2. Tabelle 1
baren Wirkungsstärke erzielt wurden, und
Mengen und Rangfolge der meistverordneten Arzneimittelindikations- in einem Kollektiv, dass die betrachtete
gruppen mit Beispielstoffen, die im Wasserkreislauf nachgewiesen wurden. Wirkung bei 50 % der behandelten Indivi-
(Mod. nach [2]) duen beobachtet wurde. In gleicher Weise
lassen sich Wendepunkte für die Konzen-
Rang Indikationsgruppe Verordnungen 2005 Positiver Nachweis in einem
trationsabhängigkeit der unerwünschten
(rel. Veränderung Oberflächengewässer
zu 2004)
Wirkungen darstellen.
Bei jeder Arzneitherapie besteht das
1 Analgetika, 70,7 Mio. (+3,5 %) Diclofenac
Risiko unerwünschter Arzneimittelwir-
Antirheumatika
kungen (UAW). Die Dunkelziffer ist er-
2 Betablocker, 56,0 Mio. (+4,4 %) Metoprolol, Diltiazem, Enalapril
heblich. Man unterscheidet zwischen (A)
Ca-Kanalblocker,
typischen und (B) atypischen UAW. Typ A
Angiotensin-
entspricht dem erwarteten pharmakolo-
Hemmstoffea
gischen Wirkspektrum und tritt auch bei
3 Antibiotika 42,5 Mio. (+10,8 %) Erythromycin
therapeutischer Dosierung auf. Typ B ist
4 Psychopharmaka 35,4 Mio. (+2,9 %) Fluoxetin dagegen durch den bekannten Wirkungs-
5 Antihypertonika 33,18 Mio. (+11,4 %) Nifedipinb mechanismus nicht erklärbar und oft oh-
6 Magen-Darm-Mittel 32,6 Mio. (+5,6 %) Ranitidin ne Bezug zur therapeutischen Dosierung
7 Antidiabetika 26,6 Mio. (+6,7 %) Glibenclamid (allergisch, überempfindlich, idiosyn-
8 Antiasthmatika, 25,7 Mio. (+2,3 %) Salbutamol kratisch). Mach et al. [11] berichten über
Broncholytika 2689 UAW-Fälle (Verhältnis A:B=3:1), die
zwischen 1995 und 2004 im Giftinforma-
9 Antitussiva, 24,0 Mio. (+14,1 %) Ambroxol
Expektoranzien
tionszentrum der Länder Rheinland-Pfalz
und Hessen angefragt wurden, davon 25 %
10 Diuretika 19,4 Mio. (4,0 %) ?
mit mittleren oder schweren Symptomen
a Betablocker werden außer zur Blutdrucksenkung auch als Antiarrhythmika, bei Herzinsuffizienz,
bis hin zu 19 Todesfällen.
bei koronarer Herzkrankheit und am Auge eingesetzt, Ca-Kanalblocker bei koronarer Herzkrankheit, Bereits bei der Arzneimittelzulassung
Angiotensin-Hemmstoffe bei Herzinsuffizienz und Nierenschädigungen, sodass diese Stoffe mehrfach
sind daher der erwartete Nutzen und
aufgeführt sind. b Nifedipin wirkt antihypertensiv, gehört aber wie Diltiazem zu den Ca-Kanalblo-
ckern. der zu befürchtende Schaden sorgfältig
auszutarieren. Für potenziell trinkwas-
sergängige Substanzen ist routinemäßig
kannt, obwohl Wirkungen dieser Art gegen Unsicherheit. Aus regulatorischer die sorgfältige Erhebung experimenteller
weit unterhalb therapeutischer Kon- Sicht darf dies nicht zum Dauerzustand Wirkungsdaten bei chronischer Exposi-
zentrationen gegebenenfalls kaum be- werden. Forderungen an die Arzneimit- tion sowie deren Extrapolation auf den
legbar wären. telhersteller, zumindest über polare und Menschen zu fordern.
persistente Metabolite mehr chronisch- Für die meisten Arzneimittel exi-
Die heute in den USA und Europa in Ober- toxikologische Daten im Spurenbereich stiert eine Schwellenkonzentration für
flächengewässern gemessenen Gehalte an zu generieren, sind bisher nicht aufge- die erwünschten, aber auch für die un-
Arzneimittelresten würden, wenn sie sich nommen worden. erwünschten Wirkungen. In günstigen
auf Trinkwasser bezögen, in der Regel nur Fällen liegt zwischen erwünschten und
mit winzigen, nur noch rechnerisch dar- Wirkungsbezogene Kenngrößen unerwünschten Wirkungen ein Sicher-
stellbaren Bruchteilen der therapeutisch heitsabstand. Dieser Abstand beträgt für
empfohlenen Tagesdosen korrespondie- Die Wirkungen eines Arzneistoffs zeigen die Mediankonzentrationen selten mehr
ren [9, 10]. Trotz dieser humantoxikolo- in Abhängigkeit von der erreichten Kon- als zwei 10er-Potenzen. Eine Verringerung
gisch beruhigenden Feststellung besteht zentration oder eingesetzten Dosis meist der Konzentration um mindestens zwei
langfristig kein Grund zu Entwarnung. einen sigmoiden Verlauf (. Abb. 1). Das 10er-Potenzen unter die Schwelle der the-
Dies wird im Folgenden erläutert. gilt sowohl quantitativ für die Wirkung rapeutischen Wirkung führt in der Regel
bei einem Individuum als auch qualitativ in den No-effect-Bereich. Diese Faustregel
Unsicherheiten der toxikolo- für die Wirkung in einem Kollektiv. Der kann aber eine empirische Bestätigung im
gischen Bewertung und Risiko- Wendepunkt, der die halbmaximale Wir- Einzelfall nicht ersetzen. Werte zur akuten,
schätzung kung anzeigt (sog. EC50=effective con- subakuten oder (seltener) subchronischen
centration 50 % bzw. ED50=effective dose Giftigkeit eines Wirkstoffs sind für die
Die Wirkungen von Arzneimitteln auf 50 %) wird oft als Kenngröße herangezo- umwelttoxikologische Praxis untauglich,
den Menschen sind nur im therapeu- gen, um Wirksamkeiten miteinander zu da sie (1) in der Umwelt niemals erreicht
tischen Konzentrationsbereich gut un- vergleichen. Er signalisiert bei einem In- werden und sie (2) nur Punktwerte dar-
tersucht. Im Spurenbereich herrscht da- dividuum, dass 50 % der maximal erreich- stellen, die keine Rückschlüsse auf die
Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007 | 323
3. Leitthema: Wasser und Gesundheit
zogen. Ein Beispiel für die praktische
Anwendung des Benchmark-Konzeptes
findet sich in [14], eine kritische Bewer-
tung in [15].
Um von dem auf experimenteller oder
epidemiologischer Datenbasis abgelei-
teten PoD zu einem pfadspezifischen,
gesundheitlich duldbaren Höchstwert zu
gelangen, werden noch weitere Größen
(Vertrauensbereich, Unsicherheits- und
Extrapolationsfaktoren, Art und Häufig-
keit der Exposition, pfadspezifischer Ex-
positionsanteil) benötigt. Erst dann lässt
sich eine möglichst wirklichkeitsnahe
Aussage darüber treffen, mit welcher
Wahrscheinlichkeit (unwahrscheinlich
– hinreichend wahrscheinlich – sehr
wahrscheinlich) mit dem Eintritt eines
Schadens bei entsprechender Exposition
Abb. 1 8 Vergleich zweier Dosis- bzw. Konzentrations-Wirkungs-Kurven. Bezogen auf die für zu rechnen ist [16].
die halb-maximale Wirkung erforderliche Dosis bzw. Konzentration (ED50-Wert, Pfeile) ist Sub-
stanz A in der betrachteten Population rund 100-mal potenter als Substanz B. Vergleicht man ih- Kinetische Daten
re Wirkungspotenziale dagegen im Bereich niedriger Dosen oder Konzentrationen links vom
Punkt gleicher Wirkungsstärke (gestrichelte vertikale Linie), dann ist von A bei 1 ppb (10–9) prak-
tisch bei keinem Individuum mehr eine Wirkung zu erwarten, während in rund 3 % der B-Expo- Auch die Aufnahme von Pharmaka über
nierten bei dieser Dosis/Konzentration mit der betrachteten Wirkung von B noch zu rechnen ist das Trinkwasser unterliegt den Gesetzen
der Pharmakokinetik, d. h. Freisetzung
aus der stofflichen Matrix, Resorption
Höhe des Schädlichkeits- und/oder Ku- Der PoD ist die höchste, im empfind- (=Übertritt ins Blut), Verteilung, Meta-
mulationspotenzials geringer Dauerbela- lichsten Expositionsszenario oder Test- bolisierung (=Verstoffwechselung) und
stungen erlauben. system/Tierversuch noch wirkungslose Exkretion (=Ausscheidung) sind zu be-
Beispielsweise können von einem (NOEL) oder noch unschädliche (NO- rücksichtigen. Die Bioverfügbarkeit – al-
Pharmakon B mit flacher Dosis-Wir- AEL) Dosis. Entsprechend bezeichnen so der nach oraler Aufnahme im Körper
kungs-Kurve weit unterhalb seiner relativ LOEL und LOAEL die niedrigsten, noch verfügbare Anteil – des Antibiotikums
hohen 50 %-Effektdosis (ED50) mehr un- wirksamen oder noch schädlichen Werte. Erythromycin in therapeutischer Dosie-
erwünschte Wirkungen ausgehen als von Aus welchem dieser 4 Werte letztlich der rung beträgt nur rund 35 %, die des Zy-
einem Pharmakon A mit steiler Dosis- PoD abgeleitet wird, hängt ab von der Ver- tostatikums Cyclophosphamid dagegen
Wirkungs-Kurve. Dies veranschaulicht suchsanordnung und dem Schweregrad rund 75 %. Diejenige von Sulfamethoxa-
. Abb. 1. Im niedrigen, möglicherweise der „Schädlichkeit“ der noch nicht beo- zol, einem verschiedentlich im Trinkwas-
jedoch umweltrelevanten Dosisbereich bachteten, im Menschen jedoch grund- ser aufgetretenen Antiinfektivum, erreicht
unterhalb von 10–8 zeigt die Dosis-Wir- sätzlich erwartbaren Wirkung [12, 13]. sogar 95 %. Meist wird allerdings nur ein
kungs-Kurve von B ein höheres Wir- Dem NOAEL-Konzept steht das Bruchteil der ins Blut übergetretenen
kungspotenzial an. Dennoch ist seine Benchmark-Konzept gegenüber. Es be- Stoffmenge im Körper wirksam. Die mit
ED50 100-mal höher als diejenige von A. sitzt einige Vorteile, denn (1) wird ein PoD der Resorption einsetzende Elimination
nur abgeleitet, wenn sowohl wirksame als ist häufig mehrphasig, sodass die Plas-
Expositionsbezogene Kenngrößen auch wirkungsfreie Konzentrationen be- makonzentration im therapeutischen
kannt sind, (2) werden bei der Ableitung Bereich rascher abnimmt als in der soge-
Höchstwerte für die gesundheitlich (noch) des PoD alle bekannten Dosis-Wirkungs- nannten terminalen Phase der Eliminati-
duldbare Aufnahme potenziell toxischer Daten aus möglichst unterschiedlichen on; was genau bei sehr niedrigen Werten
Stoffe werden aus empirischen Daten, die Szenarien und Testsystemen berücksich- geschieht, ist kaum untersucht und daher
entweder epidemiologischen Expositions- tigt, (3) die Lage des PoD ist weitgehend umstritten.
szenarien oder experimentellen Testsyste- unempfindlich gegen experimentell moti-
men/Tierversuchen entstammen, auf die vierte oder epidemiologisch vorgegebene Vorsorgliche Risikoprognose auf lü-
mutmaßlich empfindlichste Zielgruppe Dosis- bzw. Konzentrationsabstufungen, ckenhafter Datenbasis
der menschlichen Population extrapoliert. (4) die Qualität der Daten (Streuung bzw.
Diese Extrapolation beginnt bei einem Unsicherheit) wird auf reproduzierbare Grundsätzlich wäre für jeden trinkwas-
PoD (point of departure, Startpunkt). Weise in die Ableitung des PoD einbe- sergängigen Stoff oberhalb eines (noch)
324 | Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007
5. Leitthema: Wasser und Gesundheit
sicheren Vorsorgewertes (vgl. Kapitel entsprechende Abbauprodukte endlich in Staub/Boden) zusammenfassen und ist
„Regulatorisch-toxikologische Aspekte“) der Umwelt gefunden. deshalb mit 1,5 μg/Tag und Person deut-
ein toxikologisch abgeleiteter Höchstwert Dies gilt auch für Arzneispuren und lich höher.
bereitzuhalten. Bei Arzneimitteln fehlen -metabolite im Wasserkreislauf. Positiver Dagegen würde die Duldung von bis
aber zum einen gesundheitsbezogene Pol ihrer Bewertung im Trinkwasser ist zu 1,5 μg Gesamtzufuhr eines Fremd-
Daten für den umweltrelevanten Nied- der hohe Nutzen der Ausgangsstoffe, ihr stoffes pro Tag und Person allein über das
rigdosisbereich (vgl. . Abb. 1), zum an- negativer die schwer kommunizierbare Trinkwasser dieses möglicherweise nicht
deren sind für die meisten Stoffe Art und Tatsache, dass ihr Nachweis am häuslichen ausreichend vor stark gentoxischen und
Anzahl möglicher Metabolite und Zerset- Wasserhahn – sei ihre Konzentration auch zugleich trinkwassergängigen Stoffen
zungsprodukte aus Abbauvorgängen und noch so gering – immer auch eine Spur schützen. Beispiel hierfür (wenn auch
oxidativen Aufbereitungsmaßnahmen zur Toilette eines mehr oder weniger weit keine Arzneimittel) sind die beiden Dini-
nur unvollständig bekannt. Diese Mög- entfernten Nachbars legt (vgl. Kapitel „Äs- trotoluole, deren risikobasiert abgeleiteten
lichkeit ließ sich jüngst durch das Bei- thetische und gesellschaftliche Bewertung und lebenslang akzeptablen Leitwerte mit
spiel der Oxidation von Carbamazepin von Arzneimittelresten im Trinkwasser“) je 0,05 μg/l zwar das Fünffache des GOW2
während der Ozonung von Trinkwasser und außerdem Stoffe dieser Art im Trink- betragen [24], aber einer akzeptablen Auf-
[17] und den photolytischen Abbau von wasser keinerlei Nutzen besitzen. nahme von jeweils nur 0,1 μg pro Person
Carbamazepin in einem nachgestellten Maßnahmen, die das Trinkwasser und und Tag entsprechen.
küstennahen Oberflächengewässer zum mit ihm seine Verbraucher vorsorglich vor
weit toxischeren Acridin belegen [18]. unerwünschten Belastungen oder nicht Bewertung von Mischungen
Zwar signalisieren sicher längst nicht alle (rechtzeitig) bewertbaren Risiken schüt-
Datenlücken automatisch eine gesund- zen, lassen sich aus dem seit Jahrzehnten A priori ist eine außerhalb experimentel-
heitliche Gefährdung, sie sollten jedoch, in allen Trinkwasserverordnungen ver- ler Situationen erwartete oder mögliche
um regulatorische Sicherheit zu schaffen, ankerten Minimierungsgebot (TrinkwV Wirkung praktisch immer eine Summe
in den als potenziell kritisch erkannten 2001, § 6 Abs. 3) ableiten. Es kommt der oder gar Kombination von Wirkungen,
Fällen vorsorglich geschlossen werden. Es Forderung nach einer möglichst geringen ihre Zurückführung auf einen (besonders
wäre unverantwortlich, hiermit zu war- Belastung (hohen Reinheit) des Trinkwas- verdächtigen?) Einzelstoff eine regula-
ten, bis Gesundheitsschäden womöglich sers unterhalb toxikologisch abgeleiteter torisch-toxikologische, allerdings kaum
doch zu besorgen oder gar nachweisbar Höchstwerte am nächsten. vermeidbare Vereinfachung. Die regulato-
wären. Aus gesundheitlicher Sicht existiert risch entscheidende Frage ist, ob und wie
hierzu konkret eine Empfehlung des UBA sich die Toxizität einer konkreten Stoffmi-
Regulatorisch-toxikologische zur Bewertung der Anwesenheit nicht schung von der Summe der Toxizitäten
Aspekte oder nur teilbewertbarer Stoffe im Trink- ihrer einzelstofflichen Komponenten au-
wasser [20]. Ihr zufolge signalisiert die ßerhalb der Mischung unterscheidet.
Zum gesundheitlichen Schutz des Verbrau- Unterschreitung eines Gesundheitlichen Zum Vergleich der unbekannten Sum-
chers vor Fremdstoffen in Lebensmitteln Orientierungswertes von GOW1=0,10 μg/l mentoxizität einer Mischung (ST) mit der
gibt es Höchstwerte, die die Aufnahme in (entsprechend 0,2 μg/Tag und Person) bekannten Toxizitätssumme ihrer Ein-
den Körper begrenzen sollen und deshalb gesundheitliche Sicherheit gegenüber al- zelkomponenten (TS) zwecks Bewertung
in den Endprodukten anteilig eingehalten len nicht weiter bewertbaren, jedoch nur der Differenz zwischen beiden gibt es
werden müssen. Sie heißen ADI-Wert schwach bis nicht gentoxischen Stoffen. mehrere Konzepte. Regulatorisch am in-
(acceptable daily intake) für Rückstände Für stark gentoxische, trinkwassergängige teressantesten wäre ein Konzept, das mit
(nützliche Fremdstoffe) und TDI-Wert für Stoffe wurde empfohlen, lebenslang nur dem Unwissen über das summentoxische
Kontaminanten (nutzlose Fremdstoffe). einen GOW2=0,010 μg/L, entsprechend Potenzial einer Mischung so umgeht, dass
Die toxikologische Risikoforschung und 0,02 μg/Tag und Person, zu tolerieren. das Bewertungsergebnis mit Sicherheit
-bewertung beschäftigt sich primär mit der Das international bekannte Konzept auf der sicheren Seite liegt – auch auf das
gesundheitlichen Duldbarkeit von Rück- des TTC/threshold of toxicological con- Risiko hin, dass es aus wissenschaftlicher
ständen und Nebenprodukten, die defi- cern1 [21–23] ist mit der UBA-Empfehlung Sicht zu konservativ erschiene.
nitionsgemäß absichtlichen (mit einem insofern vergleichbar, als es ebenfalls eine
Benefit oder Mehrwert verbundenen) Dosis nennt, unterhalb derer eine toxiko- Wissenschaftliche Fallunter-
Ausbringungen entstammen. Ihre Kon- logische Relevanz (Wirkung oder Risiko) scheidungen
zentrationen sind funktional determiniert selbst für stark gentoxische Karzinogene
und deshalb notwendig und üblicherwei- oder anderweitig hochtoxische Stoffe Über die Möglichkeit von Wirkungskom-
se höher als diejenigen nutzungsfremder nicht mehr unterstellt wird. Die entspre- binationen wird gerade im Zusammen-
oder nutzungsferner Kontaminanten [19]. chende Tagesdosis soll alle Zufuhrpfade hang mit der Bewertung von Arzneimit-
Nur für die Analytiker freudig ist dann die (Lebensmittel, Atemluft, Trinkwasser, telspuren im Trinkwasser mitunter desto
Feststellung, wie wenig man über neue freier (unvorsichtiger) spekuliert, je gerin-
Kontaminanten weiß, hat man sie oder 1 Konzept der toxikologischen Warnschwelle. ger die Konzentrationen sind, um die es
326 | Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007
6. tatsächlich geht. Deshalb sei hier auf die messenen mit der (noch) unschädlichen von einer Konzentration RE allein des
Bewertung möglicher Wirkungskombina- Höchstkonzentration desselben Stoffs au- riskantesten Vertreters der Stoffgruppe
tionen etwas genauer als üblich eingegan- ßerhalb der Mischung. ausginge, sei dieser nun in der Mischung
gen. Es wird sich zeigen, dass bereits der Die Summe aller HIS der Mischung enthalten oder nicht. Wenn RPM höher
erste (A.1) der 3 oder 4 unterscheidbaren heißt HIM und ist ihr pragmatisches re- ist als das im konkreten Fall akzeptierte
Bewertungsansätze es in der Regel erlaubt, gulatorisch-toxikologisches Äquivalent. Zusatzrisiko ZR, ergibt sich in Analogie
gesundheitliche Sicherheit festzustellen Ein HIM „größer eins“ verweist auf ein zu A.1.1 ein Risikoindex RIM von „größer
oder durch geeignete Maßnahmen her- Wirkungspotenzial der Mischung von 1“, der Maßnahmen zur Minderung des
zustellen. „größer Null“ und sollte Minderungs- stofflichen RE auslösen sollte.
Folgende Ansätze zur Bewertung der maßnahmen auslösen. Beispiele für Mischungen aus Stoffen
Wirkungskombination2 sind voneinander Etwaige Zweifel an der Richtigkeit ohne Wirkungsschwelle, deren RPM nach
zu unterscheiden3: eines HIM können nur auf Zweifeln an dieser Methode bereits quantifiziert und
der Richtigkeit der einzelnen HIS beruhen in Form eines RIM bewertet wurde, sind
Additivität (ST=TS) und sollten bereits bei deren Ermittlung Mischungen von PCDDs und PCDFs, von
1. Additivität gleichzeitig-ähnlicher Wir- widerlegt oder regulatorisch berücksich- polyzyklischen Aromaten und von mono-
kungen (similar joint action). In diesem tigt worden sein. cyklischen Nitroaromaten. Unter den ein-
Fall ist die Wirkungsstärke jedes Stoffes Beispiele für Mischungen mit Wir- gangs genannten Voraussetzungen wäre
nur eine Funktion seiner Konzentration kungsschwelle, deren HIM nach dieser Ansatz A.1.2 auch auf Arzneimittelreste
in der Mischung und seinem von außer- Methode bereits quantifiziert und bewer- ohne Wirkungsschwelle im Trinkwasser
halb der Mischung bekannten stoffspezi- tet wurde, sind Mischungen von haloge- anwendbar.
fischen Wirkungspotenzial. Das Maß für nierten Kohlenwasserstoffen (nierento-
das Wirkungspotenzial der Mischung ist xische Wirkung), von organischen Löse- 2. Additivität nach Art und/oder Ort von-
dann die Summe der konzentrationsan- mitteln (Wirkung auf das Nervensystem) einander unabhängiger Wirkungen (in-
teiligen einzelstofflichen Wirkpotenziale und von insektiziden Organophosphaten dependent joint action). Auch in diesem
(Verfahren der gewichteten Addition ana- (Hemmung der Acetylcholinesterase- Fall ist die Wirkungsstärke jedes Stoffes
log TRGS 403). Aktivität). Unter den Voraussetzungen mit Wirkungsschwelle nur abhängig von
Wenn die Voraussetzungen Gleichzei- der TRGS 403 ist Methode A.1.1 auch auf seiner Konzentration in der Mischung
tigkeit und Gleichartigkeit für die Mög- Arzneimittelreste mit Wirkungsschwelle und seinem von außerhalb der Mischung
lichkeit der Wirkungsadditivität gegeben im Trinkwasser anwendbar. bekannten stoffspezifischen Wirkungs-
sind, ist eine Mischung gemäß TRGS 403 A.1.2 Bei Stoffen ohne Wirkungs- potenzial. Wirkungsart und -ort sind je-
regulatorisch sicher zu bewerten, ins- schwelle, zumeist gentoxischen Karzi- doch von Stoff zu Stoff nachweislich ver-
besondere auch dann, wenn in der Mi- nogenen, quantifiziert man die stoffspe- schieden, die Stoffe konkurrieren nicht
schung alle Konzentrationen unterhalb zifischen Wirkpotenziale in Form ihres miteinander, die HIS-Werte können und
von Werten liegen, von denen außerhalb Risikopotenzialindex, englisch Risk Index dürfen demnach nicht zu einem HIM zu-
der Mischung mit Sicherheit weder eine RIS. Um einen RIS zu quantifizieren, wird sammengezogen werden.
Gefährdung (mit Wirkungsschwelle)4 das Risikopotenzial jedes gentoxischen Stattdessen entscheidet jetzt der
noch ein nicht akzeptables Risiko (ohne und den Voraussetzungen A.1 genü- höchste für eine Einzelkomponente er-
Wirkungsschwelle)4 ausginge. genden Stoffs der Mischung als Bruchteil rechnete HIS auch über das toxische Po-
A.1.1 Bei Stoffen mit Wirkungsschwel- (TEF5) des auf eins gesetzten Risikopoten- tenzial der Mischung. Ein solcher HIS
le quantifiziert man das stoffspezifische zials des riskantesten Vertreters derselben ist auf jeden Fall niedriger, als wenn er
Wirkpotenzial in Form eines Gefähr- Stoffgruppe (dieser muss in der Mischung (fälschlicherweise) nach A.1.1 errechnet
dungspotenzialindex, englisch Hazard nicht vorhanden sein) dargestellt. Die worden wäre. Ansatz A.2 ist deshalb für
Index HIS. Man erhält ihn durch Vergleich Multiplikation (Wichtung) der aktuellen den Fall, dass A.1.1 doch zuträfe, weniger
(Division) der aktuell in der Mischung ge- Konzentration des betrachteten Stoffs mit protektiv als A.1.1. In allen Zweifelsfäl-
seinem TEF liefert die Maßzahl für seinen len ist bei Stoffen mit Wirkungsschwelle
2 …eigentlich der „Bewertung unterschiedlicher RIS in der Mischung. deshalb vorsorglich nicht Verfahren A.2,
Ausprägungen der gegenseitigen Beeinflus- Die Summe aller RIS der Mischung ist sondern A.1.1 anzuwenden. Es liefert dann
sung gleichzeitiger Wirkungen“. ihr (stoffliches) Risiko-Äquivalent RE und zwar wissenschaftlich strittige, jedoch im-
3 Konkrete Stoffbeispiele finden sich in einschlä-
gigen Lehrbüchern der Pharmakologie und/ zugleich ihr pragmatisches, regulatorisch- mer regulatorisch sichere Bewertungen.
oder Humantoxikologie. toxikologisches Äquivalent. Von der Mi- Demgegenüber sollte das Risiko-
4 Die damit unterstellte Unterscheidbarkeit von schung geht, wenn die TEF-Werte richtig potenzial von Mischungen aus Stoffen
Stoffen „mit Wirkungsschwelle“ von solchen ermittelt und die Stoffe richtig als Stoff- ohne Wirkungsschwelle, auf die das
„ohne Wirkungsschwelle“ war und ist aus regu- gruppe klassifiziert wurden, rechnerisch Kriterium A.2 independent joint action
latorisch-toxikologischer Sicht zwar ein plau-
sibles pragmatisches Konzept, biochemisch- dasselbe Risikopotenzial RPM aus wie es zutrifft, immer mit Hilfe der stoffgrup-
mechanistisch jedoch nicht zwingend und penspezifischen TEF nach Verfahren
experimentell kaum belegbar [25, 26]. 5 Toxizitäts-Äquivalenzfaktoren. A.1.2 quantifiziert und bewertet werden.
Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007 | 327
7. Leitthema: Wasser und Gesundheit
Nur so sind Risikounterschätzungen zu
vermeiden.
B. Antagonismus (ST <TS)
Gegenseitige Wirkungsunterdrückung,
-neutralisierung oder -schwächung tritt
auf bei allosterisch (per Fernwirkung
abseits vom katalytischen Zentrum) aus-
gelöster Kompetition zweier oder mehre-
rer unterschiedlich wirkender Stoffe um
denselben Wirkungsrezeptor, oder durch
gegenseitige Unterdrückung/Schwä-
chung/Neutralisierung unterschiedlicher
Wirkungen durch sich gegenseitig neu-
tralisierende oder reparierende Wirkme-
chanismen.
C. Synergismus/Potenzierung
(ST >TS)
Hier soll die Wirkung der Summe zweier
oder mehrerer gleichzeitig anwesender
Stoffe mit unterschiedlichen Wirkungen
stärker sein als die Summe ihrer Einzel-
wirkungen außerhalb der Mischung, weil
sich ihre Affinitäten für den wirkungsver-
mittelnden Rezeptor oder die Wirkungen
selbst gegenseitig allosterisch begünstigen Abb. 2 8 Isobolographische Darstellung der Wirkungsstärke einer Mischung der Stoffe A und B,
bzw. sich reaktionskinetisch oder -mecha- die in variablen Anteilen von bis zu 75 % ihrer jeweiligen LC50 zusammengefügt wurden. Die Li-
nistisch verstärken. nie „additiv“ zeigt, dass die Wirkungsstärke der Mischung an jedem Punkt exakt der Summe der
jeweiligen Einzelwirkungen entspricht (graue Pfeile). Bei einem „synergistischen“ Effekt (schwar-
ze Pfeile) wäre die Wirkung jedes Einzelstoffs oder ihrer Summe bereits erreicht, wenn 1/10 der
Regulatorische Unterscheidung in LC50 des Stoffs A und ca. 1/3 der LC50 des Stoffs B (Summenanteil ca. 40 %) in der Mischung ein-
der Praxis gestellt würden. Hingegen wird eine relative Verringerung der Giftigkeit (Erhöhung der LC50-An-
teile in der Mischung für gleiche Giftigkeit) beobachtet, wenn sich beide Stoffe „antagonistisch“
Nach aller experimenteller Erfahrung ist verhalten.
bei niedrigen Expositionen, wenn über-
haupt, mit den Möglichkeiten A.1.1, A.1.2
oder auch A.2 am ehesten zu rechnen. Kombinationsdaten zu erhalten, ist der unterschiedenen Möglichkeiten A–C sind
Fall B gilt als selten, und Fall C ist vermut- Fragestellung in den meisten Fällen nicht leicht zu erkennen. In jüngster Zeit sind
lich (oder glücklicherweise) sehr selten. angemessen. In der Praxis werden daher auch mehrdimensionale, nicht-lineare
Zur Untersuchung von (komplexen) häufig Hybridansätze bevorzugt, die aber isobolographische Ansätze zur experi-
Mischungen sind Top-down- (zerlegend nur mit komplexen Programmen zu be- mentellen Voraussage der Effekte von
– von der vollständigen Mischung zu wältigen sind. Stoffgemischen entwickelt worden [27].
den Einzelkomponenten) und Bottom-
up- (aufbauend – von den Einzelstoffen Isobolographie. Zu den ältesten Bottom- Maximum-Likelihood-Methode/Monte-
zum Gemisch) Lösungen vorgeschlagen up-Ansätzen der experimentellen Unter- Carlo-Simulation. Andere Ansätze zur
worden. Vorteil des Top-down-Verfah- scheidung von Additivität, Antagonismus Quantifizierung von Wirkungsaddition
rens ist die Vollständigkeit, da ja keine und Synergismus gehört die Isobologra- etc. im Niedrigdosisbereich sind die Ma-
Komponente ausgelassen wurde. Der phie. Sie eignet sich zur Untersuchung ximum-Likelihood-Methode [28] und
Nachteil liegt im geringen Informations- von Mischungen mit bis zu 6 Komponen- die Monte-Carlo-Simulation [29]. Dazu
gehalt zur Additivität der Einzelstoffe, da ten. Eine typische Darstellung für binäre braucht man jeweils die Verteilungsfunk-
ja üblicherweise keine Konzentrations- Mischungen zeigt . Abb. 2. tion des betrachteten Parameters. Sie ist
Wirkungs-Beziehungen bekannt sind. Messpunktfolgen gleicher Wirkungs- im Niedrigdosisbereich mit zunehmender
Der Bottom-up-Ansatz vom Einzelstoff stärke (Isobolen) wurden in dieser Abbil- Unsicherheit behaftet. Zahlreiche Ansät-
zur Mischung bietet genau diese Infor- dung auf die jeweilige LC50 der Kompo- ze für dichotome und kontinuierliche
mation, aber der Zeitaufwand, um allein nenten A und B bezogen. Die 3 im Kapitel Merkmale wurden vorgeschlagen, an ver-
für einen Konzentrationspunkt genügend „Wissenschaftliche Fallunterscheidungen“ schiedene Rechenmodelle (Logit, Box-
328 | Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007
8. Cox-Probit, Weibull) angepasst, um mit teil dieser Höchstwerte die fragliche(n) wesentlich anspruchsvoller als rein ge-
statistischen Kriterien zu einer optimalen Mischungskomponente(n) erreichen sundheitlich begründbar [33]. Es ist im
Anpassung zu gelangen mit dem Ziel, in dürfen, bevor aus Gründen der gesund- Minimierungsgebot der Trinkwasserver-
einer post-hoc-Analyse die wichtigste heitlichen Vorsorge, also nicht nur aus ordnung verankert.
