Expose Alzheimer2

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  • 1 patient sur 2 n’est pas reconnu et le diagnostic ; lorsqu’il est fait, intervient souvent tardivement . altération acquise progressive de la mémoire et d'au moins une autre fonction supérieure, suffisamment marquée pour handicaper les activités de la vie quotidienne, apparue depuis au moins six mois. Il s'agit d'un syndro qui peut apparaître lors de l'évolution d'un assez grand nombre de maladies qui entraînent des lésions du cerveau : détérioration et perte de cellules cérébrales. Retard diagnostique d’au moins 5ans, 50% non diagnostiqués
  • neurosciences)connaissance du cerveau se limitait, avant 1900, à son anatomie globale. les premiers (et encore les seuls) médicaments utilisés aujourd’hui dans la maladie d’Alzheimer, les inhibiteurs de dégradation de l’acétylcholine. Mais, contrairement aux espoirs suscités par l’hypothèse causale cholinergique, les inhibiteurs d’acétylcholinestérase ne font, au mieux, que retarder l’aggravation des symptômes. plaques séniles, (caractérisés par le dépôt d’une substance particulière). le prix Nobel attribué à Golgi et à Cajal pour la description de l’architecture des cellules nerveuses.
  • L’âge : principal facteur de risque de la maladie d’Alzheimer L’indicence doublant pratiquement par tranche d’âge de 5ans après 65 ans. Le sexe féminin : risque plus elevé de développer une maladie d’Alzheimer que les hommes, particuliérement après 80 ans. Cette différence d’incidence peut être ( fct du sexe) peut être expliquer par des différences biologiques et hormonales , avec un possible effer des œstrogènes , mais egalement des différences socio-culturelles . ainsi que l’espérance de vie plus elevé chez les femmes Les antécédents familiaux de démence : mise en evidence d’un risque accru de la maladie d’Alzheimer chez les sujets ayant un parent pau premier degré atteint de cette apathologie. LE risque estimé : entre 2 et 4 par rapport aux sujets n’ayant pas d’antécédents familiaux de lamaldie d’AlzheimlerK Le niveau d’éducation : association entre un niveau bas d’éducation et un risque accru de maladie d’Alzheimer ;; Plutot le niveau d’etude atteint que le nombre des années Cet effet du niveau d’education n’explique pas le risque accru de la maladie chez ls femmmes agées de plsus de 80 ans , puisque , dans cette génération , le niveau d’etudes des femmes était beaucoup plus faible que elui des hommes . Activités de loisirs : la pratique d’activtés comme le jardinage, les voyages, le bricolage ou le tricot, est également associée à un risque moindre de démence et de maladie d’Alzheimer Pratique de ces activités : planifier les tâches ->constitue un entrainement et permet au sujet de maintenair ses capacités et retarderait ainsi l’apparition de la démence. Cependant, l’absence d’activité de loisirs pourrait n’ être qu’un signe très précoce de lamaladie Statut matrimonial et environnement social ; Des associations ont ete mise en evidence entre le risque de démence et/ou de la maladie d’Alzheimer, statut matrimonial , et importance du réseau social. Celibataire ou vivant seul : risque double de demence comparé à ceux vivant en couple Faible reseau social ; accroit le risque de demence de 60% importance du maintien d’une vie harmonieuse chez les sujets ages. Symptome La plupart des cas sont associé à la combinaison de la maladie et demence vasculaire présence dans le cortex d’enchevêtrements de fibrilles intracellulaires, qu’il dénomme dégénérescence neurofibrillaires (DNF), des plaques séniles, (caractérisés par le dépôt d’une substance particulière). Une fois reconnueDure de 8 à 10 ans 2types de lesions : lesions dégéneratives ( Alzheimer) et lesions vasculaires (séquelles d’accidents vasculaires cérébraux repétés Le siega des lesions , plutot que leur nature , qui deterine les symptomes La degeneresecence neurofibrillaire correspond à l’accumulation de filaments pathologiques dans le corps cellulaires et le prolongement de cellules nerveuses( plaque séniles) L’agnosie est une incapacité à reconnaître ou à identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes Les troubles du langage - ou