Uso Seguro de los Medicamentos

1. USO SEGURO DE MEDICAMENTOS
DEL MECANISMO A LA EFICACIA
en terapia trombolítica en ACV
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y
TERAPEUTICA
www.evidenciaterapeutica.com
Julio.garcia@unisabana.edu.co

2. TENGO UN
TESORO……
NO SE COMPARA CON LA
PLATA NI CON EL ORO….

3. Nuestro Compromiso

4. ““...s ...sii nnoo ffuueerraa ppoorr llaa ggrraann vvaarriiaabbiilliiddaadd eennttrree
llooss ppaacciieenntteess llaa mmeeddiicciinnaa ppooddrrííaa sseerr
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““TThhee PPrriinncciipplleess aanndd PPrraaccttiiccee ooff MMeeddiicciinnee””
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5. VVaarriiaabbiilliiddaadd eenn llaa rreessppuueessttaa
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EEFFEECCTTIIVVIIDDAADD
““LLaa eexxcceessiivvaa ccoommpplleejjiiddaadd ddee llooss pprroocceessooss ffiissiioollóóggiiccooss yy ddee llooss oorrggaanniissmmooss
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CC.. BBeerrnnaarrdd 11889955

6. ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN
MEDICAMENTO
ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING
FASE I
3 AÑOS
VOLUNTARIOS
SANOS
FASE II
3 AÑOS
PACIENTES
SELECCIONADOS
FASE III
4 AÑOS
ECC
FASE IV-A
2 AÑOS
EXPERIENCIA
PRELIMINAR
FASE IV-B
8 AÑOS
USO EN
POBLACIÓN
GENERAL
FASE IV-C
> 10 AÑOS
EFECTOS
CRÓNICOS
Efectos adversos esperados Dosis
dependientes
Efectos no esperados
en algunos pacientes
Eventos de hipersensibilidad
Idiosincráticos
Cáncer y otras
patologías
EFICACIA EFECTIVIDAD

7. Introducción

8. Fundamentos de la Coagulación
Trombina
Amplificación
Propagación
Iniciación
Fosfatidil-serina
Regulación
Transglutaminasa
Del plasma FXIII
Musculo-fibroblastos
Proteólisis
Protrombinasa
Colágeno
Polifosfatos
TEN
Ac. Glutamico
EGF1,2
New Fundamentals in Hemostasis. Physiol Rev 93: 327–358, 2013

9. Activación de las plaquetas y
formación del trombo
New Fundamentals in Hemostasis. Physiol Rev 93: 327–358, 2013

11. Fibrinólisis
Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions.
Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383

12. Agentes
tromboticos

13. PK Resumen

14. Estreptoquinasa (SK)
• Estructura química:
– SK es una proteína extracelular no enzimática constituida por una cadena polipeptídica
compuesta por 415 AA sin puentes disulfuro
– PM de 47.400 Daltons, Max actividad PH 7.5 e isoeletrica PH 4.7
– Se obtiene de cultivos de streptococos beta-hemolíticos del grupo (Lancefield C).
• Mecanismo de acción:
– SK por sí misma carece de actividad proteolítica (unión con el plasminógeno en proporción 1:1
para formar el complejo estequiométrico activador como verdadero activador del
plasminógeno)
• Hidrolizandolo a nivel del enlace Arg561-Val562 y transformándolo en plasmina
– Plasminógeno se une a la SK mantiene su estructura funcional (kringles afinidad por la fibrina).
– SK es un fibrinolítico no específico, no sólo activa al plasminógeno unido a la fibrina sino
también al plasmático induciendo hiperplasminemia.
– La plasmina estimula la conversión de kalikreinógeno en kalicreína por lo que la infusión de SK
produce liberación de quininas (Efecto hipotensor)
Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent
Radiol 2010;27:374–383

15. Estreptoquinasa (SK)
Farmacocinética:
PK no es bien conocida debido a que su [] plasmatica y T1/2 dependen de
su afinidad por el sustrato y de las [] plasmáticas de Ab anti-SK.
Efecto fibrinolítico no es directamente proporcional a la Do. Administrada
SK es eliminada en sangre de forma bifasica
• Fase rápida por inactivación parcial de la SK por Ab específicos (T1/2 de 4
minutos), con neutralizacion Ab en un 95% con Do. de 350.000 UI
• Saturación de los Ab circulantes anti-SK la SK libre se une con el plasminógeno
para formar el complejo activador de la fibrinolisis
La eliminación de la SK se produce con un T1/2 aprox. 30 minutos.
• Títulos de Ab anti-SK aumentan rápidamente 5-6 días(normalizan 4-6 meses)
• La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de
péptidos y AA
SK no atraviesa barrera placentaria pero sus Ab específicos sí (evitar en
las primeras 18 SS)
Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions.
Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383

