les pancréatites chroniques héréditaires sont des pancréatites chroniques dont l'origine est génétique...

1. PANCREATITES
HEREDITAIRES
Dr. Salim KHELIF
Hépato-Gastro-entérologie
CHU Batna Algérie

2. INTRODUCTION
• Déf de la PC: processus inflammatoire
chronique qui aboutit à la destruction
progressive du parenchyme pancréatique
remplacé par une fibrose plus ou moins
mutilante.
• Le Dg repose sur 3 éléments:
- la présence de fibrose au sein du parenchyme
- la présence de calcifications pancréatiques
- des anomalies canalaires visibles sur les
examens
d’imagerie.

3. LES ETIOLOGIES
Toxique
Métabolique
Autoimmune
Obstructive
Idiopathique
Génétique

4. Physiopathologie des
pancréatites

5. La pancréatite héréditaire
• Affection autosomique dominante à
pénétrance incomplète du pancréas exocrine
caractérisée par des poussées aigues
récidivantes avec ou sans évolution à la
pancréatite chronique
• Maladie rare classée parmi les maladies
orphelines
• Prévalence inconnue
• Environ de 700 cas rapportés aux états unis et
l'Europe

6. HISTOIRE
Jian-Min Chen Annual reviews of medecine

7. LES GENES IMPLIQUEES
PRSS1
SPINK1/PSTI
CFTR
Autres

8. Mutations du PRSS1
(gène du trypsinogène cationique)

9. Physiopathologie
Trypsinogène (inactif)
Trypsine (active)
PSTI (SPINK 1)
Cascade enzymatique
Autodigestion
Pancréatite
autorégulation
mésotrypsine, enzyme Y
mutation PRSS1
Cascade enzymatique
Autodigestion
Pancréatite

10. • Identifiées pour la 1ère
fois en 1996 par une
équipe française localisant le gène cible sur le
Chr 7 (7q35)
• Whitcomb en 1996 a montré que les
mutations du PRSS1 sont à l’origine des formes
héréditaires de pancréatites.
• Les mutations du PRSS1 sont de transmission
autosomique dominante avec une pénétrance
incomplète ( 80-93%)
• Représentent plus de 90% des mutations
trouvées.
• Plus de 23 mutations ont été rapportées.
• Augmentation du risque de pancréatite de
1000 à 2000 fois par rapport à la population
générale
Jian-Min Chen Annual review of medicine 2009
Role of genetic disorders in acute recurrent

11. • Les plus fréquentes:
- R122H: changement de l’argenine en
position 122 par une histidine  altération du
site d’autoclivage de la trypsine
- N29I: substitution d’une asparagine par
une isoleucine sur le codon 29 dont l’effet de la
mutation est moins clair
- les mutations R122H et N29I représentent plus
de ¾ des mutations du PRSS1.
• Autres mutations plus rares:
- A 16V: moins de 1% des cas, très faible
pénétrance
- K23R, D22G et D19A: très rares.
F. Maire, P. Lévy GCB 2009

12. Mutations du SPINK1
(PSTI)

13. SPINK1 / PSTI (Pancreatic Secretory Trypsin
Inhibitor)
Trypsinogène (inactif)
Trypsine (active) PSTI (SPINK 1)
Pancréatite
autorégulation
- Gène SPINK1 (chr 5q) protéine de 56 AA qui inhibe
l'activation du trypsinogène en bloquant son
site
actif
- Le SPINK1 inhibe 20% de l’activité de la trypsine dans
le pancréas
Pancréatite
Mutation SPINK1

14. • La mutation la + fréquente (N34S): asparagine → serine
• Le rôle des ses mutations n’est pas encore clair dans le
dysfonctionnement du SPINK1
• Le mode de transmission et la pénétrance reste toujours
indéterminés
• Considérée comme un facteur prédisposant plutôt
qu’une cause (en présence de facteurs
environnementaux ou génétiques)
• Association fréquente avec les pancréatites OH (5.8%
vs 0.8% dans la population générale) ce qui pourrait
expliquer pourquoi seulement 5-10% des sujets
alcooliques développent une PC.
• Si double mutation N34S et CFTR → risque x 900
Annual Review of medecine 2009, GCB 2009
Human mutation 2007
Yadav & Whitcomb Nature Rev. Gastroenterol.
Hepatol.2010