Einflussgröße zu identifizieren und die Gründen der allgemeinen, umwelthygie- Ein wichtiges Kriterium zur Bewertung
Abhängigkeiten der einzelnen Faktoren nisch begründbaren Belastungsminimie- bestimmter Stoffe unterhalb gesundheits-
zu gewichten. rung, gehandelt werden muss. Der hierfür schädlicher Konzentrationen ist das ihnen
notwendige Sicherheitsfaktor wäre nicht möglicherweise zukommende Potenzial,
Pharmakokinetische Modelle. Bei vie- wissenschaftlich zu stützen, sondern Teil beim Verbraucher Ekel zu erregen. Ver-
len Stoffen entscheidet nicht die aufge- des Risikomanagements. gleichsmaßstab zur Feststellung Ekel er-
nommene Dosis über die toxische Po- regender Eigenschaften ist die allgemei-
tenz im Körper, sondern Verteilung und Bewertung von Mischungen: Fazit ne Verkehrsauffassung. Für Trinkwasser
Metabolisierung. Der Vergleich solcher wurde sie am spezifischsten in der DIN
in vitro gewonnener Daten aus Human- Falls Mischungen überhaupt als solche 2000 niedergelegt [34]. Deren Verbind-
und Tiergeweben und ihre Einspeisung bewertet werden müssen, ist es gute re- lichkeit als technische Norm wird von
in pharmakokinetische Modelle liefert gulatorisch-toxikologische Praxis, vor- der TrinkwV 2001 und ihrer offiziellen
oft entscheidende Hinweise auf ein spe- sorglich je nach Wirkungsmechanismus Begründung ausdrücklich bestätigt. Sie
zifisches toxisches Potenzial (oder auf Additivität (ST=TS) nach A.1.1 oder A.1.2 führt u. a. aus, dass Trinkwasser appetit-
dessen Abwesenheit), die sich aus einer zu unterstellen und dafür zu sorgen, dass lich zu sein hat und zum Genuss anregen
Dosisbetrachtung allein nicht ergäben HIS oder RIS pro gemäß A.1 definierter soll. Appetitlich ist ein Trinkwasser dann,
[30, 31]. Die Annäherung an die Bestim- Stoffgruppe langfristig „kleiner als eins“ wenn es nach Herkunft und Art der Ge-
mung der Toxizität einer Mischung ge- bleiben. winnung vom Rohwasser bis zur Entnah-
lingt dadurch, dass eine Leitverbindung Das Bewertungsergebnis ist regulato- mestelle dem Verbraucher keinen Anlass
bestimmt wird, deren organspezifische risch zwar unkritisch und auch angemes- bietet, Ekel oder Abscheu zu empfinden.
Pharmakokinetik sich unter dem Einfluss sen, erscheint aus wissenschaftlicher Sicht Der Nachweis von Arzneimittelspuren
anderer einzelner Mischungskomponen- jedoch meist überkonservativ. Allerdings in manchen Roh- und einigen Trink-
ten in nachteiliger oder neutraler Weise ist es der Wissenschaft nicht möglich, der wässern macht hier folgenden latenten
verändert (oder nicht verändert) und die- regulatorisch-toxikologischen Seite zuver- Zielkonflikt sichtbar: Humanarzneimit-
se Veränderung mit Blick auf ihr vielleicht lässig vorherzusagen, auf welche Einzelsi- tel besitzen im Trinkwasser zwar (noch)
davon unterscheidbares Verhalten in der tuationen die Vermutung überkonservativ keine direkt nachweisbare gesundheit-
Gesamtmischung bewertet wird. nicht zutrifft. So müssen eben beide Sei- liche Bedeutung, legen aber eine mög-
Welcher dieser experimentellen Ansät- ten mit der Möglichkeit leben, dass ins- licherweise Ekel erregende Spur zu ihrer
ze gegebenenfalls ausgewählt wird, hängt besondere Bewertungen nach Verfahren Nutzungsgeschichte. Die Bewertung die-
ab A.1.1 oder A.1.2 konservativer ausfallen ser Tatsache überträgt sich unvermeidlich
F von der (bekannten) Anzahl gleich- als zu einem späteren Zeitpunkt vielleicht auf das bezogene (kontaminierte) Wasser.
zeitig anwesender Verbindungen und wissenschaftlich begründbar. Deshalb ist zu fragen, ob die Qualität von
davon, Trinkwasser, das nachweislich Spuren
F ob es nötig ist (oder gewünscht wird), Ästhetische und gesellschaft- von Arzneimitteln enthält, die in mensch-
Art und Ausmaß der Wechselwirkung liche Bewertung von Arzneimittel- lichen Ausscheidungen enthalten waren,
zwischen 2 und mehr Verbindungen resten im Trinkwasser noch den ästhetischen Anforderungen
genau zu quantifizieren, oder ob der DIN 2000 und dem Minimierungs-
F es ausreicht, nur die Summentoxizi- Trinkwasser einwandfreier Qualität ist gebot [§ 6(3) der TrinkwV 2001] genügt.
tät (ST) einer Mischung mit der Toxi- zwar ein gesellschaftlich kontrolliertes, Das Minimierungsgebot verknüpft
zitätssumme (TS) ihrer Komponen- doch zugleich sehr persönliches Lebens- die Vermeidung auch solcher Stoffe, die
ten empirisch zu vergleichen und ent- und Hygiene(hilfs)mittel. Zudem ist es in der nachgewiesenen Konzentration
sprechend zu bewerten. als Roh- und dann als Abwasser Teil der keinerlei gesundheitliche Bedeutung be-
aquatischen Umwelt. In technischer und sitzen, mit der Anwendung der allgemein
Voraussetzungen A.1 nicht erfüllt. Falls natürlicher, in persönlicher und gesell- (gesellschaftlich) anerkannten Regeln der
die Voraussetzungen A.1 nicht erfüllt sind, schaftlicher Hinsicht ist es – neben Wasser Technik (aaRdT) und dem vertretbaren
ist an ein zusätzliches, von der Mischung als Landschaftselement – eine der beiden Aufwand. Welcher Kontaminationsgrad
ausgehendes Gefährdungspotenzial nur eindeutig positiv erlebten sprachlichen dabei als Ekel erregend abgelehnt werden
dann zu denken, wenn einzelne Kom- Konnotationen von „Wasser“ [32]. Indi- kann, muss insofern auch gesellschaftlich
ponenten ihren außerhalb der Mischung viduelle und gesellschaftliche Ansprüche einvernehmlich ausgehandelt und dann
gesundheitlich duldbaren Höchstkon- an seine gesundheitliche und ästhetische per Grenzwert politisch festgelegt werden.
zentrationen zu nahe kommen. Es wä- Qualität sind entsprechend hoch. Dabei Das Ekelargument kann dabei, solange die
re dann zu definieren, welchen Bruch- ist das ästhetische Kriterium Reinheit gesundheitliche Vorsorge gewährleistet
Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007 | 329
9. Leitthema: Wasser und Gesundheit
ist, keinen absoluten Vorbeugeanspruch Aufnahme toxikologisch ableitbar und belastungen des Rohwassers mit Arznei-
für sich geltend machen, sondern sollte gesundheitlich (noch) duldbar wären. mittelresten abgepuffert werden, damit
sich bereichsspezifischen Kompromissen Aus dieser Tatsache darf aber nicht der sie nicht in die entsprechenden Trink-
zwischen Vermeidbarkeit und Unver- Schluss gezogen werden, es gebe keinen wässer durchschlagen. Als Warnwert für
meidbarkeit beugen. Die Kriterien für regulatorischen Handlungsbedarf. Dies organische Spurenstoffe einschließlich
Vermeidbarkeit und Unvermeidbarkeit, wäre ebenso falsch wie die Abschaffung Arzneimittel in Oberflächengewässern,
anhand derer diese Kompromisse auszu- des Vorsorgeprinzips aus Kostengrün- die der Trinkwassergewinnung dienen,
handeln sind, stammen aus den Bereichen den. Umgekehrt ist es richtig: Weil noch käme langfristig deshalb z. B. ein Zehntel
der Analytik, der Wasserwirtschaft und Zeit zum vorsorglichen Handeln gegeben (10 ng/l) des GOW1 des Umweltbundes-
der sozialen Steuerbarkeit des individu- ist, sollten die heutigen Handlungsmög- amtes in Frage.6
ellen Hygiene- und Umweltverhaltens. lichkeiten genutzt werden. Nur so ist zu Der heute aus Sicht der Trinkwasserhy-
Ein Anspruch auf eine wissenschaftliche verhindern, dass sich hochmobile, gut giene und des vorsorgenden Gesundheits-
(analytisch falsifizierbare) Reinheit des wasserlösliche und persistente polare schutzes noch unbefriedigende Zustand
Kompartiments Trinkwasser führt was- Stoffe im Trinkwasser allmählich anrei- (lückenhafte Datenbasis; teilweise feh-
serwirtschaftlich und ökologisch in die chern. Sie könnten nur durch aufwändige lende Methoden zur Wirkungs- bzw. zur
Irre. Nur durch effiziente gesellschaftliche Aufbereitungsverfahren entfernt werden, Gefährdungsabschätzung) sollte Anlass
Kommunikation wird sich dieser Irrweg deren mögliche Folgeprodukte u. U. noch sein, die längst vorhandenen Instrumen-
vermeiden lassen. schlechter bewertbar wären. te zur Minimierung der Emission (z. B.
