener
Es muy importante tomar en consideración todos estos datos
consecuencias en personas con inmunidad comprometida.
en conjunto, ya que gran parte de los efectos adversos atri-
El consumo de alcohol asociado a MDMA incrementa la du-
buidos a la MDMA implica al sistema cardiovascular y altera-
ración de las alteraciones en el sistema inmunitario30.
ciones de la temperatura corporal. La mera acción de la sus-
La MDMA induce tolerancia farmacológica rápidamente31
tancia no parece suficiente para explicar estos cuadros en la
de forma que con un uso continuado se potencian los efec-
mayoría de los casos sin tener en cuenta la concurrencia de
tos adversos y se pierden los placenteros4,32. Así, algunos
otros factores. En ninguno de los ensayos clínicos controla-
usuarios ingieren dosis cada vez mayores para intentar al-
dos se han comunicado efectos adversos de importancia.
canzar los efectos iniciales33.
Los efectos físicos adversos que induce la MDMA aparecen
resumidos en la tabla 3. La mayoría de ellos son leves y au-
Efectos
tolimitados en el tiempo, aunque se ha descrito persistencia
Describir los efectos físicos, psicológicos y adversos de la del cansancio, falta de energía y de apetito por más de 72 h
MDMA resulta complicado por varios motivos. En primer lugar, en el 30% de los participantes en un estudio con dosis de
es difícil cuantificar de forma objetiva sensaciones que afectan 1,5 mg/kg de MDMA25. El temblor mandibular y trismo son
a la esfera emocional, que hacen referencia a sensaciones ín- efectos muy frecuentes, que también aparecen tras el con-
timas, percepciones subjetivas y sentimientos. Como en el sumo de anfetaminas, y se ha descrito una mayor inciden-
caso de otras drogas, el entorno donde se realiza su consumo, cia de problemas odontológicos en usuarios habituales de
las expectativas del consumidor al respecto y su historia per- MDMA37,38.
sonal son factores importantes en el efecto final. Y sobre todo, En su conjunto, la incidencia y gravedad de los efectos ad-
la gran mayoría de los estudios realizados después de 1986 versos físicos, según la perciben los usuarios, serían simila-
son encuestas retrospectivas, en las que los usuarios no pue- res a las de las anfetaminas y menores que las que provo-
den saber con certeza qué sustancia han tomado ni en qué can los alucinógenos32. Otros efectos comunicados que no
dosis34. Así, los estudios prospectivos y controlados17-20,24-26,35,36 aparecen en la tabla incluyen nistagmo36, disminucion de la
resultan fundamentales para comprender sus efectos libido19, cefalea25 y necesidad de orinar19.
Efectos físicos Efectos psicológicos
En la tabla 2 se resumen los efectos fisiológicos más signifi- El estado de conciencia que se alcanza tras consumir la
cativos encontrados en estos estudios. La acción de la MDMA se caracteriza fundamentalmente por su influencia
MDMA sobre el sistema noradrenérgico explica los efectos en la intimación, lo que ha sido descrito por distintos auto-
agudos sobre el sistema cardiovascular, con un máximo 1-2 res como incremento de la capacidad para interactuar y es-
h después de la administración y que persisten a lo largo de tar abierto a los otros39, disminución del miedo y las defen-
las 6 h siguientes. sas14 o estado de amplificación sensorial e interacción
El incremento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca afectiva40, entre otras. La MDMA induce un «estado de con-
inducido por la MDMA parece depender de la dosis, habién- ciencia alterado fácilmente controlable, con connotaciones
dose descrito incrementos de la presión arterial sistólica de sensuales y emocionales, sin un componente alucinatorio
hasta 40 mmHg e incrementos en la frecuencia cardíaca de significativo»41. El sujeto siente que tiene el control tanto de
hasta 30 lat/min con dosis de 125 mg17, si bien otros autores los pensamientos como de las acciones, lo que explica la
han encontrado incrementos menores25,26,35. Ocasionalmente popularidad de la MDMA como droga recreativa frente a
se han registrado episodios de hipertensión arterial sin signos «alteradoras de la mente», caso de la dietilamida de ácido
de crisis hipertensiva que han retornado a la normalidad al lisérgico (LSD) u otros alucinógenos32. Debido a las caracte-
cabo de 2 h sin necesidad de intervención19,36. Un estudio di- rísticas singulares del estado de conciencia alterado, distin-
señado específicamente para determinar los efectos cardio- to del que producen las anfetaminas o los alucinóge-
vasculares de la MDMA35 demuestra que ésta produce efec- nos16,18,25, se ha propuesto que la MDMA y sus análogos
tos similares a la dobutamina en dosis de 20-40 µg/kg/min, constituyen una clase de sustancias propia a la que se ha
sin efecto inotrópico positivo asociado. Igualmente, los incre- dado en llamar entactágenos14.
mentos de la temperatura corporal descritos en este tipo de Las comunicaciones referentes a efectos psíquicos de la
estudios son discretos y sin valor estadístico significativo en la MDMA a medio-largo plazo incluyen el concepto de desper-
mayoría de los casos, incluso con dosis altas17,19,26. sonalización, no entendido como condición psiquiátrica en
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4. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
«éxtasis». Este mismo informe señala que en los Países Ba-
jos hay entre 200 y 400 consumidores en tratamiento.
