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Galénique Chapitre 2 opérations pharmaceutiques

  1. 1. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 1 / 34 1 – LA DESSICCATION 3 1.1 – DÉFINITION 3 1.2 – INTÉRÊT 3 1.3 – MÉTHODES UTILISÉES 3 1.3.1 – SÉCHAGE À L’AIR LIBRE 3 1.3.2 – SÉCHAGE À L’AIR CHAUD 3 1.3.3 – SÉCHAGE SOUS VIDE 4 1.3.4 – SÉCHAGE EN COUCHE MINCE SUR CYLINDRE(S) 5 1.3.5 – SÉCHAGE PAR NÉBULISATION 5 1.3.6 – LYOPHILISATION OU CRYODESSICCATION 6 2 – LA PULVÉRISATION 8 2.1 – DÉFINITION 8 2.2 – INTÉRÊT 8 2.3 – LES DIFFÉRENTES ÉTAPES 8 2.3.1 – MONDATION 8 2.3.2 – DIVISION GROSSIÈRE (OPÉRATION NÉCESSAIRE POUR LES PRODUITS VOLUMINEUX) 8 2.3.3 – PULVÉRISATION OU BROYAGE 8 2.4 – LE MATÉRIEL UTILISÉ EN INDUSTRIE 9 2.4.1 – LES BROYEURS À ÉCRASEMENT 9 2.4.2 – LES BROYEURS PAR CISAILLEMENT 10 2.4.3 – LES BROYEURS À PERCUSSION 10 2.4.4 – LE BROYEUR PLANÉTAIRE À BOULETS 11 2.4.5 – AUTRES TYPES DE BROYEURS 11 2.5 – LE TAMISAGE 12 2.6 – CONTRÔLE GRANULOMÉTRIQUE DES POUDRES 12 2.6.1 – TAMISAGE 12 2.6.2 – UTILISATION DU MICROSCOPE 13 2.6.3 – COMPTEURS DE PARTICULES 13 3 – LES MÉLANGES ET DISPERSIONS 14 3.1 – DÉFINITION 14 3.2 – INTÉRÊT 14 3.3 – LES DIFFÉRENTS TYPES DE MÉLANGES ET DE MÉLANGEURS 14 3.3.1 – MÉLANGE DE POUDRES 14 3.3.2 – LES MÉLANGEURS 14 3.3.3 – MÉLANGE DE SUBSTANCES LIQUIDES 17 3.3.4 – MÉLANGE DE SUBSTANCES PÂTEUSES 17 3.4 – LE CONTRÔLE DE L’HOMOGÉNÉITÉ (MÉLANGES SOLIDES PULVÉRULENTS) 18 3.5 – LES INCOMPATIBILITÉS 18 3.5.1 – DÉFINITION 18 3.5.2 – LES INCOMPATIBILITÉS CHIMIQUES 18 3.5.3 – LES INCOMPATIBILITÉS PHYSIQUES 19 3.5.4 – CONCLUSION 20 4 – LA DISSOLUTION 21 4.1 – DÉFINITION 21 4.2 – INTÉRÊT 21 4.3 – TECHNIQUES DE DISSOLUTION SIMPLE 21 CHAPITRE 2 - LES OPERATIONS PHARMACEUTIQUES
  2. 2. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 2 / 34 4.4 – LA DISSOLUTION SIMPLE 21 4.4.1 – NOTION DE SOLUBILITÉ 21 4.4.2 – PARAMÈTRES INFLUENTS SUR LA SOLUBILITÉ 22 4.5 – DISSOLUTION PAR INTERMÉDIAIRE 22 4.6 – LA DISSOLUTION EXTRACTIVE 23 4.6.1 – LA MACÉRATION 23 4.6.2 – LA LIXIVIATION (OU PERCOLATION) 23 4.6.3 – L’INFUSION 23 4.6.4 – LA DÉCOCTION 23 4.6.5 – LA DIGESTION 23 4.7 – LES SOLUTIONS 23 4.7.1 – LA CONCENTRATION D’UNE SOLUTION 24 4.7.2 – LES SOLUTIONS TITRÉES À L’OFFICINE 24 5 – LES OPÉRATIONS DE SÉPARATION 26 5.1 – LA FILTRATION 26 5.1.1 – DÉFINITION 26 5.1.2 – INTÉRÊT 26 5.1.3 – PRINCIPE 26 5.1.4 – LES CARACTÉRISTIQUES D'UN RÉSEAU FILTRANT (FILTRE) ET MATÉRIAUX UTILISÉS 26 5.1.5 – LES DIFFÉRENTS TYPES D’APPAREILS 27 5.2 – LA DÉCANTATION 28 5.2.1 – DÉFINITION 28 5.2.2 – PRINCIPE 28 5.3 – LA CENTRIFUGATION 28 5.3.1 – DÉFINITION 28 5.3.2 – PRINCIPE 28 5.4 – L’EXPRESSION 28 5.5 – LE TAMISAGE 29 6 – LA DISTILLATION 30 6.1 – DÉFINITION 30 6.2 – INTÉRÊT 30 6.3 – PRINCIPE 30 6.4 – LES DIFFÉRENTS APPAREILS À DISTILLATION 30 7 – LA STÉRILISATION 31 7.1 – DÉFINITION 31 7.2 – INTÉRÊT 31 7.3 – LES DIFFÉRENTES MÉTHODES DE STÉRILISATION 32 7.3.1 – LES PRODUITS POUVANT ÊTRE STÉRILISÉS DANS LEUR CONDITIONNEMENT DÉFINITIF 32 7.3.2 – LES PRODUITS NE POUVANT PAS ÊTRE STÉRILISÉS DANS LEUR CONDITIONNEMENT DÉFINITIF 34
  3. 3. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 3 / 34 1 – La dessiccation Compétences attendues : Définir les opérations de dessiccation. Citer les différentes méthodes de dessiccation. Expliquer l’intérêt de ces méthodes et, pour chacune d’elles, citer 1 ou 2 exemples concrets. Dans la préparation d'une substance active ou de la forme galénique qui la contient, l'opération de dessiccation est une étape pratiquement toujours indispensable. Cependant, les conditions opératoires seront très différentes selon la nature et la fragilité des produits à traiter, ce qui imposera l'utilisation de techniques de dessiccation faisant appel soit à la chaleur, soit au froid sous pression réduite. 1.1 – Définition La dessiccation (ou séchage) a pour but d'enlever totalement ou partiellement, l'eau contenue dans un produit solide. Plus généralement, cette opération permet d'éliminer toute substance volatile présente dans un corps non volatil. 1.2 – Intérêt - Concentration des principes actifs dans le produit desséché obtenu - Manipulation, fragmentation, dosages plus aisés pour des produits secs - Meilleure conservation* *L'eau est un des principaux facteurs d'altération des produits, car elle peut favoriser : - le développement des micro-organismes, - leur dégradation par réactions enzymatiques. - Leur oxydation 1.3 – Méthodes utilisées 1.3.1 – Séchage à l’air libre Il est réalisé pour les plantes dont les principes actifs ne sont pas fragiles. Il s'effectue dans des hangars bien aérés. Les substances à sécher sont déposées en couches peu épaisses sur des claies. Ce procédé est long et risque d'entraîner une dégradation et une pollution des produits (insectes…). 1.3.2 – Séchage à l’air chaud Ce procédé, beaucoup plus employé, convient aussi bien pour les poudres et les granulés que pour les plantes. Il est réalisé dans des séchoirs de deux types : a – Séchoirs discontinus qui reçoivent une charge complète de produit à dessécher - les étuves à température constante dans lesquelles les produits sont répartis sur des plateaux entre lesquels circule de l'air chaud, - Les séchoirs à lit fluidisé (plus récent) de plus en plus employés pour les poudres et les granulés Le granulé ou la poudre se trouve dans un récipient dont le fond perforé est traversé de bas en haut par de l'air chaud. Ce courant d'air provoque un brassage de la masse humide jusqu'à dessiccation complète. Ce mode de séchage est plus ou moins rapide.
