pequeno documento sobre a genética da hemocromatose

1. Genética da Hemocromatose
A Hemocromatose Hereditária é uma das condições genéticas mais comuns, afetando 1
em cada 200 pessoas.
Existem 5 formas de Hemocromatose Hereditária :Clássica (tipo 1), 2A, 2B, 3 e 4. A HH
clássica (tipo 1), mais comum na Europa, deve-se à presença de variações genéticas no
gene HFE e os tipos 2A, 2B, 3 e 4 são causadas, respetivamente, por alterações nos
genes, HJV, HAMP, TfR2 e SLC40A1.
O fenótipo da HH varia não só com o gene envolvido e respetiva função na fisiologia do
ferro, como também conforme a ocorrência simultânea de mutações patogénicas em
heterozigose ou homozigose nos genes HFE, HJV, HAMP, TfR2 e SLC40A1, o que indica a
natureza multigénica das patologias de excesso de ferro.
O desenvolvimento da HH está mais frequentemente relacionado com o gene HFE,
localizado no braço curto do cromossoma 6p21.3, codificante da proteína HFE. Esta, na
superfície das células das criptas duodenais, associa-se à transferrina e β2-
microglobulina, formando um complexo com atividade reguladora sobre o recetor da
transferrina, denominado TfR e presente nas células intestinais.

2. MUTAÇÕES NO GENE HFE
Foram identificadas, no gene HFE, cerca de 20 mutações, sendo que há três mutações
do tipo missense C282Y, H63D e S65C principalmente associadas à HH.
C282Y
A mutação C282Y é apontada como a principal mutação causadora de HH e consiste
numa transição de guanina (G) para adenina (A), determinando a substituição de
cisteína (C), por tirosina (Y) no aminoácido 282. Esta alteração inviabiliza a interação
existente entre HFE, transferrina e β2-microglobulina, uma vez que prejudica a
expressão de HFE na superfície celular e, portanto, a associação à β2-microglobulina,
além de eliminar o sítio de ligação de HFE com o receptor de transferrina. Assim, dá-se
uma menor captação de ferro pela transferrina nas criptas duodenais e, em
consequência, a maior absorção de ferro pelo organismo.
Os homozigotos para a mutação C282Y apresentam 2 vezes maior probabilidade de ter
distúrbios hepáticos, apresentam maiores níveis de ferritina e início da doença mais
precoce que os heterozigóticos.
H63D
Estamutação é a segundamais frequente e estágeralmente associadaaformas brandas
de HH. A alteração de citidina (C) para guanina (G) no nucleotídeo 187 reflete-se na
substituição dehistidina (H) por ácido aspártico (D) no aminoácido 63, o que provoca a
alteração da conformação da proteína HFE, minimizando a sua afinidade de ligação à
transferrina.
S65C
A mutação S65C, mais recentemente relatada e também relacionada à HH de menor
gravidade, tem origem na conversão da serina (S) por cisteína (C), devido à alteração do
nucleotídeo adenina (A) para timidina (T), na posição 193 do gene HFE.

3. podemos por alguma tabela/esquema deste género:
Hemocromatose
Hereditária
associada ao
HFE (tipo 1)
C282Y homozigose
C282Y/H63D heterozigose composta
não associada
ao HFE
hemocromatose juvenil
(tipo 2)
mutação hepcidina
(2A)
mutação
hemojuvelina (2B)
hemocromatose tipo 3 (mutação do receptor 2
da transferrina)
mutação da ferroportina tipo 4 (hemocromatose
autossômica dominante)