5.000 El registro DAWN monitoriza la incidencia de visitas a servi-
4.500 cios de urgencias relacionadas con drogas en EE.UU. Si
4.000 bien la incidencia global es muy escasa (0,6%), las visitas
3.500 en relación con la MDMA se han ido incrementando de for-
3.000 ma estadísticamente significativa en el período estudiado
2.500 (fig. 3). En la mayoría de los casos (70%) se observa poli-
2.000 consumo de otras sustancias: gamma-hidroxibutirato (GHB
1.500 o «éxtasis líquido»), LSD, ketamina y anfetaminas, entre
1.000 otras44. En una serie de 48 casos en la que se analizan los
500 motivos de consulta en el servicio de urgencias de un hospi-
0 tal de Londres45, las quejas más frecuentes son «sentirse
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 extraño, mal, mareado o raro» (43%), palpitaciones (37%),
náuseas (31%) y ansiedad (31%).
Los datos disponibles en España demuestran que la reper-
Fig. 3. Visitas a servicios de urgencias en EE.UU. en relación con el consumo cusión del «éxtasis» en los servicios de urgencias es, al me-
de drogas de síntesis. (Tomada del informe DAWN44.)
nos por el momento, escasa. En el año 2000 se comunica-
ron 2.328 episodios de urgencia en relación con sustancias
la que los límites entre uno y los demás desaparecen, sino psicoactivas, que implicaban a la MDMA y análogos en sólo
como un estado positivo en el que las barreras personales un 4,5% de los casos46. De 434 fallecidos en ese mismo
son menos rígidas e impermeables, incrementando el senti- año por reacción aguda a sustancias, sólo se encontró
miento de empatía hacia los demás39. En las tablas 4 y 5 se MDMA en 747.
resumen los efectos psicológicos comunicados por distintos
investigadores42. Toxicidad física
La comunicación más frecuente en la bibliografía científica
Efectos adversos y toxicidad hace referencia a la hipertermia, definida como temperatura
corporal por encima del punto de ajuste hipotalámico debi-
Una buena forma de aproximarse a la incidencia y gravedad
do a una disipación insuficiente del calor48. La hipertermia
de los efectos adversos del «éxtasis» es estudiar la inciden-
constituye un cuadro muy grave con elevada mortalidad y
cia de consultas que se realizan en los distintos dispositivos
se asocia con rabdomiólisis, insuficiencia renal con mioglo-
sanitarios por este motivo (centros de atención primaria,
binuria y coagulación intravascular diseminada. El trata-
centros sanitarios específicos para el tratamiento de proble-
miento de la hipertermia asociada a MDMA es fundamental-
mas en relación con sustancias y servicios de urgencias de
mente sintomático y de soporte. En algunos casos se ha
los hospitales). No existen datos publicados en el ámbito de
utilizado dantroleno con éxito49, aunque su eficacia está aún
la atención primaria, bien porque los consumidores no acu-
en discusión50.
den a su médico de familia, bien simplemente por la falta de
La mayoría de los casos descritos en la bibliografía se pro-
atención prestada a este problema. Los datos del «Informe
dujeron en discotecas, asociándose a ejercicio físico inten-
sobre el problema de las drogodependencias en la Unión
so, escasa ingesta hídrica y ambiente con altas temperatu-
Europea 2001»43 señalan que, en Irlanda, el 8,9% de las
ras49,51-54. En estudios con ratas se ha demostrado que la
personas que acudieron a servicios de atención para drogo-
MDMA disminuye la capacidad de termorregulación en el
dependientes lo hicieron con problemas relacionados con el
organismo, produciendo hipertermia al situarlas en un am-
biente caluroso55,56. Al igual que sucede en animales de ex-
TABLA 4 perimentación, es probable que el hacinamiento potencie
Efectos psíquicos agudos (< 24 h) tras la toma los efectos tóxicos de la MDMA57. Por otro lado, ya se ha co-
de MDMA42 mentado que en los estudios prospectivos y controlados lle-
vados a cabo con MDMA nunca se han comunicado casos
Frecuentes semejantes, y los registros de temperatura corporal en éstos
Sensación de intimidad y cercanía con los demás
Incremento de la capacidad para comunicarse presentan diferencias escasas o no significativas. Así, la hi-
Tolerancia y acomodación con los demás pertermia inducida por MDMA parece ser el resultado de la
Euforia y locuacidad suma de una serie de factores: efectos de la sustancia,
Despreocupación
Confianza y seguridad en uno mismo
efectos idiosincrásicos, ejercicio físico y escaso aporte de
Expansión de la perspectiva mental, mejora del autoconocimiento, fluidos en presencia de temperaturas elevadas51,57,58.
conocimiento de problemas o de patrones de conducta anormales
Incremento de conciencia de las emociones TABLA 5
Aumento del deseo sexual
Reducción de las defensas y del miedo a la comunicación Efectos psíquicos a medio y largo plazo (> 24 h)42
de las sensaciones, de la sensación de alienación y expansión
de las fronteras personales Frecuentes
Menos frecuentes (< 50% de los casos) Despersonalización
Reducción de la obsesividad, inquietud e impulsividad Mayor capacidad empática
Conciencia de recuerdos inconscientes Menos frecuentes
Problemas en la realización de cálculos matemáticos Cambios en orientación religiosa o espiritual. Cambios en valores
Dificultades en el lenguaje y prioridades en la vida
Juicio alterado Ansiedad, crisis de pánico
Dificultad de atención y concentración Malhumor, irritabilidad
Ideas paranoides Letargia
Aumento del estado de alerta Psicosis, paranoia, reviviscencias, insomnio (reducción del sueño REM)
Alucinaciones visuales Reacción catatónica
Luminiscencia de los objetos Suicidio
508 Med Clin (Barc) 2003;120(13):505-15

5. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
hipertermia acelera la destrucción de hepatocitos en anima-
Efectos de la droga Rabdomiólisis les de experimentación70 y la toxicidad también parece ser
dependiente de la dosis71.
Comportamiento La variabilidad en las formas clínicas de presentación, la
Insuficiencia existencia de diversos patrones histopatológicos y la acumu-
del usuario renal aguda
Hipertermia lación de casos en el espacio y el tiempo hacen sospechar
Ambiente la importancia de los adulterantes como un factor adicional,
Coagulación al menos en algunos casos72,73.
intravascular
Otros factores diseminada La hiponatremia es un cuadro relativamente frecuente en
consumidores de «éxtasis», habiéndose descrito en varias
comunicaciones74,77, en algunos casos con resultado de
Fig. 4. Factores implicados en la aparición de hipertermia y sus consecuen- muerte66,78,79. Por un lado, es conocido que la MDMA esti-
cias. mula la secreción de ADH27 y aldosterona80; por otro, los
usuarios de «éxtasis» consumen gran cantidad de agua
Sin embargo, se han comunicado algunos casos en los que mientras están bajo sus efectos para minimizar el riesgo de
no se dan estas circunstancias59-61. En ocasiones los cua- hipertermia. Aunque es conveniente mantener un buen es-
dros clínicos semejan entidades clínicas conocidas que cur- tado de hidratación al consumir MDMA, el exceso de agua
san con hipertermia: síndrome serotoninérgico53, síndrome en el organismo, unido a la acción hormonal, puede au-
neuroléptico maligno59 o hipertermia maligna61. Así, los fac- mentar el riesgo de hiponatremia al incrementar el agua li-
tores que predisponen al desarrollo de hipertermia (fig. 4), bre. Si bien teóricamente el uso de bebidas isotónicas dis-
su fisiopatología y tratamiento no están completamente minuiría estos riesgos, no existe ninguna publicación en la
aclarados en el momento actual. bibliografía científica que apunte a este hecho. La hipona-
Se han presentado casos de hepatotoxicidad asociados al tremia cursa con letargia, debilidad y somnolencia que rápi-
consumo de «éxtasis». La presentación clínica de estos damente empeoran a coma y convulsiones. El tratamiento
cuadros incluye desde alteraciones analíticas asintomáticas es fundamentalmente sintomático, reponiendo el sodio por
hasta casos de insuficiencia hepática fulminante. Se han vía intravenosa o mediante diuresis forzada con furosemida.
descrito casos de insuficiencia hepática aguda después de Aparte de estos tres cuadros, se ha relacionado el «éxtasis»
haber ingerido un solo comprimido51,62,63, aunque en otros con múltiples enfermedades37,38,66,81-95, aunque con mucho
casos la hepatotoxicidad se ha desarrollado tras meses de menor frecuencia (tabla 6). Detalles importantes como la
uso habitual64. La hepatotoxicidad inducida por «éxtasis» determinación de MDMA en sangre, la toma concomitante
fue la segunda causa de ingreso de pacientes menores de de otras sustancias o la existencia de enfermedad orgánica
25 años en cuidados intensivos en el Hospital Clínico de previa varían enormemente de unos artículos a otros.
Barcelona por problemas hepáticos en el período 1994- Una revisión de las muertes provocadas por «éxtasis» cifra en
199665. 92 las recogidas en la bibliografía científica hasta octubre de
En la forma más habitual de presentación el cuadro semeja 200196. Las causas de fallecimiento incluyen las ya explica-
una hepatitis viral, con ictericia, hepatomegalia, elevación das, además de suicidios, accidentes de tráfico y varias de
de enzimas hepáticas y alteraciones de la coagulación. La causa desconocida. Sólo en un 30% de los casos se identifica
biopsia presenta un patrón de hepatitis aguda, habiéndose a la MDMA como única sustancia implicada, siendo frecuen-
descrito más de un patrón histopatológico63,66,67. El cuadro te la presencia de varias drogas distintas. También se detecta
suele resolverse en semanas o meses de forma espontánea, con frecuencia la presencia de parametoxianfetamina (PMA),
aunque se han comunicado casos de recuperación lenta65, un derivado anfetamínico con toxicidad mayor que la de la
fibrosis hepática67 e insuficiencia hepática aguda que re- MDMA y que en ocasiones se vende como ésta97,98. El mismo
quiere trasplante hepático51,63. autor señala que el hecho de que muchas muertes no se pu-
En la fisiopatología de la hepatotoxicidad inducida por bliquen en la bibliografía científica internacional no permite
MDMA (fig. 5) se ha implicado la depleción del glutatión in- extraer conclusiones de esta revisión.
tracelular, que actúa como antioxidante68, mecanismos de Con respecto a la capacidad teratogénica de la MDMA, un
tipo inmunitario y déficit enzimáticos69. La concurrencia de seguimiento prospectivo de madres consumidoras de «éxta-
Concentraciones
de MDMA
El cuadro clínico puede presentarse
en horas o semanas
Hipertermia
Afecta por igual a consumidores
Estrés oxidativo nuevos o experimentados
Tiene un curso desde asintomático
Contaminantes y autolimitado hasta requerir
trasplante hepático
Ictericia Hiperbilirrubinemia
Anorexia Hipertransaminasemia
Náuseas Aumento de LDH
Vómitos Aumento de fosfatasa alcalina
Letargia
Fig. 5. Hepatotoxicidad.
Med Clin (Barc) 2003;120(13):505-15 509

6. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
TABLA 6 serotoninérgico da una base fisiológica a los síntomas afecti-
Otras complicaciones agudas relacionadas vos. Existe una correlación entre concentraciones bajas de
con el «éxtasis» serotonina y depresión en sujetos vulnerables118. Es fre-
cuente la aparición de astenia y distimia en las 48-72 h si-
Enfermedades renales: insuficiencia renal aguda81, vasculitis renal82,83 guientes a la toma de MDMA25,32 que cursan de forma auto-
Enfermedades cardiovasculares: disección aórtica84, arritmias66,
infarto de miocardio66
limitada. Además, se han descrito cuadros de depresión
Enfermedades del sistema nervioso central (SNC): hemorragia mayor, a veces acompañada de ideación suicida, de difícil
del SNC51,85, trombosis de senos venosos86 manejo y con respuesta parcial al tratamiento con inhibidores
Enfermedades hematológicas: anemia aplásica87, púrpura selectivos de la recaptación de serotonina106,109,111,112.
trombocitopénica trombótica88
Enfermedades urológicas: retención urinaria89 El sistema de la serotonina está también relacionado con la
Enfermedades dermatológicas: erupción acneiforme90 regulación del sueño. Se han comunicado diferencias en los
Enfermedades oftalmológicas: hemorragia retiniana91, epiteliopatía patrones electroencefalográficos del sueño de usuarios de
corneal92
Enfisema subcutáneo93-95 «éxtasis»119, así como casos de insomnio113, 114.
Problemas dentales37,38 Es preciso hacer una serie de consideraciones para valorar
la importancia relativa de estos trastornos. En primer lugar,
el consumo de «éxtasis» aislado es muy raro; la mayoría de
TABLA 7 los consumidores utiliza además muchas otras sustan-
cias32,44,120-122 que frecuentemente están relacionadas por sí
Trastornos psiquiátricos en relación con el «éxtasis» mismas con riesgo de desencadenar enfermedad psiquiátri-
Fenómenos psicóticos103-109 ca: LSD123, Cannabis124 o anfetaminas125, entre otras. En
Trastornos de ansiedad y crisis de pánico109,110 muchos de los casos publicados se constata este hecho.
Síndromes depresivos106,109,111,112 Llama la atención además la alta frecuencia de anteceden-
Alteraciones del sueño113,114
tes familiares y personales de enfermedad psiquiátrica (es-
quizofrenia, depresión, trastornos de personalidad, trastorno
de pánico), a veces en más del 50% de las series109. El pa-
sis»99 mostró una mayor incidencia de defectos congénitos
trón de consumo en muchos de los casos publicados es ab-
en este grupo frente a la población general (15,4 frente al 2-
solutamente desproporcionado con respecto al habitual,
3%). A pesar de que en el estudio no se pudo relacionar la
casi diario durante largo tiempo en algunas ocasiones105. Fi-
MDMA con ninguna anomalía concreta y que presentaba
nalmente, es difícil valorar si el consumo ha sido la causa
escaso poder estadístico para extraer conclusiones, los es-
de la enfermedad, si ésta es la causa del consumo o ambos
tudios en animales100,101, el poder teratogénico conocido de
fenómenos son coincidentes126,127.
las anfetaminas102 y el sentido común hacen recomendar de
forma especial la abstinencia absoluta de su consumo du-
rante el embarazo. Neurotoxicidad
Existen suficientes datos para afirmar que la MDMA es neu-
Efectos adversos psiquiátricos
rotóxica en animales. Varios estudios han demostrado cam-
Diversas comunicaciones relacionan el uso de MDMA con bios duraderos en el sistema serotoninérgico de diversas es-
la aparición de distintas enfermedades psiquiátricas. Las pecies: disminución de serotonina, triptófano hidroxilasa y
más importantes aparecen resumidas en la tabla 7. 5-hidroxiindolacetato (5-HIIA) en el cerebro128-130, daño axo-
La MDMA libera dopamina de una forma parecida a la de la nal en las neuronas del rafe131,132, alteraciones del compor-
cocaína y las anfetaminas115, por lo que debe esperarse que tamiento129 y reducción de la actividad motora133 y la memo-
incremente la posibilidad de desarrollar una enfermedad ria134. Los mecanismos de esta neurotoxicidad, aún no bien
mental de modo parecido a como lo hacen otros estimulan- establecidos, están relacionados probablemente con la ex-
tes. Sin embargo, mientras la forma habitual de presenta- cesiva actividad metabólica y la liberación de neurotransmi-
ción de las psicosis por estimulantes es la paranoide agu- sores en los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico. Se
da103, las psicosis inducidas por «éxtasis» suelen tener un ha planteado que la dopamina tiene un papel importante en
curso crónico y pobre respuesta al tratamiento farmacológi- su desarrollo135,136, así como diversos metabolitos de la
co103-107. Los fenómenos psicóticos incluyen fundamental- MDA137,138. Existen compuestos que en animales de experi-
mente síntomas de psicosis atípicas, como sensación de mentación atenúan algunos de estos cambios, como el trip-
cambio corporal, ideas de autorreferencia, celotipia, entre tófano139, la fluoxetina140 o la vitamina C141, si bien este he-
otros, además de fenómenos de despersonalización, desre- cho no ha sido comprobado en humanos.
alización y ocasionalmente reviviscencias (flashbacks)108,116. La investigación en humanos sobre la neurotoxicidad de la
Aunque en la gran mayoría de los casos se trata de consu- MDMA se ha basado en estudios neurobiológicos y estudios
midores experimentados, se han descrito algunos tras toma de función psicológica. Con respecto a los primeros, se han
ocasional109. comunicado diferencias en el transportador de serotonina142,
El desencadenamiento de crisis de pánico de forma aguda y metabolitos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo143,144
autolimitada es una complicación relativamente frecuente y respuesta a fármacos serotoninérgicos145. Al menos 9 es-
tras el consumo de Cannabis y otras drogas, que también tudios que exploran la función psicológica han encontrado
puede producirse tras tomar «éxtasis»45 y que cede espon- diferencias de memoria entre consumidores y no consumi-
táneamente o tras la administración de benzodiacepinas117. dores146-155. Sin embargo, este tipo de estudios presenta li-
Además, se han descrito trastornos de ansiedad de curso mitaciones parecidas a las ya descritas: desconocimiento de
subagudo (meses de evolución) con buena respuesta al tra- la droga y la dosis, posibilidad de diferencias preexistentes,
tamiento farmacológico110,113 en usuarios ocasionales, sin interferencias del efecto de otras drogas o estilo de vida,
antecedentes personales de enfermedad psiquiátrica ni control del ciego, entre otras156-159.