  4. 4. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 4 / 34 b – Séchoirs continus (ou séchoirs à contre courant ou séchoirs tunnels) La substance humide arrive de façon continue à une extrémité du séchoir et en sort sèche à l'autre extrémité. L'air chaud circule en sens inverse. La traversée du tunnel s'effectue soit sur des wagonnets porteurs de plateaux, soit sur une bande sans fin. Les séchoirs continus permettent d'avoir des rendements importants et sont donc intéressants en milieu industriel pour la dessiccation des plantes. 1.3.3 – Séchage sous vide La dessiccation des produits pouvant s'altérer à la chaleur et au contact de l'air se fait en général sous vide. L'abaissement de la pression permet d'opérer à plus basse température. Les appareils de séchage sous vide fonctionnent en discontinu mais ils peuvent être statiques ou rotatifs. L’appareil statique le plus courant est l'armoire à vide dans laquelle sont placés des plateaux superposés contenant le produit à sécher sous faible épaisseur. Le chauffage se fait par les étagères qui supportent les
  5. 5. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 5 / 34 plateaux. Ces étagères sont constituées par des tubes ou des plaques dans lesquels circule un fluide chaud ou des résistances électriques. On peut aussi avoir recours aux infrarouges. Ici ce sont les effets calorifiques du rayonnement infrarouge qui sont utilisés. Ces rayons ont l'avantage de chauffer la masse en profondeur, l'énergie calorifique se produisant au sein de la matière. On a toutefois intérêt à répartir en couche mince les produits à sécher. 1.3.4 – Séchage en couche mince sur cylindre(s) Les séchoirs à cylindre (s) sont constitués d'un ou de deux cylindres qui trempent dans le liquide à dessécher. Ils sont chauffés intérieurement à des températures réglables. La rotation entraîne, par adhérence, un film liquide qui se dessèche au cours du cycle. Cette technique est utilisée pour l'obtention du lait en poudre par exemple. Pour le chauffage des cylindres on a surtout recours à la vapeur d'eau, à 140-150°par exemple. La vit esse de rotation est de l'ordre de 6 à 30 tr/mn; elle est fonction de l'intensité du chauffage et de l'épaisseur de la couche de liquide. 1.3.5 – Séchage par nébulisation La nébulisation (souvent appelée improprement atomisation) consiste à disperser la substance à dessécher en un brouillard de très fines gouttelettes, au sein d'un courant d'air très chaud (150° par exemple), qui les
  6. 6. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 6 / 34 transforme, instantanément, en une poudre desséchée. Les appareils permettant cette dessiccation par dispersion, sont appelés nébuliseurs (ou atomiseurs, terme incorrect). Ils produisent des nébulisats. Ce procédé permet donc la dessiccation de substances fragiles, sensibles à la chaleur, à l'oxydation et à l'hydrolyse. Il est utilisé dans l'industrie alimentaire (café, lait…) et en pharmacie (laits pour nourrissons, extraits de plantes, extraits d'organes, préparation de certains excipients). Les nébulisats se présentent sous forme de poudres très légères qui se remettent facilement en solution. 1.3.6 – Lyophilisation ou cryodessiccation La lyophilisation est une technique de dessiccation par sublimation de la glace de solutions, de suspensions, de tissus animaux ou végétaux, etc … préalablement solidifiés par congélation. L'eau du produit à dessécher préalablement transformée en glace est vaporisée directement sans passage intermédiaire par l'état liquide. La lyophilisation permet de résoudre des problèmes techniques. On y a recours : - pour assurer la conservation d'un produit qui serait instable en solution, - pour dessécher sans les faire fondre les produits dont le point de fusion est très bas, - pour avoir un produit solide en petites doses; il est plus facile de répartir en doses précises un liquide qu'un solide en poudre. La répartition du produit se fait donc en solution dans les petits flacons ou des ampoules et est suivie d'une lyophilisation; - pour faciliter l'obtention de produits pulvérulents stériles : il n'est pratiquement pas possible de stériliser un principe actif solide par la chaleur et les autres procédés de stérilisation ne sont pas sans inconvénients. La lyophilisation menée aseptiquement permet d'avoir une poudre stérile en partant d'une solution stérilisée au préalable soit à l'autoclave, soit par filtration; - enfin, application récente, pour la fabrication des lyocs, doses unitaires qui se présentent comme des comprimés et qui ont l'avantage de se dissoudre instantanément dans un peu d'eau. Première étape : la congélation Doit être réalisée rapidement, de manière à éviter toute dégradation des produits.
  7. 7. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 7 / 34 Deuxième étape : la sublimation Passage direct de l’état solide à l’état gazeux de l’eau et des autres solvants ou véhicules. Réalisée à une température forcément inférieure à 0°C, à très basse pression. Troisième étape : la condensation La condensation en fin de cycle permet de « piéger » les dernières molécules d’eau présentes dans l’enceinte, par brusque abaissement de la température (l’eau se condense sous forme de givre sur le système réfrigérant). Les applications de la lyophilisation sont nombreuses : - substances médicamenteuses fragiles : plasma humain, produits de fractionnement du sang, sérums et extraits d'organes (opothérapie), extraits de plantes, antibiotiques, - conservation de substances vivantes (micro-organismes, tissus), certains vaccins (B.C.G.), ferments lactiques, souches bactériennes, fragments de peau, os, cornée, - produits alimentaires : malgré un prix de revient assez élevé, c'est une technique qui se développe aussi de façon importante (café, légumes, potages).
  8. 8. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 8 / 34 2 – La pulvérisation Compétences attendues : Définir une opération de pulvérisation. Définir et expliquer les différentes étapes d'une pulvérisation. Citer et expliquer les différentes méthodes de pulvérisation en officine. Donner le principe des différents types de broyeurs utilisés dans l'industrie. Expliquer le but et l'intérêt du tamisage ainsi que les matériels utilisés. Montrer l'intérêt de l'étude granulométrique d'une poudre. 2.1 – Définition C'est la réduction d'un solide en petites particules. La pulvérisation est une fragmentation poussée aboutissant à des particules très fines. 2.2 – Intérêt - Manipulation, mesures, répartition plus aisée en unités de prise - Améliorer la stabilité des suspensions et des mélanges pulvérulents - Accroissement de la vitesse de dissolution - Accroissement de la biodisponibilité (exemple : formes orales micronisées) 2.3 – Les différentes étapes 2.3.1 – Mondation Consiste à débarrasser la matière première de toutes les parties inutiles ex. : criblage des graines, mondation des amandes (élimination de leurs pellicules extérieures). 2.3.2 – Division grossière (opération nécessaire pour les produits volumineux) On peut avoir recours : - au concassage (marteaux, pilons…), - à la rasion (utilisation d'une râpe copeaux (ex. : Camphre friable) - à la section (ex. : coupe racine qui cisaille les matières à broyer). 2.3.3 – Pulvérisation ou broyage C'est la réduction d'un solide en petites particules. La division (mécanique) d’un produit solide peut se faire par différents mécanismes tels que : - compression, - percussion au choc, - abrasion ou usure par frottement, - cisaillement, - arrachement. Pour les substances très dures on a surtout recours à la compression et à la percussion, pour les substances friables à l'abrasion et au cisaillement, et pour les substances molles à l'arrachement.
