Revisión del tratamiento farmacológico del Cáncer de Seno. Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica. Campus Biomédico. Universidad de La Sabana.

1. Alejandro Lindarte C.
Rte. Farmacología Clínica
Universidad de la Sabana
2014

2. Trastuzumab
Ado-trastuzumab emtansine
Pertuzumab
BLANCO HER-2 (ErbB2)

3. Terapia HER2
15 -25% de los Cánceres de mama tendran
amplificación del gen HER2.
Se asocia a altos porcentajes de recurrencia,
metástasis y fallos terapéuticos.
Se expresa en varios tipos de cancer
Debe identificarse previo al tratamiento con el
HERCEPTEST

4. La Familia HER

6. HER2 Testing

7. TRASTUZUMAB

8. Ado –Trastuzumab Emtansine
Descripción Anticuerpo monoclonal recombinante igG1,
humanizado
Nombre: HERCEPTIN ®
Manofactura Roche, inc.
Aprobado 2000

9. Ado –Trastuzumab Emtansine

10. Farmacocinética
T máx. • Al final de las infusión
C máx. • 377mcg/ml
Unión a proteínas: • Información no disponible
Volumen de distribución • 44L/kg
Metabolismo: • Opsonizacion SRE
Vida media • 6 días
Eliminación • No disponible
Interacciones • No reportadas

11. Efectos Adversos
Efecto adverso Frecuencia Reportada
(%)
Dolor 47
Astenia 42
Fiebre 36
Nausea 33
Escalofríos 32
Tos 26
Cefalea 26
Diarrea 25
Vómitos 23
Infección 20
Insomnio 14

12. Precauciones
Cardiotoxicidad
• La administración puede resultar en disminución de la FEVI clínica o
subclínica
• Evaluar FEVI antes de iniciar manejo y cada 3 meses
Reacciones de Infusión
• Síntomas de anafilaxia, neumonitis, hipotensión y falla respiratoria
reportada, dentro de las 24 h de administración
• Debe interrumpirse la infusión en pacientes con disnea e hipotensión
Fetotoxicidad
• La exposición durante el embarazo puede resultar en oligohidramnios,
hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueleticas, muerte neonatal

13. Presentación
Polvo liofilizado para
reconstruccion
Vial 440mg

14. Indicación y Uso
Aprobado como terapia adjuvante para cancer de mama HER2
positivo en combinacion con paclitaxel o decetaxel
Dosis
4mg/kg IV en infusion en 90 minutos, luego 2mg/kg en 30
minutos cada semana.
Aprobado como terapia para cáncer de mama metastásico HER2
positivo en monoterapia o en combinación con paclitaxel
Dosis
4mg/kg IV en infusion en 90 minutos, luego 2mg/kg en 30
minutos cada semana.

15. Ajuste de Dosis

16. EVIDENCIA

17. • Evaluar la eficacia de trastuzumab adicionado a
quimioterapia como manejo de cancer de mama HER2 Objetivo
• Estudio Diseño aleatorizado, multicentrico, Open Label
• 469 pacientes fueron aleatorizados para recibir
quimioterapia sola (antraciclinas + ciclofosfamida) o en
combinación con Trastuzumab Métodos

18. • Primarios: tiempo a progresión
• Secundarios: tasa de respuesta objetiva, tiempo a falla
terapéutica, y sobrevida a 1 año.
Endpoints
• Adición de trastuzumab mejoro el TP: 7.6meses vs 4.6
meses (p: 0.0001) aun mayor en grupo con paclitaxel
6.9 meses vs 3.0 AC
• Respuesta obejtica: 49% vs 32%
• Sobrevida: 25.4 vs 20.3
• Seguridad: efectos leves a moderados fiebre 40%
Resultados

19. • Evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab en
monoterapia como primera linea en mujeres con
cancer de seno metastasico tipo HER2 positivo Objetivo
• 114 mujeres con CMH2 + metastasico aleatorizadas
para recibir primera linea trastuzumab a una dosis de
4mg/kg de carga y 2mg/kg semana, o recibir 8mg/kg
carga y 4mg/kg semanal
Métodos

20. • Tasa de respuesta objetiva: 26% (18.2 – 34.4) con 7
completas y 23 parciales.
• 2mg/kg: 24 (13-35.2); 4mg/kg: 28% (16- 40.4)
• 43% paciente no experimentaron progresion a 12
meses.
• Seguridad: esclofrios (25%) astenia (23%)
Resultados

21. ADO-TRASTUZUMAB EMTANSINE

22. Ado –Trastuzumab Emtansine
Descripción Anticuerpo monoclonal conjugado con fármaco (ADC): IgG1
anti –Her2 (trastuzumab) unido covalentemente al inhibidor
de los microtubulos (DM1)
Nombre: KADCYCLA ™
Manofactura Genetech inc.
Aprobado 2013

25. Conjugado

26. Ado –Trastuzumab Emtansine

27. Farmacocinética
T max • al final de las infusión
C max • 83.4mcg/ml; 4.61ng/ml
Unión a proteínas: • 93%
Volumen de distribución • 3.13L/kg
Sustrato • GpP
metabolismo: • CYP 3A4/5
Vida media • aproximadamente 4 días
Clearance: • 0.68L/día

28. Interacciones
Sustratos Inductores Inhibidores
NO SE HAN DESCRITO INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

29. Efectos Adversos
Efecto adverso Frecuencia Reportada
(%)
Nausea 39.8
Fatiga 36.3
Mialgias 36.1
Trombocitopenia 31.2
Elevación de transaminasas 28.8
Cefalea 28.2
Constipación 26.5
Diarrea 24.1
Neuropatía periférica 21.2
Estomatitis 14.1
Isomnio 12%

30. Black Box y Precauciones
Cardiotoxicidad
• Reducción de la fracción de eyección
• Se debe evaluar la FVI antes del tratamiento y
mínimo cada 3 meses
• No debe usarse en pacientes
• FEVI <50%
• Falla cardiaca sintomática
• Arritmia seria
• Antecedente < 6 meses de IAM o angina
inestable

31. Black Box y Precauciones
Hepatotoxicidad
• Hepatotoxicidad seria, incluyendo falla hepática
fulminante
• Monitorizar transaminasas y bilirrubina al comienzo y
antes de cada dosis.
• Elevación significativa de transaminasas o bilirrubina
puede requerir reducción de dosis o discontinuación.
Embrio-fetotoxicidad
• El componente DM1 se espera ser embrio-fetotóxico
basado en su mecanismo de acción.

32. Black Box y Precauciones
Hipersensibilidad y reacciones de infusión
• No ha sido estudiado en pacientes quienes ha tenido
hipersensibilidad o RI con Trastuzumab.
Toxicidad Pulmonar
• Reportes de enfermedad intersticial pulmonar,
neumonitis
• Reportes de SDRA y falla ventilatoria
• El tratamiento debe ser discontinuado en pacientes
con EPI o neuminitis.

33. Presentación
Polvo liofilizado para
reconstruccion
Vial 100mg
Vial 160mg

34. Indicacion y Uso
Aprobado como monoterapia para tratamiento de cáncer de
mama metastásico HER2 positivo en pacientes que previamente
recibieron trastuzumab y un taxano, separado o en combinacion.
Dosis
3.6mg/kg IV en infusion cada 3 semanas hasta progresion o
toxicidad inaceptable.

35. Ajuste de Dosis

36. Ajuste de Dosis

37. EVIDENCIA

38. • Evaluar la eficacia de T-DM1 en el tratamiento del
cáncer de mama HER2 seropositivo avanzado Objetivo
• Estudio Diseño aleatorizado, multicentrico, Open Label
• Pacientes con cáncer con progresión documentada de
cáncer de mama HER2 + avanzado o metastásico
previamente tratado con taxanos y Trastuzumab,
asignados aleatoriamente para recibir T-DM1 o
Lapatinib + Capecitabine
Métodos

39. • Primarios: Supervivencia libre de progresión,
supervivencia global y seguridad
• Secundarios: tasa de respuesta objetiva, tiempo a
síntomas de progresión.
Endpoints
• SLP: T-DM1 mejoro frente a L+C (HR:0.65 (0.55 -0.77)
• TRO: mayor en T-DM1 13%; endpoints secundarios
favorecen el T-DM1
• Seguridad:
• Trombocitopena reportada.
• sangrado fue mayor en T-DM1 (29.8%) vs L+C (15.8%
Resultados