consumo de otras sustancias. La posibilidad de que esta toxicidad sea similar en el ser hu-
La serotonina desempeña un papel clave en el control del mano presenta graves implicaciones. Hasta el momento no
estado de ánimo y la acción de la MDMA sobre el sistema hay evidencia directa de daños cerebrales o enfermedad
510 Med Clin (Barc) 2003;120(13):505-15

7. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
atribuible a la neurotoxicidad de la MDMA en humanos,
pero se ha propuesto que a lo largo de los próximos años 1.000.000
podríamos asistir a graves problemas de salud pública que 900.000
se manifestarían en el ámbito de la atención primaria156,160. 800.000
Hay procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de
Parkinson, donde los síntomas se manifiestan tras la des- 700.000
trucción de un número elevado de neuronas después de 600.000
mucho tiempo y se ha conjeturado que la MDMA podría 500.000
presentar un patrón similar. Estudios recientes en monos
400.000
muestran toxicidad selectiva sobre los axones dopaminérgi-
cos del estriado al administrar MDMA de forma secuen- 300.000
cial161. Existe un caso en la literatura científica de enferme- 200.000
dad de Parkinson de inicio prematuro asociada a 100.000
«éxtasis»162. Sin embargo, hasta el momento no se han co-
municado incrementos en la prevalencia de esta enferme- 0
2000
1995
1997
1999
1991
1992
1993
1994
1996
1998
1987
1988
1989
1990
dad ni relación epidemiológica con el consumo de MDMA.
Además, los estudios que han explorado la función dopami-
nérgica en usuarios de «éxtasis» no han encontrado datos Año
que sugieren este tipo de toxicidad143,152,163,164, y el resultado
de la única autopsia publicada del cerebro de un consumi- Fig. 6. Incautaciones policiales de «éxtasis» en España170.
dor intensivo no encontró anomalías histopatológicas en la
sustancia negra165. Así, el conjunto de los datos disponibles
actualmente no apoya la hipótesis que relaciona la MDMA mujeres entre 14 y 18 años (el 3,4 y el 1,6%, en los últimos
con la enfermedad de Parkinson. 30 días)169. El consumo de «éxtasis» entre los jóvenes se
Varios autores han intentado estimar la dosis neurotóxica en encuentra asociado al de otras drogas, como Cannabis, alu-
humanos a partir de los datos en animales. Para algunos166 cinógenos, metanfetamina (popularmente conocida como
bastaría con una única dosis de 1,4 mg/kg (equivalente a speed) y cocaína32,120,122.
un comprimido habitual) para producir las lesiones demos- La mayoría de los consumidores lo son de un modo ocasio-
tradas en animales. Otros calculan que la dosis tóxica osci- nal o esporádico32,120. No se ha publicado que los consumi-
laría entre 1,4 y 5,6 g/kg160, lo que excede aun las pautas dores presenten criterios de dependencia en el sentido defi-
de consumo más intensas. Por todos estos motivos son ne- nido por la DSM-IV o CIE-10, ni se conoce síndrome de
cesarios estudios complementarios para determinar en qué abstinencia33. Se han comunicado tres casos de dependen-
medida la neurotoxicidad detectada en animales es extrapo- cia127, aunque las características especiales de los pacien-
lable a los humanos, si es reversible y qué patrones de con- tes no permiten generalizar este hecho. No se puede hablar
sumo son los que pueden producirla con mayor probabili- de que la MDMA produzca «adicción» en un sentido clási-
dad. co, pero existe una minoría significativa que la consume de
un modo habitual, en ocasiones limitando con lo compulsi-
vo63,65,103,106,109. La dificultad de definir ciertos conceptos
Patrones de consumo
como «dependencia psicológica» y el hecho de que sea una
Durante los últimos 20 años se han descrito tres patrones sustancia relativamente nueva aconsejan ser cautos a la
de consumo en relación con la MDMA32,120. Durante los hora de evaluar su potencial de abuso y dependencia.
años setenta en EE.UU., y entre 1988 y 1993 en Suiza, la Aunque algunos datos señalan que el mercado del «éxta-
MDMA se usó como coadyuvante en sesiones de psicotera- sis» sufre importantes variaciones a lo largo del tiempo121,
pia3,4,36. Su ilegalización trajo como consecuencia el final de un 39,6% de los jóvenes opina que es fácilmente asequible
estos estudios, aunque recientemente se han vuelto a poner (la sustancia ilegal más asequible, detrás de Cannabis). Los
en marcha en Suiza, Israel y España. En nuestro país se datos procedentes de las incautaciones policiales170 (fig. 6)
está realizando desde junio de 2001 un ensayo clínico con señalan una tendencia creciente y mantenida, lo que se co-
MDMA en el tratamiento del trastorno por estrés postraumá- rrelaciona tanto con la eficacia policial como con la cantidad
tico en mujeres víctimas de agresión sexual. de sustancia disponible.