  9. 9. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 9 / 34 2.4 – Le matériel utilisé en industrie 2.4.1 – Les broyeurs à écrasement a – Les broyeurs à meules Les premiers utilisés sont ceux pour le broyage des céréales. Une meule est une roue en matériau très dur qui tourne sur un support en même matériau. Un autre modèle présente deux meules horizontales, l'une étant fixe, l'autre animée d'un mouvement de rotation. b – Les broyeurs à cylindres Écrasement assuré par deux cylindres lisses ou cannelés, à écartement réglable et tournant en sens inverse. Il existe un broyeur à trois cylindres lisses, basé sur ce principe, qui est utilisé pour homogénéiser certaines préparations. Exemple : poudres dentifrices – réduction des grumeaux ou agglomérats par écrasement.
  10. 10. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 10 / 34 2.4.2 – Les broyeurs par cisaillement Les broyeurs à couteaux Pour les plantes fraîches ou sèches avant dissolution extractive de leurs P.A. La cuve de broyage peut recevoir une quantité importante de produit à broyer. 2.4.3 – Les broyeurs à percussion a – Les broyeurs à marteaux L'axe de rotation porte des bras articulés en métal. Lancés à très grande vitesse, ces marteaux viennent frapper les parois de l'enceinte cylindrique en pulvérisant la substance à broyer. b – Les broyeurs à percuteurs Basés sur le même principe que les broyeurs à marteaux. Ils n'ont pas de marteaux mais, par exemple, des broches, des aiguilles, des pointes. c – Les broyeurs à boulets
  11. 11. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 11 / 34 Constitués par des récipients cylindriques ou sphériques, en métal ou en porcelaine. Le produit à pulvériser est placé à l'intérieur de ces récipients avec un nombre convenable de boules de métal ou de porcelaine. Après fermeture, on fait tourner l'ensemble autour d'un axe horizontal. Les frottements et les chocs entre boulets et parois réalisent une pulvérisation. Les boulets choisis ont des diamètres différents de 1 à 10 cm. Les gros écrasent les grosses particules et les petits permettent d'obtenir une poudre très fine. La vitesse des cylindres doit être réglée. Pour améliorer la rapidité du broyage, certains broyeurs à boulets de laboratoire, utilisent la force centrifuge tels : 2.4.4 – Le broyeur planétaire à boulets Une force centrifuge vient s’ajouter à la simple force de gravité des boulets, les récipients en métal ou en porcelaine tournent autour d’un axe situé à l’extérieur boulets appliqués avec une très grande force sur les parois du récipient. De plus, pour qu’il y ait mouvement continuel des boulets dans le récipient, celui-ci tourne sur lui-même grâce à un système de courroies. Les boulets, tournent autour du récipient qui tourne lui-même à très grande vitesse autour de l’axe extérieur. On obtient des poudres de l’ordre du micromètre en peu de temps et à partir de produits très durs. 2.4.5 – Autres types de broyeurs Microniseurs à air comprimé ou broyeurs à jets Permettent l’obtention de particules très fines (de l’ordre de micron). Les particules à pulvériser sont entraînées par un fort courant d’air comprimé, dans une enceinte particulière, où elles se percutent violemment entre elles. Les particules fines sont évacuées par le haut de l’appareil, où elles sont recueillies grâce à un séparateur. L’air comprimé poursuit son cycle et va vers la zone de broyage, les grosses particules retombant dans cette zone. Les appareils sont très efficaces et n’échauffent par les substances broyées, en revanche ils sont encombrants, onéreux et ils consomment beaucoup d’énergie.
  12. 12. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 12 / 34 2.5 – Le tamisage Généralement, après le broyage, une poudre doit subir un tamisage pour séparer les particules trop grosses des plus fines. Ce calibrage est effectué grâce à des tamis. Les poudres sont caractérisées par les dimensions des particules qui les contituent. Opération qui suit la pulvérisation. On utilise des tamis qui sont formés par un tissage de fils métalliques ou de nylon, disposés régulièrement et qui quadrillent le fond d’un cylindre rigide de 200 mm de diamètre et de 50 mm de hauteur. la distance entre deux fils ou mailles correspond à une dimension précise, exprimée en micromètre, qui définit le numéro du tamis correspondant. La Pharmacopée Française (Xème édition, 13 ème supplément) présente une gamme de tamis dont les numéros vont de 38 à 11200µm* (soit 38µm à 11,2 mm de maille). µm = micromètre = 10 -6 mètre ou mille fois plus petit que le mm. L’ouverture des mailles de ces tamis doit être contrôlée et il existe des normes limites pour les écarts tolérés. 2.6 – Contrôle granulométrique des poudres L’analyse granulométrique peut être réalisée selon différents procédés. Il est possible de mesurer directement le diamètre des particules par tamisage, par observation au microscope ou par un compteur de particules. Analyse granulométrique des poudres par : 2.6.1 – Tamisage S’effectue en tamisant un échantillon de la production sur une succession de grilles de mailles de plus en plus fines. A la fin de l’opération, les différentes particules de la poudre se trouvent réparties sur tous les tamis en fonction de leur dimension. Les plus grosses particules restent sur le tamis supérieur, les autres traversent d’autant plus de tamis qu’elles sont plus fines. Chaque fraction est alors pesée et les résultats portés sur un graphique (pourcentage de poudre recueillie en ordonnées, numéro du tamis en abscisses). L’examen de la courbe obtenue ou histogramme de fréquence permet de recueillir des renseignements sur la répartition granulométrique et l’homogénéité des différentes particules d’une poudre. Les conditions de l’essai doivent être rigoureuses si l’on veut que les résultats soient reproductibles d’une personne à une autre et d’un laboratoire à un autre (prise d’essai, durée et mode d’agitation des tamis).
  13. 13. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 13 / 34 Granulométrie des poudres Le degré de finesse d’une poudre peut être exprimé par rapport aux tamis utilisés. Lorsque le degré de finesse des poudres est déterminé par tamisage, il est défini en fonction du ou des nombres du ou des tamis utilisé(s) soit en utilisant la classification suivante ou, lorsque cette classification ne peut être appliquée, en exprimant la finesse de la poudre en pourcentage (m/m) qui passe à travers le(s) tamis utilisé(s). Les terminologies suivantes sont utilisées pour définir les poudres : - Poudres grossière - Poudre modérément fine - Poudre fine - Poudre très fine 2.6.2 – Utilisation du microscope L’examen au microscope permet de mesurer soit le diamètre des particules à l’aide de micromètres oculaires, soit leur surface grâce à une lame porte-objets contenant des cercles de diamètre croissant. On vérifie, dans ce dernier cas, dans quel cercle la particule s’inscrit. Il permet aussi de compter les particules par unité de poids ou de volume dans le cas d’une poudre mise en suspension. Pour faciliter la lecture, l’image peut être projetée sur un écran. Ce comptage peut être automatisé. (Le microscope est aussi très utilisé pour étudier la granulométrie de particules en suspension dans un liquide ou dispersées dans une pommade ou une masse à suppositoire). 2.6.3 – Compteurs de particules Cet appareil permet de connaître le nombre et la taille des particules mises en suspension dans un liquide conducteur adéquat (électrolyte). Un système spécial assure la circulation de la suspension par un orifice, il se produit une modification de la résistance électrique du milieu qui entraîne une variation d’intensité du courant électrique entre les deux électrodes. Chaque impulsion est comptée électroniquement et son amplitude dépend de la taille de la particule.
