1. Le nuove frontiere farmacologiche nella terapia della diarrea Luca Gallelli Cattedra di Farmacologia UO Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza, Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro

7. Secrezione assorbimento Normale Escrezione fecale di acqua

8. DIARREA ACUTA Secrezione assorbimento > Escrezione fecale di acqua

9. Mortalità infantile – cause (%) (Lancet 2003;361:2226-34)

10. MORTALITA’ DA DIARREA WHO, 2005

11. Definizione di medicinale:

12. "sostanza che ottiene un effetto terapeutico". “ Sostanza capace di provocare nell'organismo umano e animale modificazioni funzionali mediante un'azione chimica o fisica”

13. dal "The Wit of Medicine” Un medicinale è una sostanza che quando viene iniettata in una cavia produce un articolo scientifico

16. Il trattamento della diarrea acuta 1) Terapia reidratante Soluzione casalinga: 1 litro di acqua, 1 cucchiaio di zucchero (19 g), 1 cucchiaino di sale (3 g), una puntina di bicarbonato (0,5 g).

17. Il trattamento della diarrea acuta 2) Rialimentazione Prima fase (12-24 ore): dieta idrica Seconda fase : rialimentazione relativamente precoce (la ricostruzione dei villi è facilitata dalla presenza del cibo all’interno del tubo digerente). Bambino < 6 mesi: o alimentazione con latte materno o con latte artificiale diluito (a 1/3-1/2) o con latte in polvere a diluizione crescente (5-10-15 %). A volte latti speciali a base di idrolisati proteici (Nutramigen). Bambino > 6 mesi: semolini di riso o di grano + carote + proteine della carne o del parmigiano + olio (di oliva o di mais) + frutta (mela, banana). Altri cibi: patate

18. I probiotici competono con i patogeni per l’adesione alla mucosa intestinale , inibendone lo sviluppo . The Lancet 2004; 363: 641–53

19. Probiotici Supplementi dietetici che contengono micro-organismi vivi in numero sufficiente da migliorare l’ambiente microbico intestinale SCHREZENMEIR et al. 2001 Lactobacilli L. acidophilus L. casei L. delbrueckii subsp Bulgaricus L. reuteri L. brevis L. cellobiosus L. curvatus L. fermentum L. plantarum L. rhamnosus L. salivarius Bifidobacteria B. bifidum B. infantis B. longum B. thermophilum B. adolescentes

23. Efficacia dei probiotici con o senza gli antibiotici nella diarrea da antibiotici Sazawal e coll., Lancet infect Dis, 2006 Mc Farland e coll., Am J Gastroentrology 2006 Documentato rischio di infezioni severe (polmoniti, batteriemie, endocarditi e meningiti) se somministrati in neonati o bambini immunocompromessi o debilitati Land e coll., Pediatrics, 2005

29. Inibisce la secrezione pancreatica. Ha effetto antisecretorio e riduce la motilità. Utilizzato occasionalmente nella sindrome dell’intestino corto EC steatorrea,colelitiasi, iperglicemia Octreotide

34. I RECETTORI OPPIOIDI morfina nalorfina pentazocina encefaline petidina naloxone Mu Analgesia, depressione respiratoria, euforia, dipendenza, Stipsi +++ - - + +++ --- Kappa Stipsi + + + + + - Sigma Psicotomimetica 0 + + 0 0 0 Delta Analgesia , Ridotta secrezione intestinale ++ - - +++ + -

37. ENCEFALINE Recettore  cAMP

38. a) met-enkefalina b) leu-enkefalina c) octa peptide d) epta peptide a) Globus pallidus a) Ipofisi posteriore b) Gangli della base b) Ganglio celiaco c) Amigdala c) Ganglio superiore cervicale d) Ipotalamo d) Ghiandole salivari e) Cervelletto e ) Tratto gastro-intestinale f) Substantia nigra f) Midollare del surrene g) Talamo g) Sangue h) Corteccia h) Liquor

39. ENCEFALINE Recettore  cAMP

40. ENCEFALINE Recettore  cAMP

43. encefalinasi encefaline Normale assorbimento di Sodio e Acqua

46. R

47. encefalinasi encefaline Normale assorbimento di Sodio e Acqua

48. encefalinasi encefaline Aumentato assorbimento di Sodio e Acqua con riduzione della eliminazione fecale Racecadotril

49. Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento di fluidi dalla mucosa intestinale Buon assorbimento e Rapido inizio di azione Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale Ridotti effetti collaterali Alto indice terapeutico Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale Ridotto potenziale di abuso

50. Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento di fluidi dalla mucosa intestinale Buon assorbimento e Rapido inizio di azione Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale Ridotti effetti collaterali Alto indice terapeutico Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale Ridotto potenziale di abuso

51. Baumer e coll., Gut 1992; 33:753-8

52. 300mg Hinterleitner e coll., Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:887–91.