Durante los años ochenta, el «éxtasis» fue la droga favorita La forma más frecuente de presentación del «éxtasis» es en
del movimiento New Age, de corte ecologista, que promueve comprimidos con distintos colores y troquelados, aunque
la introspección y lo transpersonal167. Sin embargo, el patrón ocasionalmente se puede encontrar como cápsulas, polvo o
de consumo más importante en la actualidad es el que rela- cristales de MDMA. Los análisis toxicológicos120,121,171,172
ciona la MDMA con ciertos tipos de música electrónica (hou- muestran que en nuestro país la mayoría de lo vendido
se, garage, trance, ambient) y nuevos espacios de ocio (fies- como «éxtasis» contiene MDMA, otras feniletilaminas (MDA
tas rave, after-hours, chill-outs). Las raves son fiestas o MDEA) o combinaciones de éstas, en dosis de entre 40 y
generalmente nocturnas, que se celebran en espacios abier- 150 mg. Ocasionalmente en España se han detectado pasti-
tos o abandonados con ritmos repetitivos electrónicos admi- llas a base de anfetamina, cafeína, paracetamol121 o para-
nistrados por el disc-jockey. Estos espacios suelen contar metoximetilanfetamina (PMMA)171. En el entorno europeo el
con una zona para el descanso denominada chill-out. Así, panorama es variable; los datos de los Países Bajos, desde
existe toda una cultura emergente en la que cierto tipo de donde se exporta la mayoría del «éxtasis» consumido en Es-
música y ambiente casa a la perfección con la MDMA. paña120, son similares; sin embargo un informe francés
Los datos del Plan Nacional Sobre Drogas revelan que en muestra que sólo el 25% de las pastillas analizadas conte-
nuestro país habría probado el «éxtasis» un 2,4% de los en- nía MDMA. En EE.UU. es frecuente encontrar otros com-
cuestados en 1999 (el 0,8%, en los últimos 12 meses)168. Si puestos como ketamina y metanfetamina173, efedrina, seu-
nos fijamos en el grupo de la población escolar, refieren ha- doefedrina o dextrometorfano174, todas ellas con potenciales
berlo probado un 6,8% de los varones y un 4,6% de las efectos peligrosos.
Med Clin (Barc) 2003;120(13):505-15 511

8. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
Prevención nética178. La administración simultánea de sustancias o fár-
macos con acción simpaticomimética es también peligrosa;
El estatus legal de la MDMA proporciona una sensación de
esto es válido tanto para el salbutamol179 como para anfeta-
control sobre el problema que a tenor de las tasas de con-
minas o cocaína. Cannabis, por otra parte, parece desem-
sumo, sobre todo entre adolescentes y jóvenes, es falsa. El
peñar un papel en las alteraciones de la memoria demostra-
86% de los estudiantes entre 14 y 18 años se considera
das en ciertos estudios154,155. La preexistencia de ciertas
bien informado sobre drogas169 y los decomisos policiales
enfermedades, como hipertensión arterial, enfermedad he-
de MDMA se han multiplicado por 200 en los últimos 10
pática o cardiopatía isquémica, así como antecedentes per-
años, alcanzando los 891.562 comprimidos en el año 2000
sonales o familiares psiquiátricos o de reacción adversa a
(fig. 6)170. Sin embargo, el 5,7% de los estudiantes ha con-
sustancias, incrementa significativamente el riesgo.
sumido alguna vez «éxtasis» (frente al 1,6% en 1994) y el
Es necesario controlar la calidad y sobre todo la cantidad de
15,7% considera que «quizá algún día pruebe el “éxtasis” o
sustancia que se consume en cada ocasión. Existen reacti-
la cocaína»169.
vos (test de Marquis), de venta en tiendas de drogas legales
La mayoría de la información sobre drogas llega a la socie-
(smart-shops) y a través de Internet, que permiten distinguir
dad a través de los medios de comunicación. Éstos, sobre
si las pastillas contienen feniletilaminas u otras sustancias.
todo cuando se producen fallecimientos en relación con el
Asimismo, hay organizaciones no gubernamentales, como
«éxtasis», transmiten con frecuencia mensajes parciales,
la española EnergyControl (disponible en: www.energycon-
sesgados, alarmistas y no basados en la evidencia extraída
trol.org), a las que se puede enviar las pastillas para que
de la bibliografía científica. Existe un riesgo importante de
sean analizadas de forma cualitativa y cuantitativa. Esto últi-
«desprestigio» de los canales de información tradicionales a
mo es de especial interés, ya que la extrema variabilidad en
favor de otros alternativos y no controlados. De hecho, una
su contenido puede dar lugar a más de un problema.
búsqueda en Internet permite acceder con más facilidad a
Resulta evidente que la forma más segura de evitar los efec-
páginas con información sobre experiencias personales con
tos negativos asociados a las drogas es no consumirlas. Sin
drogas, modos de uso, legislación, reducción de riesgos,
embargo, las encuestas muestran que un número significa-
etc., que a las páginas web de organismos oficiales de lu-
tivo de personas va a decidir hacerlo. Existen formas de in-
cha contra las drogas175. El médico de atención primaria
tervenir en este grupo actuando sobre aquellos factores que
puede desempeñar un papel importantísimo de prevención,
son vulnerables (tabla 8).