  14. 14. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 14 / 34 3 – Les mélanges et dispersions Compétences attendues : Définir l’opération de mélange. Définir les différents types de mélange. Enoncer les problèmes que pose l’obtention d’un mélange homogène. Donner le principe de différents types de mélangeurs. Expliquer les différentes méthodes utilisables pour s’assurer de l’homogénéité d’un mélange. Citer un ou deux exemples d’incompatibilité. 3.1 – Définition Le mélange consiste en une association (la plus homogène possible) de plusieurs substances solides, liquides ou gazeuses. Le résultat doit être homogène, chaque fraction ou dose prélevée au hasard doit contenir tous les constituants dans les mêmes proportions que dans la totalité de la préparation. Selon l’état physique des constituants, les opérations mises en œuvre (chauffage, agitation, refroidissement), le produit obtenu peut présenter des aspects très variables : solution vraie, mélange colloïdal, émulsion, suspension, mélange semi-solide simple (exemple : pommade) ou mélange solide simple (poudre, granulé). 3.2 – Intérêt Pour la préparation de la plupart des formes pharmaceutiques, il est nécessaire d’effectuer un mélange, soit parce qu’il y a plusieurs principes actifs, soit surtout, parce qu’il faut ajouter des excipients pour la réalisation de ces formes. 3.3 – Les différents types de mélanges et de mélangeurs 3.3.1 – Mélange de poudres Pour obtenir un mélange homogène, il faut que les poudres du départ aient une densité et une taille de particules voisines. Pour cela, il faut effectuer une pulvérisation, puis un tamisage. En effet, les particules de poudres les plus denses, ont tendance à glisser au fond des récipients et à provoquer ainsi un « démélange ». Lorsqu’un mélange contient plusieurs constituants dans les proportions différentes, il faut d’abord mélanger entre eux, ceux qui sont en faible proportion, puis ajouter, peu à peu, les autres constituants. 3.3.2 – Les mélangeurs A l’officine, le mélangeur le plus utilisé est le mortier, mais on peut se servir aussi de boîtes ou flacons hermétiques dans lesquels le mélange est obtenu par agitation. Cette dernière technique est utilisée pour les poudres qui ont tendance à s’agglomérer par trituration et aussi pour les poudres volatiles ou toxiques. Il existe de nombreux appareils de laboratoires qui réalisent un mélange soit par l’agitation d’une enceinte (ou cuve) fermée, soit par brassage à l’intérieur d’une cuve fixe. Ces appareils sont d’une taille plus importante dans l’industrie. Mélangeurs à cuve mobile Ces appareils sont des récipients clos qui tournent sur eux-mêmes et contiennent les produits à mélanger. Leurs formes sont très variables : cylindrique (peu efficace), cubique (très répandue), mélangeurs à double cuve en forme de V.
  15. 15. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 15 / 34 Certains appareils pilotes ou de laboratoires permettent des mélanges plus rapides, grâce à un mouvement turbulent des récipients. Les mélangeurs à cuve mobile ne peuvent être remplis qu’à 50% de leur volume total. Ils sont efficaces mais la durée de mélange doit être bien établie et respectée, sinon il y a risque de démélange ou de mauvaise homogénéité. Mélangeurs à cuve fixe Ils peuvent posséder un système d’agitation vertical ou horizontal. Les mélangeurs à cuve ont l’avantage d’être hermétiquement clos. Il n’y a aucune dissémination de poudre dans l’atmosphère pendant l’opération. Certains d’entre eux sont conçus de telle sorte qu’on puisse y faire le vide ce qui est intéressant pour les poudres sensibles à l’action de l’oxygène. Mélangeurs malaxeurs Dans ces mélangeurs, les produits sont malaxés par des bras, des hélices ou des raclettes de formes diverses :
  16. 16. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 16 / 34 Mélangeurs type pétrin Deux bras de forme complexe tournent en sens inverse autour de leurs axes parallèles et horizontaux. Ces deux types de mélangeurs sont très utilisés en pharmacie pour les poudres et les mélanges pâteux. Mélangeurs à vis hélicoïdale L’agitateur est constitué par une vis pleine ou par des rubans hélicoïdaux. Mélangeurs malaxeurs Mélangeurs à vis hélicoïdale et mouvement planétaire. Mélangeurs à projection et tourbillonnement ou mélangeurs à socs Dans un cylindre horizontal tournent à grande vitesse des pâles en forme de socs de charrue disposées en spirale sur l’axe du cylindre. En tournant, les socs projettent sans arrêt les poudres.
  17. 17. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 17 / 34 3.3.3 – Mélange de substances liquides Certaines potions sont obtenues par mélange, de même que les émulsions. Pour de petites quantités, le mortier classique ou de forme haute est approprié. Pour des préparations de quantités plus importantes, voire de taille industrielle, des appareils comme les agitateurs à palettes, à hélices ou à turbine, sont utilisés. Les systèmes d’agitation (palettes, hélices…) sont de formes et de tailles variables. Ils plongent au sein de la cuve qui contient les substances à mélanger. Ces agitateurs sont utilisés pour la préparation de solutions, d’émulsions et de suspensions peu visqueuses. Il existe d’autres appareils plus sophistiqués tels les agitateurs électromagnétiques et les agitateurs à ultrasons pour des préparations fluides. 3.3.4 – Mélange de substances pâteuses Les mélangeurs à bras conviennent bien pour toutes les préparations présentant une certaine viscosité comme les pommades, les émulsions de consistance épaisse, certaines potions et les préparations donnant, après dessiccation, des granulés. A l’officine, c’est toujours le mortier qui est utilisé, voire les mélangeurs à palette magnétique Récapitulatif des mélanges réalisés et préparations correspondantes obtenues en fonction de l’état physique (solide ou liquide) des produits de départ. Etat physique des produits Opération de mélange Préparation obtenue Liquide + liquide miscible Dissolution ou Mélange Solution Liquide + liquide non miscible Dispersion Emulsion Liquide + solide soluble Dissolution Solution Liquide + solide en faible quantité insoluble Dispersion Suspension Liquide + solide en grande quantité insoluble Malaxage Pâte Solide + liquide en faible quantité Mouillage Granulés Solide + solide Mélange Mélange
  18. 18. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 18 / 34 3.4 – Le contrôle de l’homogénéité (mélanges solides pulvérulents) Un examen visuel permet ce contrôle directement lorsque les produits mélangés sont de couleurs différentes. Si, par contre, ils sont tous blancs, il suffit d’ajouter une petite quantité de colorant et de vérifier la coloration uniforme obtenue après le mélange, comme dans le cas de la poudre de digitaline au I/I00 ème . Un contrôle plus précis nécessite le prélèvement d’un nombre suffisant d’échantillons en différents endroits du mélange et le dosage d’un des constituants. Pour éviter le risque de démélange, il faut conditionner dès le mélange terminé, soit en gélules, soit en sachets ou sous une autre forme. Remarque : Il peut arriver qu’il y ait des incompatibilités entre les poudres à mélanger, par formation de mélanges eutectiques. Par exemple : Camphre et menthol, qui donnent des mélanges liquides ou pâteux. Le contact entre les deux constituants peut alors être réduit par addition d’une troisième poudre (inerte…). D’autres mélanges risquent d’être explosifs, il faut alors éviter tout choc ou trituration pendant le mélange (chlorate de potassium et sucre). Certaines associations peuvent provoquer une inflammation (permanganate de potassium et glycérine). 3.5 – Les incompatibilités 3.5.1 – Définition Des substances sont dites incompatibles lorsqu’elles ne peuvent entrer ensemble dans la composition d’un même médicament sans entraîner des modifications physico-chimiques de la préparation ou physiologiques chez le patient. Elles se présentent en règle générale sous différents aspects : - visibles et perceptibles avec des modifications de l’aspect extérieur (changement de couleur, obtention d’un précipité…) - invisibles et non perceptibles avec une modification fondamentale des produits en cause et production de nouveaux corps aux propriétés nouvelles. On classe les incompatibilités en trois catégories : - incompatibilités chimiques, - incompatibilités physiques, - incompatibilités pharmacodynamiques. Cette dernière catégorie ne sera pas étudiée dans ce chapitre. 3.5.2 – Les incompatibilités chimiques Elles donnent lieu à des réactions qui transforment les produits initiaux et produisent des composés actifs ou inactifs. Elles peuvent également être dangereuses pour celui qui exécute les mélanges. a – Coloration de la préparation Exemples : - Glycérolé d’amidon + iode Coloration bleue.