15. CFTR
( gène de la mucoviscidose)

16. • Identifié en 1989, localisé sur le chr 7 (7q31)
• Transmission autosomique récessive
• Code pour une Pr-
trans membranaire → canal
de Cl-
au pole apical des cellules de nombreux
organes (poumons, intestin, pancréas, canaux
biliaires…)
• Conséquences: sécrétion ductulaire pauvre en
H2O et en HCO3
-
→ précipitation protéique →
obstruction canalaire
• Environ 4% de la population générale est
porteuse hétérozygotes
• Plus de 1200 mutations ont été
identifiées.
F. Maire, P. Lévy GCB 2009

17. • Les mutations sont reparties en 6 classes selon les
conséquences fonctionnelles sur la protéine:
- classe I (protéine non exprimée) ;
- classe II (protéine non fonctionnelle par blocage de la
maturation) ;
- classe III (protéine non fonctionnelle par blocage de
l’activation) ;
- classe IV (la conductance du canal altérée) ;
- classes V et VI (protéine instable et en faible
quantité).
• L’atteinte pulmonaire et l’insuffisance pancréatique
exocrine sont présentes pour les mutations de classe I,
II et III.
• Les mutations CFTR sont des facteurs de
prédisposition génétique à la survenue de pancréatites

18. Critères du diagnostic positif de
mucoviscidose
- une ou plusieurs caractéristiques phénotypiques
- ou antécédent familial de mucoviscidose
- ou trypsine immunoréactive augmentée
(dépistage néonatal)
ET
- 2 tests de la sueur +
- ou 2 mutations du gène CFTR
- ou différence de potentiel nasal pathologique

19. Autres mutations plus
rares
http://www.unileipzig.de/pancrea
• CTRC: - identifié en 2007 par Szmola et Sahin-
Toth
- rôle dans l’inactivation de la trypsine
• CASR: rôle dans l’homeostasie du calcium
• Déficit en alpha 1 antitrypsine

20. Implication de ces
mutations dans les
pancréatites chroniques

21. CLINIQUE

22. • Sexe ratio: H = F
• Le tableau le plus typique: PA récidivante
évoluant vers la PC
• début des symptômes avant l’âge de 30 ans
dans 90% .
• les symptômes les plus fréquents:
 douleurs pancréatiques récidivantes surtout
chez l’enfant (83%)
Pancréatites aigues (69%)
Les douleurs pancréatiques sont rarement
chroniques (<1%)
Cessent quasi complètement après 30 ans
d’évolution
Les pancréatites aigues sont rarementF. Maire, P. Lévy GCB 2009,
Textbook of GE Yamada 5th edition 2009

23. DIAGNOSTIC
• Critères cliniques: pancréatite aigue
récidivante ou PC chez au moins 2 parents
de 1er
degré ou 3 de 2ème
degré dans 2
générations successives, en l’absence
d’autres facteurs étiologiques.
• Critères génétiques: pancréatite aigue
récidivante ou PC avec présence de
mutation PRSS1.

24. HISTOIRE NATURELLE
Selon la série française (200 patients):
• Age moyen du début des symptômes : 10 ans
• Pas de différence entre les mutations pour l'âge de
début
• 4% présentent une forme sévère
• 34% développent une insuffisance pancréatique
exocrine
• 26% développent une insuffisance pancréatique
endocrine
• Adénocarcinome 5%
• Médian de survie 74 ans semblable à la population
générale
The natural history of hereditary pancreatitis a national series . P

26. HISTOIRE NATURELLE
Insuff
pancreatique
exocrine
Insuf
panceatique
endocrine

27. Mortalité
HISTOIRE NATURELLE

28. COMPLICATIONS
• Les CPL sont celles des pancréatites d’autres
étiologies.
• Les CPL des poussées aigues (troubles
métaboliques, défaillance multi viscérales…)
• Les CPL de la PC:
- Faux kystes du pancréas
- Sténose de la VBP
- Sténose duodénale
- Insuffisance pancréatique exocrine
- Insuffisance pancréatique endocrine : diabète
- Adénocarcinome du pancréas +++

29. PH et ADK pancréatique
• CPL la plus redoutable de la pancréatite
héréditaire
• Apparition 30 à 40 ans après le début des
symptômes
• Risque cumulatif de 18.7% à 60 ans et de 53.5
% à 75 ans
• Ce risque est x60 par rapport à la population
général
• Le tabac augmente le risque avec une
apparition plus précoce de 15 à 20 ans par
rapport aux non fumeurs
• Le type de mutation, le sexe et l’origine
The pancreas 2nd
edition 2008
Rebours, Lévy, Ruszniewski Dig and liver
Dis 2011