aphasie - peuvent retentir sur le comportement du patient : réduction de la communication verbale avec les proches, abandon d’activités telles que la lecture du journal. ). L’apraxie est une incapacité à faire des gestes malgré des fonctions sensorielles intactes. apraxie idéomotrice, ou incapacité à réaliser des gestes symboliques ou des mimes d’utilisation d’objets, peut également être associée. La survenue d’une apraxie idéatoire, c’est-à-dire la perte d’utilisation des objets en capacité réelle, est souvent plus tardive et fréquemment rapportée par l’entourage. Elle retentit fortement sur la vie quotidienne (conduite automobile, bricolage, utilisation du téléphone, des appareils ménagers...). Enfin, l’apraxie de l’habillage est constante à un stade avancé de la maladie. L’agnosie est une incapacité à reconnaître ou à identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes. Elle peut se manifester par des difficultés à reconnaître des symboles abstraits tels que des logos ou des panneaux routiers. Elle est classiquement plus tardive dans l’évolution de la maladie et peut être associée à une aprosognosie, ou difficulté à reconnaître les visages, qui peut concerner le propre visage du patient qui ne se reconnaît plus dans la glace. Enfin, les signes neurologiques somatiques apparaissent généralement à un stade tardif de la maladie et sont marqués par des troubles de la marche, une rétropulsion, des pas raccourcis et traînants. Les chutes peuvent devenir fréquentes. Des troubles moteurs dominés par la bradykinésie et l’akinésie sont également possibles. Des crises d’épilepsie isolées, de type généralisé, peuvent être observées. le patient aura au moins une perte du langage (aphasie), de la stratégie des mouvements (apraxie) ou de la reconnaissance visuelle (agnosie) en plus des pertes de mémoire
  • Les protéines tau sont les constituants majeurs des PHF (paires hélicoïdales de filaments; paired helical filaments en anglais). PHF (paires hélicoïdales de filaments Des anticorps contre les sites de phosphorylation, comme l'anticorps monoclonal AD2, révèlent la dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Au cours de la maladie d'Alzheimer, la plupart des grands neurones de la substance grise corticale sont affectés par la DNF. Les protéines tau s'accumulent aussi bien dans les corps cellulaires des neurones que dans leurs prolongements. Il y a parfois une accumulation de neurites à la périphérie des plaques amyloïdes (formant ainsi les plaques séniles, appelées également plaques neuritiques). Au centre de la figure vous pouvez observer une plaque neuritique. Dans le système nerveux central, il y a six ARN messagers différents de tau, généré par épissage alternatif. La région peptidique de l'exon 10 correspond à une quatrième zone répétée (R), point d'ancrage compolémentaire sur le dimère de tubuline. Il y a donc 3 isoformes 3R et 3 isoformes 4R. Les 3R sont 10- et les 4R sont 10+. Les anticorps qui reconnaissent ces sites sont mentionnés: ex AT8, AD2.  Certaines kinases impliquées dans la phosphorylation de tau ont été caractérisées. Les anticorps qui reconnaissent les sites de phosphorylation "pathologique" (observée uniquement sur les protéines tau des filaments pathologiques) sont cerclés en blanc Nous allons voir que leur détection grâce à des anticorps dirigés contre des sites de phosphorylation sur Tau révèle bien la dégénérescence neurofibrillaire, son intensité, et sa nature. Les PHF sont des filaments pathologiques constitués de protéines tau anormalement phosphorylées Le rôle des protéinesTau 1. Les microtubules sont des filaments du cytosquelette. 2. Les microtubules servent à transporter les matériaux synthétisés par le corps cellulaire du neurone vers les terminaisons nerveuses. 3. Les microtubules sont constitués par l'assemblage de dimères de tubuline. 4. Les microtubules sont des structures labiles, stabilisées par les protéines tau. 5. Les isoformes tau avec la région "exon 10" se fixent plus fortement à la tubuline, et stabilisent davantage les microtubules. 6. L'interaction tau - tubuline est également régulée par le stade de phosphorylation des protéines tau .....