  19. 19. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 19 / 34 b – Précipitation dans la préparation Exemples : - Benzoate de sodium + acide = formation d’acide benzoïque. - Benzoate de sodium + chlorure de calcium = sels de calcium précipité insoluble. c – Dégagement gazeux (réaction sel acide sur sel basique) Exemples : - Bicarbonate de soude + glycérine boratée = Réaction avec dégagement de CO2. - Carbonate de calcium + acide et sels acides = Dégagement de CO2. - Bicarbonate de sodium + acide citrique = citrate de sodium avec dégagement de CO2. d – Mélanges explosifs Il ne faut pas associer un oxydant (gomme arabique et adragante, eau oxygénée, permanganate de potassium…) à un composé organique ou réducteur (alcools, iode, amidon, glycérine,…) car cela entraîne une réaction violente due au déplacement d’oxygène ou de carbone et entraîne un risque d’explosion. L’explosion qui résulte de cette association se produit sous l’action d’un catalyseur (chaleur, pulvérisation, contusion entre le pilon et le mortier). Exemples : - Permanganate de potassium + eau oxygénée. - Permanganate de potassium + glycérine. e – Formation de corps toxique par réactions chimiques Exemples : - Eau de laurier cerise + codéine base formation de cyanure de morphine. 3.5.3 – Les incompatibilités physiques Un certain nombre d’incompatibilités sont très connues car elles sont très spectaculaires. Il faut noter qu’il est possible dans de nombreux cas de les contourner ce qui permet de rendre la préparation acceptable. a – Association de substances hygroscopiques Certains corps fixent l’humidité de l’air et deviennent liquides ou pâteux. Exemples : - Nébulisats (hygroscopicité). - Iodures et bromures de calcium ou de magnésium (déliquescence). b – Mélanges pâteux ou liquides Il y a changement d’état de la matière par la réalisation d’un mélange eutectique c’est-à-dire que les corps deviennent pâteux ou liquides du fait de leur association. Exemples : - Camphre + chloral. - Camphre + menthol. - Résorcine + menthol. c – L’insolubilité Les bases sont très peu solubles dans l’eau mais solubles dans l’huile. Dans ce cas, il est nécessaire de remplacer la base par un autre sel (chlorhydrate) ou l’inverse en tenant compte de la quantité de base contenue dans le sel.
  20. 20. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 20 / 34 Exemple : - Le phénobarbital est insoluble dans l’eau, il faut donc le remplacer par du phénobarbital sodique sachant que celui-ci contient 90% de base. Il faut donc se référer aux tables des solubilités pour savoir si la préparation est réalisable ou pas en tenant compte du solvant. d – La non miscibilité C’est l’impossibilité d’obtenir une préparation homogène même par agitation ou trituration si un produit émulsif est contre indiqué. Exemples : - Bromoforme + solution aqueuse. - Huile essentielle + solution aqueuse. Dans les deux cas c’est l’incompatibilité entre le principe actif et la forme galénique qui est soulevé. Le problème évoqué est celui de la cohérence ! (huile et eau n’ont jamais donné un mélange homogène). e – Modification d’états colloïdaux Exemples : - Argyrol + sérum physiologique (chlorure de sodium). C’est l’état colloïdal de certains corps qui, s’il est modifié par un agent extérieur (chaleur, trituration, produit…), sera détruit et précipitera de façon spectaculaire. 3.5.4 – Conclusion Nous attirons votre attention sur le fait que dans une même préparation, il est possible de trouver non seulement une mais des incompatibilités, celles-ci peuvent appartenir à différents groupes et les dispositions à prendre pourront faire appel à plusieurs solutions.
  21. 21. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 21 / 34 4 – La dissolution Compétences attendues : Citer les opérations de dissolution simple. Définir : solutions, solutions colloïdales, suspensions Définir solubilité et concentration. Définir : infusion, macération, décoction, digestion, lixiviation. 4.1 – Définition En chimie la dissolution est le passage en solution d’un composé dans un solvant. La dissolution consiste à diviser une substance à l’état moléculaire au sein d’un liquide en vue d’obtenir une phase unique homogène : LA SOLUTION. La dissolution met en œuvre deux types de substances : - la substance « à dissoudre », qui possède certains caractères de solubilité, - le solvant, qui lui aussi possède ses propres caractères de « solvant ». On dit qu’un corps solide, liquide ou gazeux, se dissout dans un liquide, lorsque ce corps disparaît dans le liquide sans en altérer la limpidité ; le liquide porte le nom de solvant. Remarque : Parallèlement à la notion de solubilité (mélange liquide – solide), on parlera de MISCIBILITE qui est un mélange intime liquide – liquide. 4.2 – Intérêt La dissolution est une fragmentation extrême du solide jusqu’à l’état moléculaire. Il permet la manipulation de petites quantités de substances dissoutes. Un principe dissout possède dans la majorité des cas une meilleure biodisponibilité.. 4.3 – Techniques de dissolution simple La dissolution est plus ou moins longue selon la technique, les substances à dissoudre et les solvants utilisés. - contact simple à froid - contact à froid + agitation - fragmentation préalable du solide + contact à froid - chauffage du mélange 4.4 – La dissolution simple 4.4.1 – Notion de solubilité Les constitutions chimiques du corps à dissoudre et du solvant vont déterminer une plus ou moins grande aptitude à former des solutions. On parlera de solubilité et de coefficient de solubilité : « Cs ». Le coefficient est exprimé dans nos ouvrages de référence en « parties » : Le Cs(p) : c’est le nombre de « parties » (en volumes) de liquide nécessaire pour dissoudre une partie (en masse) de la substance.
