Conferencia del ciclo Ateneo Alpajés impartida por Francisco Gavilanes, del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Facultad de Químicas de la Universidad Complutense

2. www.bbm1.ucm.es/divul/divul.html Una aproximación a la utilidad de la Ciencia ¿Sabías que...? ¿Sabías que ……….? Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I Universidad Complutense de Madrid http://solea.quim.ucm.es/public_html/divul/sabias2.htm Una aproximación a la utilidad de la Ciencia ¿Sabías que...? Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I Universidad Complutense de Madrid ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Francisco Gavilanes Franco http://solea.quim.ucm.es/public_html/divul/sabias2.htm Una aproximación a la utilidad de la Ciencia ¿Sabías que...? Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I Universidad Complutense de Madrid ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Francisco Gavilanes Franco

3. ¿QUÉ ES UNA PROTEÍNA? Formación de un enlace peptídico Naturaleza plana del enlace peptídico Biomolécula orgánica formada por aminoácidos ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

4. Hélice  Lámina  ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

5. NIVELES ESTRUCTURALES ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

6. Hormona del crecimiento Proteína de membrana (citocromo bc1) Subunidad grande (50S) del ribosoma bacteriano DIFERENTES NIVELES DE COMPLEJIDAD ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

8. FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS UNIÓN DE LIGANDOS CATÁLISIS INTERRUPTORES ESTRUCTURALES ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

9. ¿CÓMO EMPEZÓ ESTA HISTORIA? ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

10. Premio Nobel de Química en 1954 LINUS C. PAULING (1901-1994) Premio Nobel de la Paz en 1963 ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

11. John C. Kendrew (1917-1997) MIOGLOBINA Max F. Perutz (1914-2002) HEMOGLOBINA Premio Nobel de Química en 1962 “ Could the search for ultimate truth really have revealed so hideous and visceral-looking an object?” (Perutz, 1964) “ The arrangement seems to be almost lacking in the kind of regularities which one instinctively anticipates” Kendrew y col., 1958 DIFRACCIÓN DE RAYOS X ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

12. Modelo de la mioglobina ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

13. ¿CÓMO SE DETERMINA LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL EN LA ACTUALIDAD? ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

14. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? MÉTODOS DE DETERMINACIÓN ESTRUCTURAL DIFRACCIÓN DE RAYOS X RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

15. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Microscopía electrónica Difracción de rayos X RMN Microscopía óptica Rangos de aplicación de las técnicas de determinación estructural

16. Obtención cristales Fundamento Patrón de difracción DIFRACCIÓN DE RAYOS X Mapa de densidad electrónica ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

17. RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

18. Capa de carbón Proteína Haz de electrones Imagen final Los electrones que inciden sobre la sal del átomo pesado sufren una mayor dispersión y generan un fondo oscuro, mientras que los que atraviesan la proteína generan un imagen brillante. MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA (Tinción negativa) ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

19. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Soporte de carbón Proteína Haz de electrones Imagen final Los electrones que inciden sobre la proteína sufren más dispersión y generan un imagen oscura La proteína se congela en nitrógeno líquido MICORSCOPÍA ELECTRÓNICA (Criomicroscopía)

20. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? 200 Å Molécula de proteína (prefoldina) Tinción negativa Molécula de proteína (GroEl-Es) Criomicroscopía MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

21. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA Alineamiento de imágenes Promediado de imágenes

22. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? VARIACIÓN DEL NÚMERO DE PROTEÍNAS RESUELTAS MICROSCOPÍA RMN DIFRACCIÓN DE RAYOS X

23. ¿HASTA QUE PUNTO ES IMPORTANTE CONOCER LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL? ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

24. ¿Hasta que punto es importante conocer la estructura tridimensional? ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

25. CONOCIENDO LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL PODEMOS CONOCER COMO FUNCIONAN LAS PROTEÍNAS ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

26. DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ESTRUCTURA FUNCIÓN SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS

27. Conocemos la función a través de la estructura ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

28. ¿Es importante que una proteína mantenga la estructura tridimensional? Hemoglobina normal Hemoglobina en la anemia falciforme ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

29. Fibras de Hemoglobina Eritrocito normal Eritrocito falciforme ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

30. DISEÑO DE FÁRMACOS ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ESTRUCTURA FUNCIÓN

31. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Búsqueda de nuevos fármacos Cribado de compuestos naturales o de síntesis Síntesis de un análogo de un efector endógeno Diseño racional basado en la estructura

32. CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

33. Celebrex SÍNTESIS DE UN ANÁLOGO DE UN EFECTOR ENDÓGENO Artritis reumatoide ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

34. DISEÑO RACIONAL BASADO EN LA ESTRUCTURA ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

35. DISEÑO RACIONAL Michael Rossmann (1986 ) Proteína VP1 del rinovirus humano Fármaco WIN 51711 unido a VP1 ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

36. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? TRANSCRIPTASA INVERSA RECEPTOR CD4 RECEPTOR DE QUIMIOCINAS BICAPA LIPÍDICA GP120 GP41 RNA CÁPSIDA (P24) INTEGRASA NUCLEOCÁPSIDA (P7) SUPERFICIE DE LINFOCITO T VIRUS DEL SIDA La proteasa hidroliza la poliproteína en sus componentes, permitiendo, así, la función de cada una de las partes

37. INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL HIV Ritonavir ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?

38. DISEÑO RACIONAL. Otros ejemplos: ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? SIDA Inhibidor de proteasas nelfinavir Úlcera gástrica Antagonista de receptor de H 2 cimetidina Glaucoma Inhibidor de anhidrasa carbónica dorzolamida Enfisema Inhibidor de elastasa ONO-5046

39. DISEÑO RACIONAL. Otros ejemplos: ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Antiviral Inhibidor de neuraminidasa zanamivir Antipsicótico Receptor de serotonina amisulpride Antidepresivo Reutilización de serotonina venlafaxine Leucemia mieloide crónica Inhibidor de tirosina quinasa imatinib

40. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades?