1. U.O.C. Nefrologia Dialisi e Litotrissia 4 dicembre 2010 Fibrosi sistemica nefrogenica CORSO DI AGGIORNAMENTO “La gestione multidisciplinare delle malattie reumatiche” Marco Galliani
2. Scleromyxoedema-likecutaneousdiseases in renal-dialysispatients I primisegnisonorappresentatidallacomparsadichiazzerosse o brune o di papule, generalmenteagliartiinferiori, piedi e mani . La pellesipresentaispessita e legnosa al tatto con aspetto a bucciad’arancia. I pazientipossonoavvertirebruciore, prurito o fittedolorose, sipuòarrivareancheall’immobilitàdegliarticoinvolti. Cowper SE et al. Lancet 2000
3. All'interno del tessuto sottocutaneo vi è un infiltrato di cellule affusolate e rigonfie (simil-fibroblasti) che espandono i setti con fibrille collagene disposte in modo disordinato. Queste cellule si colorano positivamente per il procollagene I e per il CD34. In numero inferiore si ritrovano cellule istiocitarie, molte delle quali contengono emosiderina. Abbondante mucina si trova interposta tra le cellule Bahar F Firozet al. Dermatology Online Journal 2008
4. NephrogenicFibrosingDermopathy With Systemic Involvement Oltreallelesionicutaneesimili a quelledescritteda Cowper, l’autore ha riscontrato un aumentatotessutofibrosonelpolmone, nelmiocardio, neimuscolistriati e neldiaframma. Inoltre, eranopresentiun’abbondantedeposizionedicalcio e numerose cellule multinucleate positive per il CD68 Ting WW et al ArchDermatol. 2003
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7. Gadoliniumisdetectablewithin the tissueofpatientswithnephrogenicsystemicfibrosis Il gadolinio (Gd) era rilevato (medianteesame al ME e analisispettroscopica) in 4 campionibioptici di 7 pazienti con NSF esposti a mezzi di contrastocontenenti Gd. Nessunriscontroneitessutideicontrolli. Il Gd era presenteneitessutideipazientianchedopo 11 mesidall’esame. La quantità di Gdriscontratamediamentenella cute deipazientiaffetti era circa 35 – 150 volte superiore a quellapresentenell’osso di volontarisani (in media 70 ppmcontro 1,77 ppm) sottoposti a RMN High WA et al. J Am Acad Dermatol 2007
9. Gadolinio Il Gd è un metallo delle cosiddette terre rare dei lantanidi ; ha aspetto bianco-argenteo, è duttile e malleabile. Lo ione Gd3+ è paramagnetico, perché ha 7 elettroni spaiati, è quindi usato in soluzione,come mezzo di contrasto intravenoso nella RMN. Lo ione Gd libero è altamente tossico, per tale motivo vengono utilizzati chelanti in grado di legare lo ione Gd e garantire la stabilità della molecola. A pH fisiologico e in presenza di fosfati liberi, precipita come idrossido e come fosfato Fibrosi sistemica nefrogenica: raccomandazioni per l’uso degli agenti di contrasto a base di gadolinio SIRM-SIN-AINR 2007
10. Chelanti In base alla struttura del chelante i composti di Gadolinio vengono classificati in due categorie: a struttura ciclica ed a struttura lineare. A seconda della carica molecolare in ionici e non ionici La transmetallazione, cioè la rottura del legame tra lo ione Gd ed il chelante avviene con maggiore probabilità con gli agenti a struttura lineare Gli agenti di Gd vengono eliminati dal rene,l’ac. Gadoxetico anche dalla bile (circa il 50%) Fibrosi sistemica nefrogenica: raccomandazioni per l’uso degli agenti di contrasto a base di gadolinio SIRM-SIN-AINR 2007
11. Emivitaplasmaticadegliagentidicontrasto a base diGd * Filtro a basso flusso, 4 ore Fibrosi sistemica nefrogenica: raccomandazioni per l’uso degli agenti di contrasto a base di gadolinio SIRM-SIN-AINR 2007
12. Nephrogenic Systemic Fibrosis: A Population Study Examining the Relationship of Disease Development to GadoliniumExposure Incidenza: 4,3 casi ogni 1.000 pazienti in HD/anno (4,6/100 pz in dialisi peritoneale; 0,61/100 pz in HD, St. Louis 2007) 2,4 % dei pz sottoposti a RM con mdc a base di Gd Il 27% dopo RM addome e pelvi ll 22% dopo RM encefalo Non è stata dimostrata correlazione tra dose di Gd e gravità della malattia. Deo A et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007
17. InfezioniNel 5% dei casi il decorso è rapido e progressivo, qualche volta con esito fatale Nessuna differenza per età, sesso, etnia, eziologia della malattia renale, durata dell’insufficienza renale o età dialitica. Fibrosi sistemica nefrogenica: raccomandazioni per l’uso degli agenti di contrasto a base di gadolinio SIRM-SIN-AINR 2007
20. The evolution of osseous metaplasia in localized cutaneousnephrogenic systemic fibrosis: a case report Biopsia cutanea dopo 6 anni dalla diagnosi: fibrosi con fibrociti CD34 +/procollagene I + associata ad aree di elastocollagene Dopo 8 anni dalla diagnosi: riduzione delle cellule CD34 +/procollagene I +, aumento di cellule CD68 +/ F XIIIa + associata ad aree di metaplasia ossea Wiedemeier K et al. 2009
26. DECORSO E PROGNOSI Nessun miglioramento: 28% dei pazienti Modesto miglioramento: 20% Decesso: 28% (dopo circa 2 anni dall’inizio dei sintomi) Il miglioramento clinico della malattia era osservato nel 40% dei pazienti che recuperavano la funzione renale Mendoza FA et al 2006
27. TERAPIA Trapianto renale, Fotoaferesi, Fototerapia, Plasmaferesi, Imatinib Ig e.v., Pentossifillina, Tiosolfato di sodio, Steroidi , Ciclofosfamide Up to Date 2010 Tutte le terapie attualmente proposte si basano generalmente su case reports. Dato che sono stati descritti casi di miglioramento dopo il recupero della funzione renale, la regressione delle lesioni descritte in corso di terapia potrebbe essere dovuto a questo fattore e non all’effetto farmacologico. Penfield JG Nature 2007
28. PREVENZIONE Saitoh (2006) ha misurato la rimozione di Gadodiamide (0,1 mmol/Kg), dopo emodialisi con filtro sintetico1,5 m2 , flusso dialisato 200 ml/min, in 13 pazienti: 1° dialisi: 73,8% 2° dialisi: 92,4% 3°dialisi: 98,9% Joffe (1998) ha misurato la rimozione di Gd dopo dialisi peritoneale in nove pazienti: 69% dopo 22 giorni
29. Il Gd può provocare NSF, IRA, pseudoipocalcemia Associazione tra Gd e malattia renale cronica stadio 4-5-HD. Alcuni casi con stadio 3. Bassa incidenza ma complicanze anche gravi La maggior parte dei casi dopo Gadodiamide Associazione tra stato infiammatorio e somministrazione di Gd Parziale remissione dopo recupero della funzione renale Non dimostrata efficacia della dialisi dopo l’esame Non indicata dialisi nei pazienti non in trattamento cronico Considerare l’uso di esami con mdc iodati come alternativa Nessuna terapia ha dimostrato un consistente beneficio Penfield JF et al. Nature 2007
30. New warnings required on use of gadolinium-based contrast agents Magnevist, Omniscan, and Optimark are associated with a greater risk than other GBCAs for NSF in certain patients with kidney disease. FDA recommends that health care professionals: • Estimate kidney function through laboratory testing for patients at risk for chronically reduced kidney function• Avoid use of GBCAs in patients suspected or known to have impaired drug elimination unless the imaging is essential and not available without contrast• Monitor for signs and symptoms of NSF if a GBCA is administered to a patient with acute kidney injury or chronic, severe kidney disease• Administer a GBCA only once during an imaging session Magnevist is marketed by Bayer Healthcare, Omniscan by GE Healthcare, and Optimark by Covidien. FDA NEWS RELEASE For Immediate Release: September 9, 2010