  22. 22. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 22 / 34 Exemple : la caféine Cs = 80 parties d’eau à 15°C. Il faut à minima 80ml d’eau pour dissoudre 1g de caféine. Remarque : La dissolution d’une certaine quantité de substance va imposer une quantité minimum de solvant, mais attention, toute adjonction d’un autre solvant dans le mélange peut remettre en cause la dissolution.. La Pharmacopée fournit les précisions suivantes concernant les notions de solubilité et de solvant : a - Solubilité Les indications de solubilité concernant un produit sont exprimées en termes ayant la signification suivante pour la température ambiante : Termes descriptifs Très soluble Facilement soluble Soluble Assez soluble Peu soluble Très peu soluble Pratiquement insoluble Quantités approximatives de solvants en volume pour une partie de substance en masse Moins d’une partie de 1 à 10 parties de 10 à 30 parties de 30 à 100 parties de 100 à 1 000 parties de 1 000 à 10 000 parties plus de 10 000 parties b – Solvants (Indications Pharmacopée française) « Lorsque le solvant n’est pas mentionné, le terme « solution » implique une solution dans l’eau ». Un autre solvant est aussi très utilisé en pharmacie : l’alcool éthylique. le terme « éthanol », sans autre précision, désigne l’éthanol absolu ; le terme « alcool », sans autre précision, désigne l’éthanol à 95 pour cent V/V. D’autres dilutions d’éthanol sont indiquées par le terme « alcool » suivi de l’indication du titre en éthanol en pourcentage V/V. 4.4.2 – Paramètres influents sur la solubilité - La température* : en règle générale, plus la température augmente, plus le Cs diminue. - Le PH : important notamment pour les solutions ioniques. - Le Polymorphisme des substances à dissoudre : substances amorphes ou cristallisées. (A une température donnée, c’est la forme cristalline la moins stable qui est la plus soluble.) * Attention, augmenter la température au moment de la dissolution permet d’obtenir le résultat plus facilement mais le retour à la température initiale (T°ambian te) peut rétablir les conditions initiales de dissolution. 4.5 – Dissolution par intermédiaire L’obtention d’une solution est assurée par une substance tierce qui modifie (par réaction physico-chimique) les propriétés de solubilité de la substance du départ (mais l’action pharmacologique finale doit bien sûr être identique) : Exemple 1 : Modification chimique : l’aspirine Aspirine + NaOH « Aspirine – sel de Na » (insoluble dans H2O) (soluble dans H2O)
  23. 23. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 23 / 34 Exemple 2 : Modification physique : la caféine La caféine est assez soluble dans l’eau, mais l’addition de Benzoate de sodium ou de Salicylate de sodium, permet d’améliorer les conditions de dissolution (formation d’un mélange colloïdal ou pseudo-solution). 4.6 – La dissolution extractive Appliquée aux drogues végétales ou substances d’origine animale dont on veut extraire les principes actifs par l’intermédiaire d’un solvant approprié. On obtient des solutions de principes actifs que l’on peut ensuite utiliser (telles que ou modifiées) dans la réalisation des formes pharmaceutiques. NOTA : après dissolution, il reste un résidu (marc) généralement important, qu’il faudra séparer de la solution obtenue. 4.6.1 – La macération - La drogue est divisée (voire pulvérisée) et mise en contact avec le solvant à température ambiante pendant une durée déterminée. - On obtient un « macéré ». - Elle permet l’extraction de principes actifs sensibles à la chaleur (exemple : la teinture de benjoin est obtenue par macération de benjoin dans l’alcool à 80%). 4.6.2 – La lixiviation (ou percolation) - Consiste à « épuiser » la drogue en faisant traverser le solvant (de haut en bas) à la température ambiante dans un dispositif décrit dans la pharmacopée. Remarque : la drogue sera pulvérisée jusqu’à une ténuité définie. - On obtient un « percolat ». 4.6.3 – L’infusion - Le solvant porté à ébullition est versé sur la drogue puis laissé à refroidir pendant un temps déterminé. - On obtient un « infusé ». 4.6.4 – La décoction - le solvant porté à ébullition est versé sur la drogue puis maintenu à cette température d’ébullition pendant un « temps déterminé ». - On obtient un « décocté ». 4.6.5 – La digestion - Le contact solvant-drogue est réalisé à une température inférieure à la température d’ébullition, pendant un temps déterminé. - On obtient un « digesté ». 4.7 – Les solutions Les solutions ou solutés sont des préparations liquides obtenues par dissolution, d’une ou plusieurs substances dans un solvant approprié (l’eau, l’alcool, l’huile). Les solutions peuvent être colorées ou incolores mais doivent toujours être limpides.
  24. 24. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 24 / 34 4.7.1 – La concentration d’une solution a – Définition C’est le rapport entre la quantité du corps dissous et la quantité totale de la solution. Exemples : - solution d’éosine aqueuse à 2% (m/m) signifie éosine = 2g pour 100 g de solution totale - solution de carbocystéine à 2% (m/v) signifie carbocystéine = 2g, pour 100 ml de solution - solution d’éthanol à 90% (v/v) signifie éthanol (pur) 90ml pour un mélange final de 100ml. b – Différentes sortes de solutions exprimées en fonction de la concentration - Une solution est diluée quand pour la préparer on est resté très loin du coefficient de solubilité. - Une solution est concentrée quand pour la préparer on s’est rapproché du coefficient de solubilité. - Une solution est saturée quand pour la préparer on a atteint le coefficient de solubilité, c’est-à-dire qu’on a dissout dans la quantité de solvant le maximum de corps possible. - Une solution est sursaturée quand pour la préparer on a dépassé le coefficient de solubilité. Une partie de la substance à dissoudre reste insolubilisée. c – Comment exprime-t-on la concentration d’une solution ? Il existe différents modes d’expression de la concentration d’une solution ; - En masse du corps dissous par rapport à l’unité de volume de la solution La concentration est alors en général exprimée en grammes de corps dissous par litre de solution : g/l. - En pourcentage C’est le mode d’expression employé par la Pharmacopée Française qui précise : pour définir les concentrations, l’expression « pour cent » est employée, selon les circonstances, avec quatre significations : Pour cent v/v (pourcentage volume dans volume) exprime le nombre de millilitres de substance dans 100ml de produit final. Pour cent v/m (pourcentage volume pour masse) exprime le nombre de millilitres de substance pour 100g de produit final. Pour cent m/v (pourcentage masse dans volume) exprime le nombre de grammes de substance dans 100 millilitres de produit final. Pour cent m/m (pourcentage masse pour masse) exprime le nombre de grammes de substance pour 100 grammes de produit final. 4.7.2 – Les solutions titrées à l’officine a – Définition Une solution titrée est une solution dans laquelle la quantité de corps dissous est définie par rapport à la quantité totale de solution : c’est-à-dire une solution dont la concentration est déterminée. Exemples : - solution de benzoate de sodium au 1/3. - solution de digitaline au 1/1000 (afin de faciliter l'utilisation d'un produit toxique).
  25. 25. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 25 / 34 4.7.3 – Les solutions colloïdales Les colloïdes sont des substances non cristallisables et non dialysables 1 donnant des solutions colloïdales ou pseudo-solutions*. Dans les solutions colloïdales, la substance n'est que répartie dans le solvant et les particules sont visibles au microscope. Les colloïdes sont extrêmement répandus. Ils peuvent être d'origine minérale (exemple : les sels d'argent, la silice…), d'origine végétale (exemple : gommes, mucilages) ou d'origine animale (exemple : la gélatine). 1 Dialyse : diffusion entre deux solutions séparées par une substance poreuse peu perméable. La substance non dialysable (colloïde) est retenue par la membrane tandis que la substance dialysable passe à travers cette même membrane. * Contrairement aux cristalloïdes ou substances cristallisables qui sont des substances dialysables donnant des solutions vraies.