16. ALTEPLASE (r-tPA)
• Mecanismo de acción:
– Interacciones moleculares entre el t-PA, plasminógeno,PAI-1, alfa2-
antiplasmina y fibrina.
– Ausencia de fibrina el t-PA activa pobremente el plasminógeno
“fibrinespecífico”, al formarse la fibrina el t-PA y plasminógeno se unen
al coágulo.
– El t-PA gran especificidad por la fibrina (aumento activ. enzimática)
union directa por los dominios "kringle".
– El plasminógeno tiene cinco dominios "kringle" - alta afinidad por la
fibrina.
– Temprana tasa de recanalización con una mayor incidencia de
reoclusiones 13% (escasa deplección de fibrinógeno)
– Los niveles de fibrinógeno disminuyen 50% y elevacion PDF
– Otras propiedades son la activación del sistema del complemento y de
plaquetas in vivo.
Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions.
Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383

17. Unión y separación
Activación de plasminógeno con fibrina
Unión y separación
Activación real del plasminogeno
His322, Asp371 y Ser478
Richard C. Becker. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1999;7:195–220

18. Plasminógeno:
Glucoproteína 791 aa
Su desdoblamiento a nivel de Arg560 lo
transforman a la proteasa activa
Residuos de lisina en la terminación
del carboxilo
Dominio
digitiforme
Pobre
activador del
plg en
ausencia de
fibrina
ALTEPLASE (r-tPA)

19. ALTEPLASE (r-tPA)
• Farmacocinética:
– PK se explica por un modelo bicompartimental (central- plasmático y otro
periférico)
– Rápida acumulación y degradación (dominio EGF) Hepatica.
• Catabolismo pulmonar muy escasa
– T1/2 es de 5-6 minutos con T1/2 final de aprox. 64 min.
• Efectos secundarios:
– Más común es el riesgo de hemorragia (incidencia menor en IAM)
• Hemorragia cerebral con Do. 100 mg (0,4% y asciende 1,3% con
aumento Do.), HVD 5%, hemorragia genito-urinaria 4%, equimosis 1% y
hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis <1%.
– Hemorragias menores 25-50%
– No reacciones inmunológicas ni alérgicas graves.
– Otros efectos náuseas y vómitos, hipoTA y fiebre.
Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions.
Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383

20. ALTEPLASE (r-tPA)
• Metabolismo hepático
• A los 30 minutos se metaboliza a metabolitos
de bajo peso molecular que aparecen en la
orina en 1 día
• Recanalización temprana en pacientes con
ACV cardioembólico, 3 horas de la aparición
de los síntomas.
• Evolución neurológica favorable a las 48 horas

21. Tenecteplase o TNK - tPA
• Es una mutación del punto triple (AA
enzimaticos) de bioingeniería de t -PA
• Aumentar la especificidad de fibrina 15
veces
– Menor agotamiento del fibrinogeno
– Prolonga su vida media (20-24 min) por un cambio en el
sitio de glicosilación en AA 117 al AA 103 en el dominio
kringle - 1 con un disminución en la depuración hepática
.
• Uso para IAM y trombosis perifericas por
Review of Phcaramatcoelogtye anrd Physiology in Thrombolysis Interventions.
Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383
Differentiating Pharmacologic Agents Used In Catheter-Directed Thrombolysis. Seminars in Interventional
Radiology, vol 22, num 2, 2005

22. Tenecteplase (TNK – tPA)
Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions.
Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383
Richard C. Becker. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1999;7:195–220

24. DedosF.creci Kringle Serina – proteasa
527 AA
Unión a fibrina
Glicolisacion y Fucolisacion
N117 – N184 – N448 –T61
K2P
3 Sitios
N117Q
C84S
R275E
Understanding the enzymoloy of fibrinolysis. Colin Longstaff, Craig Thewell. FEBS (2005), 3303-3309
Structure and activity of plasmin. Valery Novokhatny. Thrombosis Research (2008) 122, S3–S8

25. Trombolítico Ideal
Thrombolytic Therapy. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 8(4):291-314, 2002

26. A Discutir

28. Las 7 D’s de las DEMORAS
• DDetección del comienzo de los signos de ACV.
• DDespacho (envío de auxilio) del Servicio Médico de
Emergencia.
• DDerivación a un hospital equipado para atender ACV
agudos.
• DDintel de la Puerta del Servicio de Emergencia.
• DDatos, incluída la TAC y su interpretación.
• DDecisión acerca de los fibrinolíticos.
• DDrugs, Fármacos administración y control post
medicación.
HHoossppiittaallaarriioo PPrree HHoossppiittaallaarriioo
www.reeme.arizona.edu

30. Copyright © 2013 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley &
Sons, Ltd.

32. Thrombolytic reperfusion therapy is a highly effective
treatment for acute stroke. Current treatment guidelines
have not facilitated thrombolysis or acute stroke care
programs in most developing country medical centers.
Demonstrating the safety, and ultimately efficacy, of SK in
a carefully selected patient population will make acute
stroke treatment feasible for patients who currently
receive no therapy

33. <6h de inicio de síntomas
0.4 mg/kg tecneteplase asociado a HIC
Criterios de inclusión: >18 años, NIHSS>4,
Primer evento, Rankin modificado ≤2
Criterios de exclusión: contraindicación para
trombolisis, pacientes con oclusiòn de caròtida
interna o vertebrobasilar.
Desenlace: Proporción de la lesión que era
reperfundida a las 24 horas en RNM y mejoría
clínica (NIHSS).

36. • RECENT PATENTS
• A promising invention is based on a surprising discovery that the protein SERP-1, a
serine protease inhibitor ("serpin") produced by malignant rabbit fibroma virus
(MRV) and myxoma virus (MYX) with known highly potent antiinflammatory
activities, its analogs and biologically active fragments thereof, not only binds to
and inhibits enzymes that are active in clot lysis (clot break down or fibrinolysis),
but also displays unexpected anti-thrombotic and antiplatelet activities in
mammals. Moreover, it has also been discovered that SERP-1 displays a unique
capacity to modulate platelet, endothelial cell and mononuclear cell activation
with associated regulation of intracellular calcium
Alteplase
• Although Alteplase therapy is the only FDA approved treatment in acute ischemic
stroke, the time-dependent treatment with a short time window and the lack of
response after early recanalization have driven the attention of researcher to
discover new therapeutic strategy to improve thrombolysis

38. Trombolísis Intravenosa en el Infarto Encefálico
¿ Porqué no se hacen más trombólisis ?
Presencia Interés
 El paciente o la familia no reconocen el ACV como urgencia.
¡¡ Educación !!
Conocimiento
 Se llama a un médico en vez de correr al SU.
 Personal de la ambulancia ¡¡ By pass no reconocen !!
al ACV como urgencia.
 Retardo en hacer ¡¡ Educación una TC.
!!
 Ineficiencia en el SU.
 Dificultad en obtener consentimiento informado.
 Médico indeciso respecto al riesgo/beneficio de la trombólisis.
Neurólogo de escritorio
Neurólogo
Neurocirujano
Educación continua / organización
Neurólogo de urgencia y UTI
¡¡ Educación y organización !!
¡¡ Hay gato encerrado !!
v/s
Kwan J, Hand P, Sandercock P. A systematic review of barriers to delivery a thrombolysis for acute stroke.
Age and Aging. 2004; 33: 116-121.
y
Experiencia

39. Factores que Influyen en la Decisiones Clínicas
Mulrow et. al. Ann Intern Med 1997;126:389-391

40. Generación de la Evidencia
• RCTS fueron recomendados en 49 de las 100
CER prioridades de investigación identificadas
por el IOM
• “La paradoja de la RCTS es que es la mejor
manera de evaluar si una intervención
funciona, pero sin duda la peor forma de
evaluar que se beneficiarán de ella.” (Mant.
Lancet 1999;353:743-46)
• Saber si un tratamiento es eficaz es necesario
pero no suficiente para saber si es efectivo

43. DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA
CLINICA Y TERAPEUTICA
PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA
GRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA

44. INFORMACION TERAPEUTICA
Educación Continuada

45. MEDICINA TRASLACIONAL

46. GRACIAS
www.evidenciaterapeutica.juliogc@clinicaunisabana.edu.co