40. Propósito

41. PERTUZUMAB

42. Pertuzumab
Descripción Anticuerpo monoclonal recombinante igG1,
se une y bloquea la dimerizacion del HER2
Nombre: PERJETA®
Manofactura Roche, inc.
Aprobado 2013

43. Pertuzumab

44. Farmacocinética
T máx. • Información no disponible
C máx. • Información no disponible
Unión a proteínas: • Información no disponible
Volumen de distribución • 0.073L/kg
metabolismo: • Información no disponible
Vida media • 18 días
Eliminación • No disponible
Interacciones • No descritas.

45. Efectos Adversos
Efecto adverso Frecuencia Reportada
(%)
Diarrea 66.8
Alopecia 60.9
Neutropenia 52.8
Nausea 42.3
Fatiga 37.6
Rash 33.7
Neuropatia periferica 32.4
Hiporexia 29.2
Astenia 26
Edema periferico 23.1
Cefalea 20.9

46. Precauciones
BLACK BOX
• Exposicion en mujeres embarazados puede resultar en
muerte embrio- fetal y defectos de nacimiento
• Disminucion de la FEVI
Reacciones de Infusión
• Síntomas de anafilaxia, neumonitis, hipotensión y falla
respiratoria reportada, dentro de las 24 h de
administración
• Debe interrumpirse la infusión en pacientes con disnea e
hipotensión

47. Presentación
Vial 420mg/14ml
(30mg/mL)

48. Indicación y Uso
Aprobado para uso en combinación con trastuzumab y docetaxel para el
tratamiento de pacientes con cancer de mama metastásico HER2 positivo
quien no ha recibido terapia previamente para cáncer metastásico.
Dosis
840mg administrado en 60min IV seguido de 420mg cada 3
semanas en 30 a 60min IV.

49. Ajuste de Dosis

50. EVIDENCIA

51. • Comprobar la eficacia del pertuzumab en terapia
conjunta con trastuzumab y docetaxel en cancer de
mama HER2 positivo Objetivo
• Estudio Diseño controlado, doble ciego, aleatorizado.
• 808 Pacientes CMH2+ metastasico fueron aleatorizados
para recibir pertuzumab+ T+D o placebo + T+D Métodos

52. • Primario: sobrevida libre de progresion
Endpoints • Secundario: sobrevida global, TRO y seguridad
• SLP: 12.4meses control vs 18.5 meses en grupo pertuzumab;
HR: 0.62 (0.51 -0.71)
• Analisis interino : 165 Muertes-> 96 C y 69 P HR 0.64 (0.47 –
0.88)
• Tasa de respuesta objetiva 69.3% C vs 80.2% P
• Perfil de seguridad fue similar entre los 2 grupos
Resultados

53. DENOZUMAB

54. DENOSUMAB
Descripción Anticuerpo monoclonal tipo IgG2
especifico al RANKL
Nombre: XGEVA®, PROLIA®
Manufactura Amgen
Aprobado 2010 (cáncer)

55. Denosumab

58. Farmacocinética
T máx. • 10 dias
C máx. • 6.75mcg
Unión a proteínas: • No disponible
Volumen de distribución • No disponible
metabolismo: • Ndisponible
Vida media • 25.4 días
Eliminación • No disponible
Interacciones • No reportadas

59. Efectos Adversos
Efecto adverso Frecuencia Reportada
(%)
Lumbalgia 34.7
Mialgias 11.7
Cistitis 5.9
Anemia 3.3
Hipercolesterolemia 7.2
Rash 2.5
Flatulencias 2.2
Osteonecrosis de la mandibula 2.2
Prurito 2.2
Hipocalcemia NR

60. Precauciones
Contraindicaciones
• Historia de hipersensibilidad
• Embarazo
• Hipocalcemia previa
Hipocalcemia
• Causa severa hipocalcemia sintomática, casos fatales reportados.
• Debe monitorizarse, administrar: suplencia
Osteonecrosis de mandíbula
• Precaución con dolor mandibular, enfermedad periodontal, gingival.
Frecuencia establecida en2.2%
• Debe realizarse examen oral antes de iniciar manejo y periodicamente.