  26. 26. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 26 / 34 5 – Les opérations de séparation Compétences attendues : Définir une mondation, un tamisage, une décantation, une centrifugation et une filtration. Indiquer les caractéristiques d’un réseau filtrant. 5.1 – La filtration 5.1.1 – Définition La filtration consiste à retenir, à l'aide d'un réseau poreux, d'une surface filtrante ou d'un filtre, des particules solides en suspension dans un liquide ou un gaz. Le résultat de la filtration est nommé filtrat. Après dissolution simple ou extractive, la solution obtenue doit être parfaitement limpide, c'est-à-dire exempte de particules en suspension, pour cela elle est suivie d'une filtration. Le choix d'un mode de filtration est fonction de la sélectivité désirée, du débit souhaité et de la préparation à filtrer. La plupart des solutions destinées à l'usage pharmaceutique doivent être filtrées avant leur conditionnement. Seules les préparations liquides sous formes de suspensions et d'émulsions ne peuvent être filtrées. On utilise des membranes filtrantes (en dérivés cellulosiques ou autres polymères) pour de nombreuses techniques de purification et d'analyses microbiologiques et biologiques. 5.1.2 – Intérêt La filtration permet de purifier les solutions en éliminant toutes les particules solides. La filtration permet à l’inverse de retenir des particules solides intéressantes en se séparant du liquide. La filtration est aussi très utilisée pour retenir toutes les particules en suspension dans l’air. 5.1.3 – Principe Une surface filtrante est une paroi poreuse dont les pores se rejoignent pour former des canalicules, assimilables à des capillaires et dont l'ensemble constitue le réseau. La rétention des particules se fait essentiellement par un phénomène de criblage (ou tamisage), c'est-à-dire, par arrêt de toutes les particules dont le diamètre est supérieur à celui des pores. 5.1.4 – Les caractéristiques d'un réseau filtrant (filtre) et matériaux utilisés Un réseau de filtration est défini par sa porosité et son débit. La porosité La porosité est définie par le diamètre moyen des canalicules ou pores. Le débit C’est le volume filtré pendant un temps donné : • influence positive sur le débit : - nombre de canalicules et donc de la surface du filtre, - pression, - plus grande porosité du filtre.
  27. 27. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 27 / 34 • influence négative sur le débit : - viscosité du liquide à filtrer (par chauffage, la viscosité du liquide peut être abaissée), - l'épaisseur du filtre. Au cours d'une filtration, le débit n'est pas constant, car il se produit un phénomène de colmatage : Les particules retenues lors de la filtration s'accumulent à la surface du filtre, ce qui augmente l'épaisseur du filtre. De plus, les particules retenues dans les canalicules arrivent à les obstruer ou à réduire leur diamètre. Ainsi, le débit est-il très diminué. Par contre, la sélectivité peut augmenter par réduction du diamètre des pores, (les particules de plus en plus petites peuvent être retenues). De nombreuses substances sont utilisées : - soit des fibres d'origine naturelle telles que les fibres de cellulose (papier filtre) ou des filtres de laine (étamines pour la filtration des sirops), - soit des fibres synthétiques qui peuvent être en matières plastiques (poly-éthylènes) et surtout en esters de cellulose (très répandus). Ils servent notamment, lors de la filtration stérilisante. Des réseaux filtrants rigides existent aussi : filtres métalliques, bougies (ou colonne poreuse) et le verre fritté.. 5.1.5 – Les différents types d’appareils Un appareil de filtration comprend un dispositif de montage ou support, et un réseau filtrant. Le terme de filtre est couramment usité pour désigner soit le réseau filtrant lui-même, soit l'appareil de filtration complet. Appareils de laboratoire L'entonnoir en verre ou en matière plastique sert de support à du papier filtre, papier plissé, pour augmenter la surface de filtration ou plat, pour recueillir les produits en suspension. Diverses qualités de papier de texture différente, sont utilisables. La filtration s'effectue par l'action de la gravité. Filtre type Büchner : ce filtre existe en céramique, en verre ou en matière plastique; une plaque perforée sert de support à un réseau filtrant (papier filtre, lui-même pouvant être surmonté par un adjuvant). Ce type de filtres, de même que les verres frittés (qui se présentent sous une forme similaire), s'utilisent sur des fioles à vide.
  28. 28. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 28 / 34 Les membranes filtrantes en esters de cellulose : selon leurs tailles et leurs conceptions, elles sont employées aussi bien au niveau des laboratoires que de l'industrie. Elles nécessitent des supports filtres adaptés et une filtration sous pression. Appareils industriels Pour la filtration de grands volumes, les appareils industriels font appel à une grande surface filtrante et à la pression (filtre-presse) ou à la dépression. 5.2 – La décantation 5.2.1 – Définition La décantation est une opération de séparation mécanique, par différence de gravité de phases non-miscibles dont l'une au moins est liquide. On peut séparer des phases liquides ou une phase solide en suspension dans une phase liquide. 5.2.2 – Principe Basée sur la différence de densité entre les particules en suspension et la phase liquide (action de la pesanteur), les particules solides les plus lourdes se déposent au fond du récipient et permettent la récupération de la phase liquide surnageante. 5.3 – La centrifugation 5.3.1 – Définition La centrifugation est une opération de séparation mécanique, par action de la force centrifuge, de deux à trois phases entraînées dans un mouvement de rotation. On peut séparer deux phases liquides, une phase solide en suspension dans une phase liquide, voire deux phases liquides contenant une phase solide. 5.3.2 – Principe Si on laisse reposer une suspension solide dans une phase liquide, on observe que les particules, sous l'action de la pesanteur et de la poussée d'Archimède, tendent à tomber vers le fond ou à remonter vers la surface selon leur densité et leur taille. Ce procédé, la décantation, est cependant relativement lent pour les très fines particules (sensibles à l'agitation thermique) et les liquides particulièrement visqueux. Pour accélérer la décantation, souvent très longue, on exerce une force centrifuge supérieure à la pesanteur. Les appareils utilisés dans les laboratoires ou l'industrie sont des centrifugeuses ou des ultra-centrifugeuses, qui permettent la séparation de substances ayant des densités très voisines. Exemple : ultra-centrifugation du sérum sanguin. 5.4 – L’expression L’expression est une opération d’extraction. Elle est pratiquée après une dissolution extractive pour récupérer le solvant chargé en principe actif qui reste le dans le marc. Elle est également pratiquée directement sur des drogues riches en substances afin de les extraire, comme l'huile d’olive ou les huiles essentielles d’agrumes. La pression est exercée progressivement grâce à une presse qui est constituée d'une masse agissant dans un récipient cylindrique métallique perforé, contenant le marc. Il est possible aussi, par ce procédé (séparation d'un liquide et d'un solide), de recueillir certaines huiles et certains sucs de fruits. On pratique cette opération dans la préparation des teintures-mères homéopathiques.
  29. 29. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 29 / 34 5.5 – Le tamisage Voir cours sur la pulvérisation.
  30. 30. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 30 / 34 6 – La distillation Compétences attendues : Enoncer le principe de la distillation. Sur un schéma fourni, préciser la fonction de chacune des parties de l'appareil. Indiquer l'intérêt de la distillation. 6.1 – Définition La distillation est une opération de séparation basée sur la différence de température d’évaporation (vaporisation) des constituants d’un mélange. On l’obtient en chauffant progressivement le mélange et en recueillant par condensation (refroidissement) des différentes fractions de ce mélange. On obtient un distillat. Lorsque ce distillat est de nature alcoolique , il est appelé alcoolat. Lorsque ce distillat est de nature hydrique, il est appelé hydrolat. 6.2 – Intérêt La distillation est un excellent procédé pour : - la purification de solvants et en particulier de l'eau potable qui contient de nombreuses impuretés dissoutes ou non dissoutes, - la séparation des différents constituants d’un mélange (d’une solution extractive par exemple) en fonction de la température de distillation du mélange : c’est la distillation fractionnée (extraction des huiles essentielles contenues dans une plante, préparation des eaux distillées aromatiques). 6.3 – Principe Le principe de la distillation est basé sur un double changement d'état physique de la matière : passage de l'état liquide à l'état gazeux par évaporation (ou vaporisation) provoqué par la chaleur, puis retour à l'état liquide de la phase gazeuse grâce à un refroidissement (condensation). Le dispositif nécessite 2 parties reliées entre elles; 1 enceinte chauffée pour vaporiser le liquide, et 1 partie dont la paroi est froide et permet la condensation de la vapeur formée. 6.4 – Les différents appareils à distillation L'alambic C'est le plus simple, le plus classique des appareils.
  31. 31. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 31 / 34 7 – La stérilisation Compétences attendues : Définir la stérilisation. Définir la valeur stérilisatrice. Citer les différentes méthodes de stérilisation (chaleur sèche, chaleur humide, agents chimiques, rayonnements ionisants, filtration stérilisante) et, pour chacune d'elle, indiquer les avantages et les inconvénients. Indiquer les applications pratiques de chaque méthode citée. 7.1 – Définition C'est une opération qui a pour but de détruire et / ou d'éliminer tous les micro-organismes présents sur un objet ou un produit. - La destruction peut être effectuée grâce à : la chaleur, des agents chimiques, des rayonnements. - L'élimination grâce à : la filtration stérilisante. La stérilisation pourra être obtenue par la combinaison de ces différentes méthodes. Remarque : La destruction des micro-organismes sera plus ou moins facile selon la forme même du micro-organisme. On observe chez la plupart des germes 2 formes : - la forme végétative : c'est la forme « active » du germe en plein développement. C'est la plus vulnérable, - la forme spore : c'est la forme de "protection" du micro-organisme, celle qui lui permet d'atteindre des conditions plus favorables à son développement. On estime (et on constate) que si l'on détruit la forme spore, toutes les formes végétatives seront elles aussi détruites (l'inverse n'est pas vrai). C'est donc la forme spore qui servira de base de contrôle de stérilité ou d'efficacité d'une méthode de stérilisation. 7.2 – Intérêt Limiter les risques de contaminations bactériennes ou virales lors de l’administration de médicaments ou de dispositifs médicaux - Préparations injectables, collyres, produits destinés à être appliqués sur certaines blessures et brûlures. - Matériel utilisé lors des opérations chirurgicales. - Matériel à injection : aiguilles, seringues, cathéters, sondes. - Fils à ligatures et objets de pansements. - Tube de recueil de prélèvements. Parfois, des locaux doivent être aussi stérilisés pour assurer par exemple, la préparation de médicaments stériles dans de bonnes conditions d'asepsie (absence de souillure microbiologique).
  32. 32. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 32 / 34 7.3 – Les différentes méthodes de stérilisation 7.3.1 – Les produits pouvant être stérilisés dans leur conditionnement définitif a – Stérilisation par la chaleur Chaleur sèche On utilise des étuves ou des fours à air chaud type POUPINEL (du nom de l'inventeur). Ils sont pourvus d'un indicateur ou d'un enregistreur de température. Pour obtenir une destruction des germes, il faut avoir au minimum une température de 180°C pendant 30 minutes. L'homogénéité de la température doit être assurée au sein de l'enceinte par un système de ventilation. Applications Cette méthode est réservée aux objets métalliques ou en verre (récipients, matériel chirurgical). Chaleur humide Cette méthode permet d'opérer à une température plus basse que précédemment et garantit une stérilisation plus sure. Le principe est de porter l'eau à ébullition à une température supérieure à 100°C grâce à des appareil s qui permettent une augmentation de la pression. La destruction des germes est assurée en un temps plus court. Applications - médicaments (dans leur conditionnement définitif ou étape intermédiaire avant le conditionnement), - matériel de conditionnement (avant remplissage), - matériel chirurgical non jetable (supportant des températures élevées).
  33. 33. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 33 / 34 Remarques : La "Valeur stérilisatrice" d'un procédé (stérilisation par la chaleur) : C'est le temps nécessaire pour réduire (de 10 5 à 10°) le nombre de spores par ml de préparation, ce à une température donnée. Il conviendra ensuite de choisir (ou d'appliquer) la méthode mettant en œuvre le meilleur compromis Température / Durée pour une efficacité identique. Remarque : la valeur stérilisatrice s'applique à la stérilisation par la chaleur. b – Stérilisation par les rayonnements Les rayonnements de courte longueur d'onde présentent un pouvoir microbicide plus ou moins marqué (rayons UV, radiations ionisantes, bêta et gamma). Les rayonnements ionisants Bêta et Gamma Ils servent à stériliser le matériel chirurgical à usage unique et les articles de pansement et de suture. Il s'agit d'articles à usage unique c'est-à-dire dont le ré-emploi est interdit. La stérilisation doit être effectuée dans l'emballage étanche définitif. La mise en œuvre de ces procédés technologiquement complexes et très réglementés est toujours faite par des sous-traitants spécialisés de l'industrie pharmaceutique. Les rayonnements ultra-violets : Les rayons de courte longueur d'onde sont très efficaces en théorie, mais arrêtés facilement par le moindre obstacle et notamment le verre. Non pénétrants, ils ne sont donc utilisés que pour stériliser l'air des enceintes stériles ou maintenir une stérilité en surface (en complément d'autres procédés de stérilisation). Ils peuvent provoquer des accidents oculaires très graves. c – Stérilisation par antiseptique gazeux Deux substances servent à stériliser le matériel et les enceintes stériles : - le formaldéhyde et l'oxyde d'éthylène, mais leur emploi est limité par leur toxicité. Le formaldéhyde (formol) Il nécessite une atmosphère très humide qui demande un temps de contact de plusieurs heures pour être efficace. Il doit être ensuite éliminé par ventilation avec de l'air stérile car il est irritant et toxique. C'est un gaz peu pénétrant, donc uniquement un désinfectant de surface qui convient bien pour stériliser du matériel et des locaux (blocs opératoires). Acide per-acétique Utilisé pour la stérilisation de matériel en PVC, textiles et objets non métalliques. Produit dangereux à la manipulation. L'oxyde d'éthylène Il est utilisé pour la stérilisation de matériel qui ne supporte par l'AUTOCLAVE tels que certaines matières plastiques, des polyéthylènes ou certains caoutchoucs ainsi que d'autres matériaux comme les cotons ou les gazes. Comme les rayonnements ionisants, il présente l'avantage de pouvoir être utilisé pour des articles placés dans leur emballage définitif. Son intérêt principal par rapport aux rayonnements est de pouvoir être employé dans les établissements pharmaceutiques et les hôpitaux.
  34. 34. BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre II - Les opérations pharmaceutiques Avril 2008 V.2.0 34 / 34 La manipulation de ce gaz n'est pas sans danger, c'est la raison pour laquelle la Pharmacopée précise que la stérilisation par l'oxyde d'éthylène doit être effectuée par un personnel entraîné et expérimenté et dans des locaux protégés à l'écart des malades. 7.3.2 – Les produits ne pouvant pas être stérilisés dans leur conditionnement définitif Ils sont préparés dans des enceintes ou règne une asepsie aussi rigoureuse que possible. Ces enceintes sont de dimensions très diverses : vitrine, entourage d'une machine ou salle entière de fabrication. On est moins exigeant, par exemple, pour la répartition d'un médicament solide qui ne constitue pas un milieu favorable à la multiplication des micro-organismes que pour celle d'une solution de produits biologiques. Stérilisation par filtration Les produits stérilisés par filtration doivent être préparés dans des conditions aseptiques. Ce mode de stérilisation est applicable à tous les fluides : liquides et gaz, tout particulièrement, aux solutés qui ne supportent pas l'action de la chaleur. La stérilisation par filtration devra être suivie au plus tôt par le conditionnement dans un milieu stérile et dans des récipients stériles (ou au moins aseptiques) .

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