pero es necesaria una formación específica en una materia
en la que no ha sido suficientemente entrenado. Esta for-
mación debe partir de un abordaje crítico y exhaustivo de la Conclusiones
bibliografía científica, realizado con el mismo rigor que se
La aparición del «éxtasis» supone una novedad importante
aplica a otras materias.
entre las sustancias ilegales y en su repercusión sobre la sa-
La necesidad de abordar las drogas como un asunto de sa-
lud y la sociedad. Se trata de una droga muy ligada a am-
lud, no como un asunto de moral, transmitir mensajes rea-
bientes recreativos, con una vía de administración cómoda
listas, que señalen tanto los efectos agradables como perju-
y aceptable, un potencial de abuso y dependencia menor
diciales que produce el «éxtasis» y la necesidad de
que el de otras sustancias y consumida por diferentes gru-
introducir políticas basadas en la reducción de riesgos es
pos sociales. La representación social del «éxtasis» difiere
algo que recientemente se ha comenzado a discutir en re-
radicalmente de las imágenes de enfermedad, marginalidad
vistas de impacto176,177. En lugar de centrarse exclusivamen-
y delincuencia asociadas a otras drogas como la heroína.
te en atemorizar a la juventud con posibles efectos adver-
Teniendo en cuenta el número de dosis que se consumen al
sos, parece más razonable que las personas que van a
año en Europa y EE.UU., la incidencia de enfermedad grave
consumir drogas sepan cómo evitarlos.
y aguda asociada a la MDMA puede considerarse escasa
La MDMA suele consumirse en ambientes cargados y calu-
hasta el momento. La mortalidad asociada es sensiblemente
rosos, en los que existe gran aglomeración de público, con
inferior a la que producen otras drogas legales o ilegales180.
deficientes condiciones de ventilación y en ocasiones sin
Esto puede transmitir a los consumidores la falsa sensación
agua fresca disponible. Este hecho, junto al sometimiento
de que el «éxtasis» es una «droga segura». Pero es impor-
del organismo a ejercicio físico intenso y mantenido, favore-
tante considerar que su peligrosidad no depende sólo de ca-
ce la posibilidad de que aparezcan cuadros de deshidrata-
racterísticas farmacológicas propias de la sustancia, sino
ción e hipertermia. Es importante que las personas que
también de actitudes del usuario (pauta, frecuencia y am-
consumen «éxtasis» estén informadas de estos riesgos, así
biente de consumo, mezclas con otras drogas, estado físico
como de los que puede producir la sobrehidratación (hipo-
y psicológico, entre otras) y circunstancias derivadas de su
natremia).
estatus legal (dificultad para determinar cuantitativamente
Hay posibilidad de interacciones graves con ciertos fárma-
las dosis, presencia de adulterantes, etc.).
cos: la combinación de MDMA con ritonavir se ha mostrado
Actualmente no existen estudios epidemiológicos que de-
mortal en ocasiones a causa de una interacción farmacoci-
muestren de forma concluyente efectos a largo plazo en hu-
manos vinculados a la neurotoxicidad demostrada en ani-
TABLA 8 males. No hay datos que indiquen incrementos en la
Medidas de reducción del daño incidencia de trastornos neuropsiquiátricos o neurodegene-
rativos, pero la falta de perspectiva temporal hace que sea
Analizar siempre los comprimidos, como mínimo mediante un test demasiado pronto para sacar conclusiones definitivas. Un
de Marquis o enviándolo a analizar antes de su consumo
Evitar los ambientes cargados y calurosos, mantener una buena
abordaje prudente exige considerar esta hipótesis con espe-
hidratación (preferiblemente con bebidas isotónicas) y descansar cial atención a la hora de elaborar mensajes preventivos,
con frecuencia siempre desde un enfoque ponderado y no alarmista.
Conocer los signos y síntomas de toxicidad Los mensajes preventivos excesivamente rígidos o exagera-
Moderar el consumo y espaciarlo
Evitar mezclar distintas sustancias (alcohol incluido) dos tienen el peligro de excluir a los consumidores, que pre-
No conducir vehículos ni realizar actividades peligrosas. Protección cisamente son las personas que tienen mayor riesgo de pre-
en relaciones sexuales sentar problemas. En ese sentido es importante potenciar
512 Med Clin (Barc) 2003;120(13):505-15

9. CAUDEVILLA GÁLLIGO F. EL «ÉXTASIS»: UNA REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA CIENTÍFICA SOBRE LA 3,4-METILENDIOXIMETANFETAMINA
las políticas de reducción de riesgos, que no deben consi- 26. Grob CS, Poland RE, Chang L, Ernst T. Psychobiologic effects of 3,4-
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