Einiges spricht dafür, dass wie für Aus Gründen der gesundheitlichen Erhöhung der Reinigungseffizienz von
landwirtschaftliche Pestizide auch für Vorsorge ist die Anwesenheit von Arznei- Kläranlagen) konsequent zu optimieren.
Arzneimittelspuren eine Obergrenze mittelresten und Metaboliten im Trink- Das gilt natürlich genauso für den per-
von 0,10 μg/L im Trinkwasser technisch wasser deshalb unerwünscht und lang- sönlichen Umgang mit Arzneimitteln
einhaltbar, fachlich vertretbar und gesell- fristig auf die vom Umweltbundesamt und Körperpflegeprodukten sowie für
schaftlich (ästhetisch) konsentierbar wäre. empfohlenen Vorsorgewerte (vgl. Kapitel ihre Entsorgung. Eine Punktwertung des
In humantoxikologischer Hinsicht ist sie „Regulatorisch-toxikologische Aspekte“) Umweltverhaltens von Arzneimitteln, in
für nicht bis schwach gentoxische Stoffe zu begrenzen. Diese Werte sind trinkwas- Schweden auf freiwilliger Basis bereits
bereits akzeptiert (vgl. Kapitel „Regulato- serhygienisch in jeder Hinsicht (gesund- möglich [37], könnte hier weiterhelfen.
risch-toxikologische Aspekte“). heitlich, ästhetisch, wasserwirtschaftlich) Auch die verschreibenden Ärzte sind
Aus dieser Perspektive brauchen und akzeptabel. Es wäre sogar daran zu den- zu sensibilisieren, z. B. wenn geklärt ist,
sollten öffentliche Aufmerksamkeit und ken, sie in eine kommende novellierte welche der beispielsweise zehn und mehr
ästhetisch motivierte Vorsorge nicht im- Trinkwasserverordnung zu übernehmen. Betablocker, die zur Behandlung eines
mer nur auf den letzten oder allerletzten Die Beantwortung der damit zusammen- Bluthochdrucks zugelassen sind, später
Bruchteil einer (noch) nicht vollkommen hängenden abwasser- und abfallrecht- im Wasserkreislauf Probleme bereiten.
vermeidbar gewesenen unästhetischen lichen Fragen wie Selbstverständlich muss aber die optima-
Kontaminante im Trinkwasser gerichtet F befriedigende Regelung der Kosten- le therapeutische Qualität als vorrangiges
werden. Stattdessen verdienen in dicht frage bei der Rücknahme unver- Kriterium für alle Patienten garantiert
besiedelten und/oder niederschlagsarmen brauchter Arzneimittel durch die bleiben.
Gebieten das Multibarrierenprinzip und Apotheken, Eine wichtige Voraussetzung dauer-
die Optimierung regionaler Wiedernut- F Verbesserung der Eliminationsleis- haft umweltgerechter Kommunikation ist
zungskonzepte gesteigerte Beachtung [35]. tung bestimmter kommunaler Klär- sprachliche Einfachheit und Eindeutig-
Die Überwindung der hier noch häufig anlagen, keit. Diese werden durch die Einführung
anzutreffenden Lässig- und Nachlässig- F punktgenaue Sammlung und Reini- immer neuer Kennzahlen und Definiti-
keit wird desto besser gelingen, je stärker gung bestimmter hoch belasteter Ab- onen bekanntlich nicht gestützt. Ein guter
deren unästhetische Folgen für die Gewäs- wässer aus Krankenhäusern, Sprachgebrauch wäre es beispielsweise,
ser und insgesamt für komplexe, ästhe- F Einbindung des Verursacherprinzips, von Rückständen nur dort zu sprechen,
tisch hochwertige Erscheinungen unserer wo ihr Auftreten funktional unvermeid-
aquatischen Umwelt ins gesellschaftliche bedürfte allerdings der intensiven Mit- bar und insofern gesellschaftlich selbst
Bewusstsein dringen [36]. wirkung der Länder. Auf jeden Fall sind, in toxikologisch ableitbarer Höhe (noch)
um beide Vorsorgewerte des UBA in akzeptiert ist. Kontaminanten dagegen
Schlussfolgerungen Trinkwässern, deren Rohwasser (auch) werden abgelehnt oder auf allenfalls sehr
aus Abwasser beeinflussten Oberflä-
Die bisher nachgewiesenen und analy- chengewässern stammt, sicher einhalten
6 Der GOW (10 ng/l) steht als Ausgangspunkt
tisch bezifferten Spuren von Altarznei- zu können, ursächlich wirksame Emissi- 2
für einen noch niedrigeren Warnwert in natür-
mittelresten und Metaboliten liegen um onsminderungsmaßnahmen notwendig. lichen Gewässern nicht zur Verfügung, denn der
mehrere Zehnerpotenzen unterhalb von Ergänzende Immissionswerte müssen ge- Austritt gentoxischer Stoffe in die Umwelt ist
Konzentrationen, die für langfristige währleisten, dass Spitzen- und Summen- ohnehin immer an der Quelle zu vermeiden.
330 | Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007
10. niedrigem Niveau toleriert, denn sie besit- 13. IOPCS/WHO (1994) Assessing human health risks 29. Copeland TL, Paustenbach DJ, Harris MA, Otani
of chemicals: derivation of guidance values for J (1993) Comparing the results of a Monte Carlo
zen am Ort ihres Auftretens keinerlei Nut- health-based exposure limits. In: Environmental analysis with EPA‘s reasonable maximum exposed
zen [19]. Über eine Harmonisierung ent- Health Criteria. Vol. 170. World Health Organiza- individual (RMEI): a case study of a former wood
sprechender Termini aus den Bereichen tion, Geneva treatment site. Regul Toxicol Pharmacol 18:
14. Allen BC, Strong PL, Price CJ et al. (1996) Bench- 275–312
Trinkwasserüberwachung, Nahrungsmit- mark dose analysis of developmental toxicity in 30. Clark LH, Setzer RW, Barton HA (2004) Framework
telüberwachung, des Boden- und Grund- rats exposed to boric acid. Fundamental Applied for evaluation of physiologically-based pharmaco-
wasserschutzes sowie der Luftreinhaltung Toxicol 32:194–204 kinetic models for use in safety or risk assessment.