61. Presentación
Vial 120mg/1.7
(70mg/mL)

62. Indicación y Uso
Aprobado para prevención de eventos esqueléticos relacionados en
pacientes con metástasis Oseas provenientes de tumores solidos. No
indicado en mieloma múltiple
Dosis
120mg SC cada 4 semanas.

63. EVIDENCIA

64. • Compara denosumab vs acido zolendronico en retardar
o prevenir los ‘’SRE’’ en pacientes con cancer de mama
con metastasis osea. Objetivo
• Estudio controlado, doble ciego, doble dummy,
aleatorizado. Diseño
• Pacientes con cáncer con metástasis ósea, aleatorizados
para recibir denosumab 120mg y placebo ivo acido
zolendronico con placebo subcutáneo Métodos

65. • Primarios: tiempo a primer SRE y tiempo a SER
subsecuente.
• Endpoint de seguridad incluyo incidencia de Efectos
Adversos al tratmaiento, cambio sen paraclinicos, incidencia
de anticuerpos anti denosumab
Endpoints
• Denosumab fue superior a acido zolendronico retrasando el
tiempo a primer estudio de SER; HR: 0.82 (0.71 – 0.95)
• Retraso tiempo a SER subsecuente; 0.77 (0.66- 0.89)
• Reduccion de marcadores fue mayor en Denosumab.
• Sobrevida, progresion y efectos adversos fueron similares en
ambos grupos.
• Osteonecrosis de mandibila: 2.0% D y 1.4% AZ
Resultados

66. Gracias !

69. Alejandro Lindarte C.
Rte. Farmacología Clínica
Universidad de la Sabana
2014

70. Antraciclinas
• Formadas por la fermentación de productos
del Streptomyces Peutius variedad caesius.
• En 1950 se desarrollo la Daunorubicina
• El compuesto consiste de un anillo hidrofobico
tetracíclico unido a un amino azúcar
daunosamina.

71. Antraciclinas

72. Antraciclinas
• Actuan en la fase G2/s del ciclo celular
• Tiene varios mecanismos Citotóxico implicados
Intercalación
DNA
Inhibición de la
Topoisomerasa
II
Formación de
Radicales libres
de O2

74. P450 reductase
02

75. Resistencia a Antraciclinas
• Disminuye la expresión de la Topoisomerasa II
• Mutacion de la TPI II con disminución de la
afinidad.
• Aumenta expresion de proteinas sulfidrilo
incluyendo la glutation reductasa.
• Acumulación:
– La acumulación de las Antraciclinas aumenta la
expresión del gen MDR -> GpP.

76. Farmacocinética
Doxorubicin Epirubicin
Union a proteínas 60-75% 80%
Vd 20 L/Kg 27L/kg
Sutrato GpP Si Si
Metabolism Higado Glucuronidacion.
T1/2 1-3h 18.3hr
21.1hr
Clearance 8-20ml/min/kg 65-69L/h
Excrecion Biliar (50%), Renal (<10%) Biliar (60-70%), renal (20%)
Andiminstracion i.v. i.v.

77. Interacciones
Doxorubicin Epirubicin
5-FU , Heparin : se precipita Heparin : se precipita
Ciclofosfamida: aumenta cardiotoxicidad Ciclofosfamida: aumenta mielosupresion
Phenytoin, gardenal: ↑clearance Palifermin: aumentan la toxicidad entre si.
Digoxina : disminuye biodisponibilidad
6-MP: ↑hepatotoxicidad

78. Efectos Adversos
Doxorubicin Epirubicin
Neutropenia 52% Alopecia 96%
Anemia 52% Nausea y vomito 92%
Leucopenia 42% Leuco/neutropenia 80%
Prurito 37% Amenorrea 72%
Estomatitis 37% Anemia 72%
Fatiga 33% Mucositis 59%
Alopecia 15% Trombocitopenia 49%
Fatiga 33% Letargia 46%
Rash 21% Conjuntivitis 15%
Anorexia 12% Rash 9%
Cardiomiopatía 9 -16% Fiebre 5%
Mielosupresión ND Leucemia mieloide <1%