53. Aliment Pharmacol Ther. 1999 Dec;13 Suppl 6:3-7. Racecadotril demonstrates intestinal antisecretory activity in vivo. Primi MP , Bueno L , Baumer P , Berard H , Lecomte JM . BACKGROUND: Racecadotril (acetorphan), a potent enkephalinase inhibitor, protects endogenous enkephalins from degradation. Racecadotril exhibits experimental and clinical antidiarrhoeal activity without any effect on intestinal motility, suggesting selective antisecretory activity. The antisecretory effect of racecadotril was directly assessed in the present study. METHODS: A 1 m, jejunal, Thiry-Vella loop was created in six mongrel dogs , and water and ionic fluxes were evaluated during infusion (2 mL/min) of Tyrode solution labelled with 14C-polyethylene glycol. Fluxes were determined both in the basal state and 5-6 h after commencement of a 2-h infusion of cholera toxin (0.4 microgram/mL). Racecadotril (10 mg/kg) or vehicle was given orally with and without prior intravenous administration of naloxone (0.1 mg/kg) or phentolamine (0.2 mg/kg). RESULTS: Basal absorption remained unchanged following racecadotril administration; however, racecadotril significantly decreased (P = 0.01) cholera toxin-induced water, sodium, and potassium hypersecretion, from 0.73 +/- 0.15 to 0.37 +/- 0.13 mL/min; from 125.0 +/- 16.1 to 14.7 +/- 9.5 microMol/min; and from 3.41 +/- 0.66 to 1.66 +/- 0.61 microMol/min, respectively. This antisecretory activity of racecadotril was suppressed by naloxone but not by phentolamine. CONCLUSIONS : This study directly demonstrates the antisecretory activity of racecadotril in relation to the protection of endogenous enkephalins .

54. L’inibizione delle encefalinasi è DOSE DIPENDENTE Con una inibizione del 59% dopo dose di 30mg 76% dopo dose di 100 mg 89% dopo dose di 300 mg Matheson e Nobel, Drugs 2000

55. Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento di fluidi dalla mucosa intestinale Buon assorbimento e Rapido inizio di azione Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale Ridotti effetti collaterali Alto indice terapeutico Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale Ridotto potenziale di abuso

57. Lecomte. International Journal of Antimicrobial Agents, 2000: 14; 81–87

59. Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento di fluidi dalla mucosa intestinale Buon assorbimento e Rapido inizio di azione Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale Ridotti effetti collaterali Alto indice terapeutico Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale Ridotto potenziale di abuso

61. Studio randomizzato, controllato doppio cieco 62 pz con diarrea acuta Racecadotril 100 mg/8h – Loperamide 2 mg/12 h Le 2 molecole sono ugualmente rapide ed efficaci ma la loperamide si associa ad un incremento dello sviluppo di effetti indesiderati

62. Rogè et al. 1993

63. Prado et al. 2002

64. Prado et al. 2002

65. Bergmann e coll., Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:305-13

67. Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento di fluidi dalla mucosa intestinale Buon assorbimento e Rapido inizio di azione Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale Ridotti effetti collaterali Alto indice terapeutico Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale Ridotto potenziale di abuso

68. Matheson e Noble, Drugs 2000; 59:829-35

69. Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento di fluidi dalla mucosa intestinale Buon assorbimento e Rapido inizio di azione Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale Ridotti effetti collaterali Alto indice terapeutico Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale Ridotto potenziale di abuso

71. Nei primati Racecadotril non produce effetti tossici a dosi 100 volte superiori per 12 mesi rispetto a quelle normalmente usate Lecomte e coll., Int J Antimicro Agents 2000; 14:81-87

72. Nei primati Racecadotril non produce effetti tossici a dosi 100 volte superiori per 12 mesi rispetto a quelle normalmente usate Lecomte e coll., Int J Antimicro Agents 2000; 14:81-87 Negli uomini Racecadotril alla dose di 2 gr, equivalente a una dose 20 volte maggiore rispetto a quella normalmente utilizzata non ha prodotto lo sviluppo di nessun effetto avverso

76. Proprietà cliniche di un agente antidiarroico ideale Inibizione della secrezione fluida o stimolazione del riassorbimento di fluidi dalla mucosa intestinale Buon assorbimento e Rapido inizio di azione Scarsi effetti sul tempo di transito intestinale Ridotti effetti collaterali Alto indice terapeutico Scarsi effetti sul sistema nervoso centrale Ridotto potenziale di abuso

77. L’attività dell’encefalinasi nel fluido cerebrospinale è immutata dopo trattamento con racecadotril Lecomte e coll., Int J Antimicro Agents 2000; 14:81-87 Ratti e scimmie trattate con metadone o cocaina mostrano dipendenza dopo trattamento con racecadotril Knisely e coll., Drug Alcohol Depend 1989; 23:143-51

81. Cezard, et al/Archives de pediatrie 14 (2007) S169-S175