15. Murrell AM, Portier CJ, Morris RW (1998) Characte- Risk Anal 24:1697–1717
muss intensiv nachgedacht werden. rizing dose-response I: critical assessment of the 31. Simmons JE (1996) Application of physiologically
benchmark dose concept. Risk Analysis 18:13–26 based pharmacokinetic modelling to combination
Korrespondierender Autor 16. Konietzka R, Dieter HH (1998) Ermittlung gefah- toxicology. Food Chem Toxicol 34:1067–1073
renbezogener chronischer Schadstoffdosen zur 32. Haß U (2005) Das Konzept Wasser in der Sprache
Gefahrenabwehr beim Wirkungspfad Boden- der alltäglichen und öffentlichen Diskussion. In:
Dr. H. H. Dieter Mensch. In: Eikmann T, Heinrich U, Heinzow B, Ko- Lozán J, Graßl H, Hupfer P et al. (Hrsg) Warnsignal
nietzka R (Hrsg) Bodenschutzhandbuch. (27. Liefe- Klima: Genug Wasser für alle? Kap. 1.3. Wissen-
Umweltbundesamt rung X/98 Ziff.3530). Erich Schmidt, Berlin schaftliche Auswertungen, Hamburg, S 32–35
Abt. Toxikologie des Trink- und Badebecken- 17. McDowell DC, Huber MM, Wagner M et al. (2005) 33. Dieter HH (1988) Grenzwerte für Pflanzenschutz-
wassers Ozonation of carbamazepine in drinking water: und Schädlingsbekämpfungsmittel im Trinkwas-
Postfach 330022 identification and kinetic study of major oxidation ser: Toxikologische contra hygienisch-ästhetische
14191 Berlin, BRD products. Environment Sci Technol 39:8014–8022 Kriterien? Bundesgesundheitsbl Gesundheits-
E-Mail: hermann-h.dieter@uba.de 18. Chiron S, Minero C, Vione D (2006) Photodegrada- forsch Gesundheitsschutz 31:16–24
tion processes of the antiepileptic drug carbama- 34. DIN (2000) Leitsätze für Anforderungen an Trink-
zepine, relevant to estuarine waters. Environment wasser, Planung, Bau, Betrieb und Instandhaltung
Sci Technol 40:5977–5983 der Anlagen. In: Zentrale Trinkwasserversorgung.
Literatur 19. Dieter HH (2004) Festsetzung von Grenzwerten. Abschnitt 5.1, Deutsches Institut für Normung e.V.
In: Reichl FX, Schwenk M (Hrsg) Regulatorische To- (Hrsg). Beuth-Verlag GmbH, Berlin, S 6
1. Rote Liste® Service GmbH (2006) Rote Liste 2006. xikologie – Gesundheitsschutz – Umweltschutz 35. Grohmann A (2005) Sechs Prinzipien einer nach-
ECV Edition Cantor, Frankfurt/Main – Verbraucherschutz. Springer, Berlin Heidelberg haltigen Trinkwasserversorgung. Vom Wasser
2. Schwabe U, Paffrath D (2006) Arzneiverord- New York Tokyo, S 437–448 103:3–32
nungsreport 2006. Springer, Berlin Heidelberg 20. Umweltbundesamt (2003) Bewertung der An- 36. Dieter HH (2005) Ästhetik und Akzeptanz des auf-
New York Tokyo wesenheit teil- oder nicht bewertbarer Stoffe im bereiteten Wassers. In: Lozán J, Graßl H, Hupfer P
3. Hignite C, Azarnoff DL (1977) Drugs and drug me- Trinkwasser. Empfehlung des Umweltbundes- et al. (Hrsg) Warnsignal Klima: Genug Wasser für
tabolites as environmental contaminants: chloro- amtes nach Anhörung der Trinkwasserkommissi- alle? Kap. 3.2.4. Wissenschaftliche Auswertungen,
phenoxyisobutyrate and salicylic acid in sewage on beim Bundesminister für Gesundheit und Sozi- Hamburg, S 229–234
water effluent. Life Sci 20:337–341 ale Sicherheit. Bundesgesundheitsbl Gesundheits- 37. Stockholm County Council (2006) Environmentally
4. Rathner M, Sonneborn M (1979) Biologisch wirk- forsch Gesundheitsschutz 46:249–251 classified pharmaceuticals. http://www.janusinfo.
same Östrogene in Trink- und Abwasser. Forum 21. Kroes R, Renwick AG, Cheeseman M et al. (2004) se/imcms/servlet/GetDoc?meta_id=7242
Städte-Hygiene 30 (Sonderheft März 1979):45–49 Structure-based thresholds of toxicological con-
5. Bundesgesundheitsamt (1994) Umwelthygie- cern (TTC): guidance for application to substances
nische Argumente gegen übermäßigen Arzneimit- present at low levels in the diet. Food Chem Toxi-
telgebrauch: BGA für Umweltverträglichkeitsprü- col 42:65–83
fung bei Arzneimitteln. bga Pressedienst, 19 (30. 22. Munro IC, Kennepohl E, Kroes R (1999) A proce-
März 1994) dure for the safety evaluation of flavouring sub-
6. Stan H-J, Heberer T, Linkenhägner M (1994) Vor- stances. Joint FAO/WHO Expert Committee on
kommen von Clofibrinsäure im aquatischen Sy- Food Additives. Food Chem Toxicol 37:207–232
stem – Führt die therapeutische Anwendung zu 23. Kroes R, Galli C, Munro I et al. (2000) Threshold
einer Belastung von Oberflächen-, Grund- und of toxicological concern for chemical substances
Trinkwasser? Vom Wasser 83:57–68 present in the diet: a practical tool for assessing
7. Bound JP, Voulvoulis N (2005) Household disposal the need for toxicity testing. Food Chem Toxicol
of pharmaceuticals as a pathway for aquatic con- 38:255–312
tamination in the United Kingdom. Environment 24. Wollin KM, Dieter HH (2005) Neue Trinkwasser-
Health Perspect 113:1705–1711 Leitwerte für monocyclische Nitroverbindungen.
8. Anderson D, Bishop JB, Garner RC et al. (1995) Cyc- Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesund-
lophosphamide: review of its mutagenicity for an heitsschutz 48:1289–1295
assessment of potential germ cell risks. Mutat Res 25. Dieter HH, Konietzka R (2006) Ein Kommentar aus
330:115–181 regulatorischer Sicht zum Beitrag: „Die Risikobe-
9. Webb S, Ternes T, Gibert M, Olejniczak K (2003) In- wertung von Kanzerogenen und die Wirkungs-
direct human exposure to pharmaceuticals via schwelle, Teil I bis III. Bundesgesundheitsbl Ge-
drinking water. Toxicol Letters 142:157–167 sundheitsforsch Gesundheitsschutz 49:921–925
10. Schwab BW, Hayes EP, Fiori JM et al. (2005) Human 26. Neumann HG (2006) Die Risikobewertung von
pharmaceuticals in US surface waters: a human Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle. Bundes-
health risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol gesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheits-
42:296–312 schutz 49:665–674 (Pt. 661); 821–823 (Pt. 662);
11. Mach MAv, Kaes J, Solak E et al. (2006) Uner- 911–920 (Pt. 663)
wünschte Arzneimittelwirkungen. Anfragen bei 27. Yang RS (1996) Some current approaches for
einem Giftinformationszentrum von 1995 bis studying combination toxicology in chemical mix-
2004. Dtsch Ärztebl 103:C571–C576 tures. Food Chem Toxicol 34:1037–1044
12. Dieter HH (1995) Risikoquantifizierung: Abschät- 28. EPA (2001) Process for conducting probabilistic
zungen, Unsicherheiten, Gefahrenbezug. Bundes- risk assessment. In: Risk assessment guidance for
gesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheits- superfund (RAGS). Vol. 3 – Part A. US Environmen-
schutz 38:250–257 tal Protection Agency, Washington DC
Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007 | 331
![Leitthema: Wasser und Gesundheit
Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - H. H. Dieter1 · H. Mückter2
Gesundheitsschutz 2007 · 50:322–331 1 Umweltbundesamt, Berlin, BRD · 2 Ludwig-Maximilians-Universität München, BRD
DOI 10.1007/s00103-007-0158-1
Online publiziert: 2. März 2007
© Springer Medizin Verlag 2007
Regulatorische, gesund-
heitliche und ästhetische
Bewertung sogenannter
Spurenstoffe im Trinkwasser
unter besonderer Berück-
sichtigung von Arzneimitteln
Summarische Beschreibung von von weniger als 1 Nanogramm pro Liter tikum Metronidazol oder alkylierende
Höhe und Art der Belastung Trinkwasser. Anfang der 1990er-Jahre Zytostatika, z. B. Cyclophosphamid,
verschafften Funde von Clofibrat-Me- Ifosfamid. Für den Menschen ist hier
Mehr als 2500 chemisch definierte Wirk- taboliten im Berliner Trinkwasser dem ein Karzinogenitätsrisiko bei chro-
stoffe umfasst die RoteListe™ 2006, das re- Thema auch in Deutschland hohe Publi- nischer Exposition anzunehmen [8].