79. Precauciones
Cardiotoxicidad
• Efecto común de las Antraciclinas
• Daño miocardico subclinico tardio reportado
en mas del 57%.
• Incidencia de falla cardiaca es 16% a los 0.9 -
4.8 años de tratamiento.
• Agudo: miocarditis pericarditis
• Tardio: perdida miofribrilar, daño del
miocito

80. Cardiotoxicidad
Incidence of Clinically Detectable Congestive Heart
Failure as a Function of Cumulative Doxorubicin
Dose
Cumulative Dose
Incidence of Congestive
(mg/m2)
Heart Failure (%)
<350 <1
550 7
600 15
700 30

81. Risk factors for Cardiotoxicity
RISK FACTORS EFFECTS
ABNORMAL CARDIAC FUNCTION INCREASE
CUMULATIVE DOSE INCREASE
AGE Children <5 yr increased risk
SEX FEMALE SEX INCREASED RISK
IRRADIATION INCREASE
ADDITIONAL TREATMENT WITH
CYCLO/PACLITAXEL/TRASTUZUMAB/BLEO
MYCIN
BLACK RACE INCREASE
TRISOMY21 INCREASE
LENGTH OF FOLLOW UP INCREASE
LENGTH OF INFUSION DECREASE

82. Estrategia para Cardiotoxicidad
Formulacion y dosis de antraciclinas
• Se han desarrollado formulaciones liposomales
• Muy costosas, pobre evidencia a futuro.
Desarrollo de nuevos derivados
• Profarmacos: pirarubicina, valrubicina, N-L –leucil-doxorubicina
• Derivados disacaridos: sabarubicina
Tratamiento con sustancias protectoras.
• Dexrazoxane: reduce la producción de radicales libres, aprobado por
la FDA para prevenir la cardiotoxicidad por antraciclinas.

83. Presentación
Doxorubicina Epirubicina
Solucion inyectable
2mg/ml
Solucion inyectable
2mg/ml

84. Indicación y Uso
Doxorubicina, aprobado para uso como tratamiento de cancer
metastasico: ovario, prostata, tiroides, seno, pulmon, hepatico, enf.
Hodking, Linfoma.
60 -75mg/m2 IV cada 21 dias
60mg/m2 cada 14 dias
20mg/m2/dosis cada semana,
Epirubicina, aprobado para uso como terapia adyuvante en cáncer
de mama junto a 5 fluouracilo y ciclofosfamida.
Día 1: epirubicina 100mg/m2 + 5-FU 500mg/m2 +
Ciclofosfamida 500mg/m2
Se repite cada 21 dias por 6 ciclos.

85. • Comparar la eficacia de doxorubicina, paclitaxel y su
combinación. Como terapia de primera linea en cancer
de seno metastásico Objetivo
• Estudio controlado, open label, los pacientes que
recibieron monoterapia fueron cruzados al tiempo de
progresion. Métodos

86. • Primario: repuesta completa y parcial.
Endpoints • Tiempo a falla terapéutica
• RC 36% Dox, 34% Pac, 47% D+C (p. 0.84; 0.007 Comb)
• Tiempo medio al FT: 5.8 , 6, 8 meses ( p 0.68; p.0.003 comb)
• Tiempo medio sobrevida: 18.9, 22,22 ( p no significativa)
• Cambios en la calidad de vida global fue similar en los 3
grupos.
Resultados

87. • Compara la sobrevida en pacientes con Ca de mama
metastasico tratados con epirubicina/paclitaxel o
paclitaxel/ carboplatin. Objetivo
• Estudio controlado, aleatorizado doble ciego, 327
pacientes fueron aleatorizados para recibi Ep/Pac; o
Pac/seguido de CP Métodos

88. • Primario: tiempo sobrevida, tiempo a fracaso terapeutico
Endpoints • seguridad
• El seguimiento medio fue 23.5 meses, la sobrevida no fue
estadisticamente diferente entre los 2 grupos (22.4 vs 27.8
p0.25)
• Tiempo a FT 8.1 meses vs 10.8 p 0.04
• Ambos regimenes fueron bien tolerados
• Efecto adverso severo: 24% vs 29%
• No hubo diferencias en calidad de vida.
Resultados

89. Gracias !