1. USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

3. [RECEPTOR] FARMACOCINÉTICA TEJIDO PLASMA BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN ORINA HECES/BILIS ADMINISTRACIÓN L A D M E FARMACODINÁMIA UNIÓN RECEPTOR EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO DEGRADACIÓN INTRACELULAR UNIÓN COMPETITIVA

7. Forma Farmacéutica Sólidas: Grageas Tabletas Parches Cápsulas Comprimidos Polvos Ovulos Supositorios

8. Forma Farmacéutica Líquidas: Inyectables Soluciones Jarabes Suspensiones Aerosoles

15. Dosis de Fármaco Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Absorción

16. Distribución de los fármacos Agua intracelular Orina Plasma Agua intersticial 5% 15% 40% Vía i.v Vía oral 3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L F. Unido F. unido F. unido F. libre F. lib re F. libre Membrana celular Hígado Riñón Heces Sudor Saliva Leche, etc . Endotelio capilar

18. Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos Volumen de distribución (L/Kg) fármaco Plasma 0,05 L/kg 0,05 - 0,1 0,1 - 0,2 Heparina, Insulina Warfarina, Furosemida Líquido extracelular (0,2 L/kg) 0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina Agua corporal total (0,55 L/kg) 0,55 -1 1 -2 2 – 5 > 10 Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam, Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina

21. Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2.- Desplazamiento competitivo a.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas ( bilirrubina, ác. Grasos ) Efecto farmacológico del fármaco desplazado 3.- En hipoalbuminemias ( falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

23. SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACION ACTIVACION DESACTIVACION UTILIDAD TERAPEUTICA TOXICIDAD activo inactivo inactivo tóxico profármaco Fármaco activo

25. Eliminación de los fármacos: Intactas Riñón Saliva, sudor, leche, lágrimas Pulmones Metabolitos Hígado Riñón Tracto G.I Pulmones Piel Heces Filtración Secreción activa Bilis Riñón Riñón Forma intacta metabolitos

27. Tiempo medio de eliminación, T ½ o vida media: Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea eliminada del torrente sanguíneo., Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente en el cuerpo en un momento dado.

28. Constante de eliminación (K el ) Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min. Ejemplo: K el = 0,15 h -1 . Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde tiene acceso )

29. Se administra por vía i.v. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h -1 Tiempo (horas) Cantidad de droga en el cuerpo Cantidad eliminada Fracción 0 1000 - - 1 850 150 0.15 2 723 127 0.15 3 614 109 0.15 4 522 92 0.15 5 444 78 0.15 6 377 64 0.15

30. Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h) Concentración plasmática (µg/ml) Concentración al pico (Cmax) Tiempo al pico de la Concentración (tmax) Área bajo la curva De la Conc. Vs Tempo (AUC) Vida media de eliminación (t1/2)

31. Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h) Concentración plasmática (µg/ml) Volumen de distribución (Vd) Depuración Cl t 1/2 AUC

32. BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100 AUC oral AUC i.v. Fármaco i.v. Fármaco p.o. Concentración Plasmática Tiempo

33. Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

34. Biodisponibilidad oral Fármaco % f Ácido Valproico 100 1 Acetaminofén 88 0.88 Ampicilina 35 0.35 Gentamicina 0 0 Fenobarbital 100 1 Ciprofloxaciona 95 0.95

37. t donde k 0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A 0 es la cantidad de fármaco a t = 0 A m = - k 0 A 0

38. EJEMPLO a) Grafique A vs t b) Determine k 0 Concentración A (mg/mL) Tiempo (h) 100 0 95 2 90 4 85 6 80 8 75 10 70 12

39. Dosis administrada (velocidad de salida) Absorción Kab Fármaco en el cuerpo Distribución Eliminación Kel velocidad de salida (Cleareance) Dosis I.V. Fármaco en el cuerpo Salida Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (velocidad de entrada) Modelo de 1 compartimiento

41. Vía intravenosa dosis única Modelo de 1 compartimiento Grafica aritmética Grafica semilogarítmica 0 2 4 6 8 10 100 75 50 25 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Tiempo (h) 10 7.5 5.0 2.5 1.0 0.75 0.5 0.25 Tiempo (h) 0 2 4 6 8 10 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml)

43. ln A m = - k A 0 t

44. a) Grafique ln A vs t b) Determine k EJEMPLO Concentración A (mg/mL) Tiempo (h) ln A 100 0 4,60 50 2 3,91 25 4 3,22 12,5 6 2,53 6,25 8 1,83 3,13 10 1,14 1,56 12 0,44

45. Modelo de 2 compartimientos Dosis administrada Absorción Ka Fármaco en el compartimiento central Distribución Eliminación Kel velocidad de entrada Fármaco en el compartimiento periférico Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min): velocidad de salida Dosis IV Fármaco en el compartimiento central salida Fármaco en el compartimiento periférico velocidad de salida (Cleareance)

47. 0 2 4 6 8 10 12 32 16 8 4 2 1 Tiempo (horas) Concentración plasmática del fármaco (  g/ml) T 1/2 Fase de distribución y redistribución T ½(  ) Fase de eliminación T ½(  ) Comparti- miento central Compartimiento periférico C o p

48. Parámetros Farmacocinéticos

49. Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco 0,7 x Vd Cl t ½ = Cl = 10 L/min Cl = 25 L/min 0,7 x (1000L) 10L/min = 70 min 0,7 x (500L) 25L/min = 14 min 0,693 0,7 0,7 x Vd Cl t ½ = Vd = 1000 L filtro bomba Vd = 500 L bomba filtro

50. Dosis de Mantenimiento: Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance sistémico del Fármaco. Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

51. Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 5 t1/2 - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 C

52. Dosis: 300mg Teofilina I.V. (t ½ = 6 horas Vd = 30L) Nº Dosis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n + 1 300 450 525 562.50 581.25 590.63 595.31 596.66 598.83 600 600 10 15 17.50 18.75 19.38 19.89 19.84 19.92 19.96 20 20 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 300 5.0 7.50 8.75 9.38 9.69 9.84 9.92 9.96 9.98 10 10 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 300 Cantidad eliminada (mg) Cp mg/L Cantidad O hs (mg) Cp mg/L Cantidad O hs (mg)

56. Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6

58. Cuando la cantidad que sale (Cl · Cp) iguale a la que entra (Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión. Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento: Donde Q es la velocidad de infusión

59. Velocidad constante de administración (i.v.) Cp= Vad/Cl Cp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L) Cp= 25 mg/L

62. Papel de la Farmacocinética Clínica

65. Monitorización según el Paciente

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