1. Una aproximación a la
utilidad de la Ciencia
¿Sabías que el descubrimiento del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad (código de
barras inmunológico) ha permitido disminuir
el rechazo en los trasplantes?
Javier Lacadena García-Gallo
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I
Universidad Complutense de Madrid
www.bbm1.ucm.es/divul/divul.html
www.bbm1.ucm.es/divul/divul.html

2. ¿El Complejo Mayor de Histoqué…?
Un poquito de por favor…
LO PRIMERO, UN ESQUEMA:
1.- Unos pocos conceptos
2.- Un poco sobre la historia de los trasplantes
3.- Nuestro código de barras particular: El sistema HLA
4.- Los científicos que los relacionaron: Inmunología de
los trasplantes
5.- ¿Y en realidad, para que sirve este Complejo?

3. 1.- Unos pocos conceptos…
Trasplante / Injerto
“Inserción de un tejido u órgano desde un
donante a un receptor”
Autoinjerto
en el mismo individuo
Isoinjerto
entre individuos idénticos
genéticamente
Aloinjerto
entre individuos de la misma
especie genéticamente distintos
Xenoinjerto
entre individuos pertenecientes
a especies distintas

4. 1.- Unos pocos conceptos…
Trasplante / Injerto
“Inserción de un tejido u órgano desde un
donante a un receptor”
Trasplante homotópico
Se sustituye el órgano del
receptor por el del donante
Trasplante heterotópico
El órgano del donante se ubica en
una localización diferente, y se
mantiene el del receptor
Corazón Corazón
donador receptor

5. 1.- Unos pocos conceptos…
Rechazo
“Respuesta inmune desencadenada por la
presencia de moléculas extrañas (antígenos)
reconocidas por el receptor”
Hay tres tipos de
rechazos clínicos
NO
Hiperagudo
Agudo
Sí Crónico
Enfermedad de injerto contra huésped
(caso particular de rechazo agudo)

6. 2.- Un poco de revisión “histórica”
sobre trasplantes
Homero
Mitos y Leyendas
Quimera
Minotauro
Acteón convertido en ciervo

7. Un poco de revisión “histórica” sobre
trasplantes
Milagros
Milagro de Santa
Águeda
Milagro de San Cosme Milagro de Calanda
y San Damián

8. Un poco de revisión “histórica” sobre
trasplantes
Posiblemente el receptor de órganos más famoso

9. Un poco de revisión “histórica” sobre
trasplantes
La Sirenita
Darth Vader
Otros “injertados o trasplantados” más o menos
amables

10. Un poco de revisión histórica…
Los primeros trasplantes
Las primeras referencias acerca de
injertos o trasplantes son de hace 3000
años, en la India, y posteriormente en
China (200 a.c.)
Sushruta Samita
(padre de la cirugía plástica)
Fundamentalmente se hacían injertos o
trasplantes de nariz, mutilada por
enfermedad o trauma. Se utilizaba a
los esclavos jóvenes como donantes.

11. Un poco de revisión histórica…
Los primeros trasplantes
•Realizó reconstrucciones de nariz
y orejas a partir de colgajos de
piel (“colgajo de Tagliacozzi”)
•Sólo hizo autoinjertos
•Escribió numerosos tratados
“De curtorum chirurgia per insitionem”
GASPARE TAGLIACOZZI
(1545-1599)
•Doctor en Medicina y Filosofía
•Bolonia (ciudad universitaria)
•Primer cirujano plástico de la era
moderna
•Perseguido y muerto por la
inquisición

12. Un poco de revisión histórica…
Los primeros trasplantes
Giusepe Boronio
(1759-1811)
•Pionero en Italia en
autoinjertos y aloinjertos
•Ensayos de injertos de piel
en ovejas
John Hunter
(1728-1793)
•Establece el término TRASPLANTE
•Padre cirugía experimental en
Inglaterra
•Autotrasplantes de espolón de gallo
en cresta
•Xenotrasplante diente humano en
cresta de gallo

13. Un poco de revisión histórica…
El auge de los trasplantes
• Estableció el método de extirpación
de órganos
•Realizó el primer injerto de tejido
tiroideo humano
Emil T. Kocher
(1841-1917)
• Estudiante brillante y figura excepcional
de la cirugía
•Metódico y perfeccionista
•Investigador infatigable y creativo
“forceps de Kocher”
•Nobel de Medicina (1909): función tiroidea

14. Un poco de revisión histórica…
El auge de los trasplantes
• Desarrolló método de sutura (anastomosis vascular)
•22 publicaciones en 21 meses
• Trasplantes cardiacos y renales heterotópicos en
perros
• Solución antiséptica Carrel-Dakin
• Desarrolló cultivos celulares in vitro (tejido conectivo
cardiaco) 124 trabajos
Alexis Carrel • Inventó “sistema de respiración estéril” para
(1873-1944) perfusión de órganos
• Personalidad compleja y polémica
• Actividad investigadora en Estados
Unidos
“perro de dos cabezas”
(Instituto Rockefeller, 1906)
(Demikhov, 1930)
• Un genio
• Doctor “honoris causa” por 6
universidades
• Nobel de Medicina (1912)