30. • D’abord:
- Confirmer le Dg de pancréatite aigue ou PC
- Rechercher les causes fréquentes
- Rechercher des causes rares notamment les causes
obstructives tumorales
• Recommandations sur la pratique des tests
génétiques:
- Avant le test, expliquer la nature de l’examen, la
signification des résultats et ses conséquences en
terme de suivi et de traitement
- Expliquer les risques (perturbations psychologiques,
discrimination sociale)
- Il faut un consentement écrit
Quand chercher des anomalies
génétiques devant un pancréatite
F. Maire, P. Lévy GCB 2009

31. • Les recommandations du 3ème
symposium
international des maladies génétiques du
pancréas:
Chez un sujet symptomatique ayant:
 2 épisodes de pancréatite aiguë sans autre cause
une pancréatite chronique idiopathique
une histoire familiale de pancréatite chez un
apparenté au 1er
ou 2nd
degré
protocole de recherche
Quand chercher des anomalies
génétiques devant un pancréatite
Ph. Ruszniewski FMC

32.  Un épisode de pancréatite ayant nécessité une
hospitalisation.
• Au moins 2 pancréatites de causes indéterminées.
• 1 épisode avec un apparenté porteur d’une
mutation PRSS1.
• Des douleurs abdominales récidivantes d’étiologie
indéterminée, lorsque le Dg de PH est plausible.
• Une PC d’étiologie indéterminée lorsque le Dg de
PH est plausible.
CHEZ L’ENFANT

33. symptômes évocateurs
de mucoviscidose ?
Pancréatite chronique ou pancréatites aiguës récidivantes
Histoire familiale ?
oui non
PRSSI (R122H, N29I)
âge < 40 ans ?
oui non
CFTR
alcool ?
autres facteurs de risque ?
oui
pas de test
génétique
non
SPINK 1 (N34S)
PRSSI (A16V)
Teich J Gastroenterol 2002

34. TRAITEMENT
• Pas de traitement spécifique
• Le trt n’est pas différent à celui des pancréatites
chroniques d’autres étiologies
• Basé sur :
 Règles hygièno diététiques:
- arrêt des facteurs favorisant: tabac+++, alcool…
- repas pauvres en gras, riches en anti oxydants et
en vitamines
Trt médical:
- douleur → analgésiques
- insuffisance pancréatique: supplémentation
enzymatique, PEC nutritionnelle
- insuffisance pancréatique endocrine (diabète) :
insuline

35. Prévention et dépistage du
Kc
• Du fait du risque élevé du Kc du Pc en cas de PH
notamment chez les fumeurs il faut recommander un
arrêt définitif du tabac
• Recommandation du groupe français du
pancréas pour le dépistage du kc chez les
patients porteurs d’une mutation PRSS1 ou
ayant le critère généalogique:
- Le dépistage débute dés l'âge de 35 ans
- Bilan initiale: TDM pancréatique, pancréato IRM et
échoendoscopie
- TDM et IRM répétée chaque année, si anomalie →
échoendoscopie
F. Maire, P. Lévy GCB 2009

36. - Si anomalie (dilatation canalaire ou modification
parenchymateuse suspectes) :
Prévention et dépistage du
Kc
Pancréas
gauche
Pancréatectomie
gauche
Pancréas
droit
Dysplasie de ht
grade
Pancréatectomie
totale
Dysplasie de bas
grade
surveillance
Dysplasie
modérée
Pancréatectomie
totale ?
Surveillance? F. Maire, P. Lévy GCB 2009

37. POINTS FORTS A RETENIR
• 3 gènes jouant un rôle important:
PRSS1, SPINK1, CFTR.
• Facteurs prédictifs:
- histoire familiale de pancréatite.
- âge jeune de début
• Recherche des mutations PRSS1:
indications établies
• Recherche des mutations SPINK11 et
CFTR: pas de consensus.
• Ne pas négliger la recherche d’autres

38. • Conséquence de la découverte d’une
cause génétique limitées en l’absence
de:
- trt curatif de la pancréatite
héréditaire
- trt préventif des poussées
- prévention efficace du kc (pas de
consensus
de dépistage)
• L’arrêt du tabac et de l’alcool reste la
POINTS FORTS A RETENIR

39. MERCI