  • Expose Alzheimer2

    1. 1. Alzheimer Guillaume Brysbaert - Pierre Marguerite DESS de BioInformatique – USTL
    2. 2. Introduction <ul><li>La maladie d’Alzheimer : la démence la plus fréquente des pays développés </li></ul><ul><li>600 000 à 800 000 personnes atteintes </li></ul><ul><li>-> 75 % des démences </li></ul><ul><li>Alzheimer : maladie encore peu connue, diagnostic difficile </li></ul>
    3. 3. PLAN <ul><li>Description de la maladie </li></ul><ul><ul><li>1) Historique </li></ul></ul><ul><ul><li>2) Symptômes </li></ul></ul><ul><ul><li>3) Processus dégénératifs </li></ul></ul><ul><ul><li>4) Facteurs défavorables </li></ul></ul><ul><ul><li>5) Formes de la maladie </li></ul></ul><ul><li>Prise en charge </li></ul><ul><li>1) Diagnostic </li></ul><ul><li>2) Traitements </li></ul><ul><li>3) Recherche </li></ul>
    4. 4. <ul><li>Historique </li></ul><ul><li>Symptômes </li></ul><ul><li>Processus dégénératifs </li></ul><ul><li>Facteurs défavorables </li></ul><ul><li>Deux formes </li></ul>I. Description de la maladie
    5. 5. Description de la maladie <ul><li>La maladie d’Alzheimer a 96 ans. </li></ul><ul><li>1906 début de l’ère des neurosciences; </li></ul><ul><li>1907: (Aloïs Alzheimer) Description pour la première fois le cas d’une femme de 51 ans, souffrant d’une dégradation progressive de ses facultés cognitives, d’hallucinations, de confusion mentale et d’une inaptitude psychosociale; </li></ul><ul><li>début années 1990: premiers médicaments </li></ul>I.1 – Historique
    6. 6. La maladie <ul><li>Une maladie neurodégénérative (8-10 ans): perte de la mémoire et des fonctions cognitives </li></ul><ul><li>Deux lésions cérébrales: </li></ul><ul><ul><li>agrégation intraneuronale de filaments de protéines tau pathologiques de la région hippocampique (dégénérescence neurofibrillaire). </li></ul></ul><ul><ul><li>filaments de peptide A b sous forme de dépôts extracellulaires (plaques séniles) uniquement dans le système nerveux central (amyloïdogenèse) </li></ul></ul>I.2 – Symptômes
    7. 7. La dégénérescence Neurofibrillaire (DNF) <ul><li>Résulte de l’agrégation de protéine tau pathologiques (anormalement phosphorylées) dans les neurones de la région hippocampique, lors du vieillissement cérébral. </li></ul><ul><ul><li>Neurones non fonctionnels </li></ul></ul><ul><ul><li>Pas un processus spécifique de la maladie d’Alzheimer </li></ul></ul><ul><li>Des co-facteurs. </li></ul>I.3 – Processus dégénératifs
    8. 8. Amyloïdogénèse <ul><li>Dysfonctionnement de la protéine APP ( amyloid precursor protein ) ( chromosome 21 ) : pèse sur l'ensemble du tissu cérébral, la protéine APP étant présente dans tous les types cellulaires du cerveau. </li></ul><ul><li>APP*: perte de fonction possible de la protéine, et a une accumulation du peptide Abéta, qui est peut-être neurotoxique. </li></ul><ul><li>Ce peptide Ab résulte de la coupure de l’APP </li></ul><ul><li>L’APP* intensifie le processus de dégénérescence neurofibrillaire (DNF) dans l’hippocampe et progresse dans la région corticale voisine: cortex temporal </li></ul>I.3 – Processus dégénératifs
    9. 9. I.4 – Facteurs défavorables +++ Facteurs génétiques + (après 65 ans) Symptômes dépressifs ++ (après 75 ans) Sexe féminin +++ Age Association avec la maladie Facteurs défavorables
    10. 10. Forme familiale <ul><ul><ul><li>Héritage génétique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>~50 ans </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutation du gène codant pour APP, pour peptide A b , ainsi que sur les gènes régulant le catabolisme de APP (PS1,PS2) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Forme dominante autosomale: 50 % dans chaque génération, </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dépend de nombreux facteurs de risque avec des facteurs environnementaux </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Amyloïdogénèse </li></ul></ul></ul></ul>I.5 – Formes de la maladie
    11. 11. Forme sporadique <ul><ul><li>Exemple : mutation du gène codant pour la proteine Apo E </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>~60 ans </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>surreprésentation de l’allèle epsilon 4 de l’apolipoproteine E (qui code l’Apo E4) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>L’Apo E : protéine normale de l’organisme , porteuse du cholestérol, qui joue un rôle trophique pour le cerveau. Elle est codé par 3 allèles (epsilon2, epsilon3, epsilon4) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gène de prédisposition ( -> identifier les sujets à risque) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neurotoxicité du peptide AB </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>(présence: 45 % à 50% des cas) </li></ul></ul></ul></ul>I.5 – Formes de la maladie
    12. 12. <ul><li>La maladie d’Alzheimer </li></ul><ul><li>Dysfonctionnement de la protéine APP, induit directement (modification de fonction) ou indirectement (neurotoxicité du peptide A b ) la dégénérescence neurofibrillaire. </li></ul>
    13. 13. <ul><li>Diagnostics </li></ul><ul><li>Traitements </li></ul><ul><li>Recherche </li></ul>II. Prise en charge
    14. 14. II.1.a Tests prédictifs <ul><li>Pas de réel outil de dépistage aujourd’hui </li></ul><ul><li>Seul moyen sûr : autopsie révélant les plaques séniles et dégénérescence neuro-fibrillaire </li></ul><ul><li>Tests : </li></ul><ul><li> Test des 5 mots </li></ul><ul><ul><li> Ex : mimosa, abricot, éléphant, chemise, accordéon </li></ul></ul><ul><li> Echelle IADL : </li></ul><ul><li> Évaluation abrégée des activités de la vie quotidienne </li></ul>II.1 – Diagnostics
    15. 15. II.1.b Sévérité <ul><li>Echelle MMSE (Mini Mental State Examination) </li></ul><ul><ul><li>Légère : 21 < score < 30 </li></ul></ul><ul><ul><li>Modérée : 16 < score < 20 </li></ul></ul><ul><ul><li>Modérément sévère : 10 < score < 15 </li></ul></ul><ul><ul><li>Sévère : 3 < score < 9 </li></ul></ul><ul><ul><li>Très sévère : 0 < score < 2 </li></ul></ul>II.1 – Diagnostics
    16. 16. II.1.c Examens complémentaires <ul><li>Examens biologiques (sang et urine) </li></ul><ul><li>Examens d’imagerie cérébrale </li></ul><ul><ul><li>Tomodensitométrie (scanner) </li></ul></ul><ul><ul><li>Imagerie par résonance magnétique (IRM) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tomographie par résonance monophotonique (SPECT) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tomographie par émission de positrons (PET) </li></ul></ul>II.1 – Diagnostics
    17. 17. II.2.a Médicaments <ul><li>Traitements spécifiques </li></ul><ul><li>But : retarder l’évolution de la maladie </li></ul><ul><li>Anticholinestérasiques (score MMSE > 10) : </li></ul><ul><li>S’oppose à la destruction de l’acétylcholine </li></ul><ul><ul><li>Donepezil </li></ul></ul><ul><ul><li>Rivastigmine </li></ul></ul><ul><ul><li>Galantamine </li></ul></ul><ul><ul><li>(Tacrine) </li></ul></ul><ul><li>Inhibiteurs glutamatergique (score MMSE < 15) </li></ul><ul><ul><li>Mémantine </li></ul></ul><ul><li>Effets secondaires différents. </li></ul>II.2 – Traitements
    18. 18. II.2.a Médicaments <ul><li>Traitements des symptômes comportementaux et psychologiques </li></ul><ul><li>But : réduire les troubles du comportement </li></ul><ul><li>Antidépresseurs (humeur, agitation, hostilité, idées délirantes, anxiété, irritabilité et instabilité psychomotrice) </li></ul><ul><li>Neuroleptiques (hallucinations, idées délirantes) </li></ul><ul><li>Benzodiazépines (anxiété, mais effets secondaires notables) </li></ul>II.2 – Traitements
    19. 19. II.2.b Prise en charge non médicamenteuse <ul><li>Rôle du médecin généraliste </li></ul><ul><li>Consultation mémoire de proximité </li></ul><ul><li>Hôpital de jour de réhabilitation et accueil de jour </li></ul><ul><li>CLIC (Centre Local d’Information et de Coordination Gérontologique) </li></ul>II.2 – Traitements
    20. 20. II.3.a Facteurs de risque et de protection <ul><li>Facteurs de risque : </li></ul><ul><li>Traumatismes crâniens </li></ul><ul><li>Antécédents vasculaires </li></ul><ul><li>Facteurs génétiques : recherche continue sur la forme familiale et les mutations de l’allèle correspondant à l’apoE. </li></ul><ul><li>Facteurs de protection : </li></ul><ul><li>Médicaments anti-inflammatoires </li></ul><ul><li>Oestrogènes </li></ul>II.3 – Recherche
    21. 21. II.3.b Soins <ul><li>Accompagnement des soignants </li></ul><ul><li>Recherche fondamentale et pharmaceutique </li></ul><ul><li>« vaccin » non concluant </li></ul>II.3 – Recherche
    22. 22. Conclusion <ul><li>Symptômes et lésions connus </li></ul><ul><li>Mécanismes de la maladie encore mal connus </li></ul><ul><li>La recherche se poursuit </li></ul><ul><li>Solidarité et partenariat nécessaire </li></ul><ul><li>Programme d’action </li></ul>
    23. 23. Questions ???
    24. 24. Bibliographie <ul><li>Médecine et sciences </li></ul><ul><li>La revue du praticien </li></ul><ul><li>Prescrire </li></ul><ul><li>Le médecin généraliste </li></ul><ul><li>www.francealzheimer .com </li></ul><ul><li>www.alzheimer-europe.org </li></ul><ul><li>www.inserm.fr </li></ul>

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