15. Un poco de revisión histórica…
El impulso definitivo a los trasplantes
Grupos sanguíneos
Carl Landsteiner
Circulación extracorpórea Tipificación de tejidos
Bombas de perfusión Inmunosupresores Inmunología
C. Lindberg y Gibbon Jr. (Ciclosporina) P. Medawar, J. Dausset, etc…
Dreifus, 1972; Borel, 1983

16. El primer trasplante de
corazón
• Mal estudiante
• Arrogante
• Oportunista
Christian Barnard
(1922-2001)
• Sudáfrica
• Realizó el primer trasplante de corazón
• Realizó el primer xenotrasplante en humanos
• Inventó una crema “anti-envejecimiento”
• Muere de un ataque al corazón
Louis Washkansky

17. El primer trasplante de
mano
Clint Hallam
(1998)
Mano de Mathew Scott (1999)

18. El primer trasplante de cara
De la ficción… … a la realidad
• Controversia ética
•Importante carga psicológica

19. ¿Cómo se ha llegado hasta aquí?
PROBLEMA PRINCIPAL DE LOS TRASPLANTES
“El rechazo”
Autoinjerto Isoinjerto Autoinjerto Aloinjerto
Xenoinjerto
¿Por qué unos tejidos son rechazados y otros no?

20. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES
GRUPOS SANGUÍNEOS Y RECHAZO
Sistema ABO
Karl Landsteiner Aloanticuerpos naturales
Estudió el rechazo de Dirigidos frente polisacáridos bacterianos
las trasfusiones
Sistema Rh
Inducción de aloanticuerpos
(embarazo, trasfusión)
Descubrió y caracterizó
los grupos sanguíneos Afecta sólo trasfusiones

21. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES
PRIMERAS EVIDENCIAS
• Zoólogo y especialista en anatomía
Peter Medawar • Trabajó en Oxford y Glasgow (T. Gibson)
(1915-1987) • Nobel de Medicina y Fisiología, 1960
•“descubrimiento de la tolerancia
inmunológica adquirida”
• Gran divulgador y defensor del Método
hipotético-deductivo
• Gran sentido del humor

22. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES
PRIMERAS EVIDENCIAS
• 2ª Guerra Mundial: Quemaduras
• Ácido Tánico (Medical Research Council)
• Injertos de piel
• Viaja a Glasgow para trabajar con Tom
Peter Medawar Gibson
(1915-1987)
Tom Gibson (1915-1993)
• Cirujano plástico
• Pionero en Bioingeniería
• Enorme capacidad imaginativa
Fue el primero en
y de relación
relacionar el rechazo
• Buena persona, poeta y humorista con una interacción
• Trabajo en grupo antígeno-anticuerpo

23. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES
PRIMERAS EVIDENCIAS
El experimento clave
“un segundo injerto de piel de padre a
hijo es rechazado más rápidamente que
Peter Medawar el primero”
(1915-1987)
Establecieron la base científica que
regulan los trasplantes
J. Anat. London, 77: 299, 1943 Demostraron el carácter
inmunológico del rechazo en los
trasplantes
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA ADQUIRIDA

24. SISTEMA INMUNE
1ª dosis
Características Antigeno A 2ª dosis
Antígeno A
1ª dosis
Antígeno B
• Reconocimiento
• Especificidad Anticuerpos
frente a A
• Diversidad Anticuerpos
• Memoria inmunológica frente a B
• Tolerancia
• Autoregulación
• Respuesta inmune
Estrategias de respuesta
Sistema humoral: Inmunoglobulinas
Sistema celular: Macrófagos
Linfocitos B y T

25. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES
DESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2
Peter Gorer
(1907-1961)
• Primera evidencia en ratones de un
sistema de memoria inmunológica
• Proteína de la sangre asociada al
rechazo de órganos
• Colaboró con George Snell en la
identificación de los genes implicados

26. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES
DESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2
• Genetista estadounidense
• Nobel en Medicina y Fisiología, 1980
• Trabajó en diferentes universidades
• Harvard (estudiante): ligamiento génico
• Texas: mutagénesis por radiación
George Snell • Laboratorio Bar Harbor (Maine): trasplante de órganos
(1903-1996)
DESCUBRIMIENTOS CLAVES
• Obtención de ratones genéticamente idénticos
• Crecimiento diferencial de tumores trasplantados
• Identificación locus genético responsable del rechazo (1935-50)
• Identificación del gen H-2: gen de histocompatibilidad
• Complejo Mayor de Histocompatibilidad (80 genes en ratones)

27. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES
DESCUBRIMIENTO DEL SISTEMA HLA
• Identificó el sistema equivalente al
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH) en humanos
• El sistema HLA (Human leukocyte
antigen)
• Estudios realizados mediante transfusiones
Jean Dausset
sanguíneas y trasplantes de órganos
(1916- )
• Introdujo el concepto de aloanticuerpos y
Durante la guerra
aloantígenos.
comenzó su labor
científica
• Analizó familias completas para realizar el
mapa del locus HLA
• Nobel de Medicina y Fisiología, 1980

28. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
“Es el principal sistema por el cual los mamíferos reconocen los
tejidos como propios o ajenos, desencadenando o no una respuesta
inmunológica ante la presencia de un “invasor” extraño”
G. Snell
Cromosoma 6
HLA-DR HLA-A
HLA-DQ HLA-B HLA-G
HLA-DP HLA-C

29. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
“supergén”
Múltiples alelos
Presentan gran polimorfismo: Diferencias entre una persona y otra
Hay millones de combinaciones posibles: CÓDIGO DE BARRAS INMUNOLÓGICO

30. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
¿DÓNDE SE EXPRESAN?
MHC-I: Expresadas en casi todos los
tipos celulares. NO en hematíes y
trofoblasto fetal
Polimorfismo dentro de la misma
célula
MHC-II: Se expresan únicamente en
células con función inmunológica
(Células presentadoras de antígenos)
Polimorfismo dentro de la misma
célula

31. LAS PROTEÍNAS DE CLASE I DEL CMH
Cada persona tiene 6 moléculas de clase I diferentes (cadenas α)

32. LAS PROTEÍNAS DE CLASE II DEL CMH
Cada persona tiene al menos 12 moléculas de clase II diferentes
(cadenas α y β)

33. ¿CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA?
Las moléculas del CMH unen péptidos
procedentes de los tejidos “extraños”
Estos complejos CMH-antígeno son
reconocidos por receptores específicos en
los linfocitos
Se desencadena la respuesta inmune, lo
que produce el rechazo del tejido
Los linfocitos del receptor reconocen las
proteínas HLA del donante como
antígenos

34. ¿CÓMO SE HEREDAN LOS GENES HLA?
La proximidad entre los genes (alelos) aumenta la frecuencia con la
que se heredan de forma conjunta algunos de ellos: HAPLOTIPO

35. ¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO?
Búsqueda de la máxima compatibilidad: TÉCNICAS DE TIPAJE HLA

36. ¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO?
UTILIZACIÓN DE INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresión
ESPECÍFICA (frente a donante)
INESPECÍFICA
CICLOSPORINA CORTICOESTEROIDES
TACROLIMUS TOXINAS
(FK506) ANTICUERPOS (Ciclofosfamida)
MONOCLONALES
Actúan frente linfocitos T Inhiben síntesis citoquinas
Bloquean IL-2: factor de crecimiento Inhiben proliferación de linfocitos

37. ¿CÚAL ES LA FUNCIÓN BIOLÓGICA DEL
SISTEMA HLA?
Evidentemente no está pensado
para los trasplantes
Peter Doherty Rolf Zinkernagel
Su función biológica consiste en Premios Nobel en Medicina y
presentar en la superficie celular Fisiología (1996)
péptidos procedentes de proteínas
intracelulares
El reconocimiento de este complejo desencadena respuesta inmune

38. ¿CÚAL ES LA FUNCIÓN BIOLÓGICA DEL
SISTEMA HLA?
MHC-I MHC-II
Proteínas intracelulares Proteínas patógenos
(infección vírica) extracelulares
Linfocitos T citotóxicos Linfocitos T “helper”
Destrucción celular Destrucción celular

39. EL SISTEMA HLA y EL COMPORTAMIENTO
Campaña de publicidad
del diario adn

40. EL SISTEMA HLA y EL EMBARAZO
El embarazo puede considerarse un
alotrasplante “natural”
¿POR QUÉ NO HAY RECHAZO DEL FETO?
TROFOBLASTO: tejido fetal
• NO EXPRESA MHC-I y
MHC-II clásicas
• HLA-G: Importante en la
tolerancia
• Células deciduales y α-
fetoproteína
Problemas Rh (madre Rh-)
Problemas incompatibilidad HLA

41. EL SISTEMA HLA: ANTROPOLOGÍA y
FILOGENIA
Se pueden establecer árboles Se pueden establecer los
filogéneticos de acuerdo con el flujos migratorios de
patrón de haplotipos HLA poblaciones
presente en las poblaciones
Existen sistemas similares al HLA o CMH en otros organismos
La comparación entre estos sistemas aporta información sobre
la evolución de las especies

42. EL SISTEMA HLA y LAS ENFERMEDADES

43. EL SISTEMA HLA y LA IDENTIDAD
• Compatibilidad tejidos y órganos
• Pruebas de paternidad
• Pruebas forenses: Identificación
• Criminología

44. EL SISTEMA HLA: ¿Qué futuro nos espera?