präsentative, aber keineswegs vollständige zität [5, 6]. Die Zufuhr selbst von Spuren über
Fertigarzneimittelverzeichnis des Bundes Inzwischen steht fest, dass viele Ober- das Trinkwasser wäre auf jeden Fall
der Pharmazeutischen Industrie (BPI) flächengewässer, z. B. stromabwärts von problematisch,
[1]. In über 11.000 Darreichungsformen Ballungszentren, aber auch Grundwas- 3. den Antiinfektiva. Ihre Anwesenheit
werden in Deutschland rund 7000 che- serleiter, mit Wirkstoffspuren und -ab- im Wasserkreislauf ist grundsätzlich
misch definierte Einzelstoffe vermarktet. bauprodukten infolge der Anwendung beunruhigend. Zwar haben (patho-
Hinzu kommen zahlreiche Tierarznei- und bestimmungsgemäßen Entsorgung gene) Mikroorganismen bei Antibi-
mittel (rund 30 % des Humansektors), ärztlich verordneter Arzneimittel konta- otikakonzentrationen, die keinen er-
deren Verbrauch den der entsprechenden miniert sein können. Entsorgungswege, kennbaren Selektionsdruck ausüben,
Humanpharmaka im Einzelfall deutlich die nicht mit der bestimmungsgemäßen vermutlich keinen Überlebensvor-
übersteigen kann. . Tabelle 1 zeigt die Verwendung eines Arzneimittels korres- teil. Ein Einfluss auf die Weitergabe
Mengen (Rangfolge) der in Deutschland pondieren, kommen hinzu. Ein bis zwei von Resistenzelementen (horizontaler
zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversi- Drittel der nicht genutzten Arzneimit- Gentransfer) und die Begünstigung
cherung (GKV) verordneten Arzneimit- tel landet auf Hausmülldeponien, bis zu bereits resistenter pathogener Keime
telgruppen. einem Fünftel in der Toilette [7]. wird jedoch diskutiert,
Über das Auftreten von Salizylsäure Besonderes Interesse gilt derzeit: 4. anderen Arzneistoffen. Sie lassen
und Chlorphenoxybutyrat (einem Meta- 1. den Stoffen mit potenziell hormon- ebenfalls an unerwünschte bis schäd-
boliten von Clofibrat) im Auslauf einer artiger Wirkung. Hierzu zählen na- liche Wirkungen denken, z. B. Beta-
Kläranlage von Kansas City wurde bereits türliche und synthetische Östrogene blocker, die bei ständiger Anwesen-
in den 1970er-Jahren berichtet [3]. Rath- (z. B. Estradiol, Ethinylestradiol), aber heit vielleicht die Rezeptorendichte
ner und Sonneborn überprüften 1979, auch andere Stoffe natürlichen oder auf Zielzellen modulieren, oder Car-
ob biologisch wirksame Östrogene das synthetischen Ursprungs mit nur ge- bamazepin, das funktionelle Stoff-
Trinkwasser über die Umwelt (Abwasser) ringer Affinität zu menschlichen Ös- wechselprozesse stimulieren kann.
erreichen könnten [4]. Die Antwort war trogenrezeptoren, Das Auftreten von Überempfindlich-
eindeutig „Nein“. Ihre wohl auch noch 2. den Stoffen mit mutagenem Potenzi- keitsreaktionen ist auch unterhalb
heute richtige Vorhersage ergab Werte al. Beispiele sind das Chemotherapeu- therapeutischer Konzentrationen be-
322 | Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007](https://image.slidesharecdn.com/plugin-fulltext-100115193028-phpapp01/85/hih-1-320.jpg)
![Tabelle 1
baren Wirkungsstärke erzielt wurden, und
Mengen und Rangfolge der meistverordneten Arzneimittelindikations- in einem Kollektiv, dass die betrachtete
gruppen mit Beispielstoffen, die im Wasserkreislauf nachgewiesen wurden. Wirkung bei 50 % der behandelten Indivi-
(Mod. nach [2]) duen beobachtet wurde. In gleicher Weise
lassen sich Wendepunkte für die Konzen-
Rang Indikationsgruppe Verordnungen 2005 Positiver Nachweis in einem
trationsabhängigkeit der unerwünschten
(rel. Veränderung Oberflächengewässer
zu 2004)
Wirkungen darstellen.
Bei jeder Arzneitherapie besteht das
1 Analgetika, 70,7 Mio. (+3,5 %) Diclofenac
Risiko unerwünschter Arzneimittelwir-
Antirheumatika
kungen (UAW). Die Dunkelziffer ist er-
2 Betablocker, 56,0 Mio. (+4,4 %) Metoprolol, Diltiazem, Enalapril
heblich. Man unterscheidet zwischen (A)
Ca-Kanalblocker,
typischen und (B) atypischen UAW. Typ A
Angiotensin-
entspricht dem erwarteten pharmakolo-
Hemmstoffea
gischen Wirkspektrum und tritt auch bei
3 Antibiotika 42,5 Mio. (+10,8 %) Erythromycin
therapeutischer Dosierung auf. Typ B ist
4 Psychopharmaka 35,4 Mio. (+2,9 %) Fluoxetin dagegen durch den bekannten Wirkungs-
5 Antihypertonika 33,18 Mio. (+11,4 %) Nifedipinb mechanismus nicht erklärbar und oft oh-
6 Magen-Darm-Mittel 32,6 Mio. (+5,6 %) Ranitidin ne Bezug zur therapeutischen Dosierung
7 Antidiabetika 26,6 Mio. (+6,7 %) Glibenclamid (allergisch, überempfindlich, idiosyn-
8 Antiasthmatika, 25,7 Mio. (+2,3 %) Salbutamol kratisch). Mach et al. [11] berichten über
Broncholytika 2689 UAW-Fälle (Verhältnis A:B=3:1), die
zwischen 1995 und 2004 im Giftinforma-
9 Antitussiva, 24,0 Mio. (+14,1 %) Ambroxol
Expektoranzien
tionszentrum der Länder Rheinland-Pfalz
und Hessen angefragt wurden, davon 25 %
10 Diuretika 19,4 Mio. (4,0 %) ?
mit mittleren oder schweren Symptomen
a Betablocker werden außer zur Blutdrucksenkung auch als Antiarrhythmika, bei Herzinsuffizienz,
bis hin zu 19 Todesfällen.
bei koronarer Herzkrankheit und am Auge eingesetzt, Ca-Kanalblocker bei koronarer Herzkrankheit, Bereits bei der Arzneimittelzulassung
Angiotensin-Hemmstoffe bei Herzinsuffizienz und Nierenschädigungen, sodass diese Stoffe mehrfach
sind daher der erwartete Nutzen und
aufgeführt sind. b Nifedipin wirkt antihypertensiv, gehört aber wie Diltiazem zu den Ca-Kanalblo-
ckern. der zu befürchtende Schaden sorgfältig
auszutarieren. Für potenziell trinkwas-
sergängige Substanzen ist routinemäßig
kannt, obwohl Wirkungen dieser Art gegen Unsicherheit. Aus regulatorischer die sorgfältige Erhebung experimenteller
weit unterhalb therapeutischer Kon- Sicht darf dies nicht zum Dauerzustand Wirkungsdaten bei chronischer Exposi-
zentrationen gegebenenfalls kaum be- werden. Forderungen an die Arzneimit- tion sowie deren Extrapolation auf den
legbar wären. telhersteller, zumindest über polare und Menschen zu fordern.
persistente Metabolite mehr chronisch- Für die meisten Arzneimittel exi-
Die heute in den USA und Europa in Ober- toxikologische Daten im Spurenbereich stiert eine Schwellenkonzentration für
flächengewässern gemessenen Gehalte an zu generieren, sind bisher nicht aufge- die erwünschten, aber auch für die un-
Arzneimittelresten würden, wenn sie sich nommen worden. erwünschten Wirkungen. In günstigen
auf Trinkwasser bezögen, in der Regel nur Fällen liegt zwischen erwünschten und
mit winzigen, nur noch rechnerisch dar- Wirkungsbezogene Kenngrößen unerwünschten Wirkungen ein Sicher-
stellbaren Bruchteilen der therapeutisch heitsabstand. Dieser Abstand beträgt für
empfohlenen Tagesdosen korrespondie- Die Wirkungen eines Arzneistoffs zeigen die Mediankonzentrationen selten mehr
ren [9, 10]. Trotz dieser humantoxikolo- in Abhängigkeit von der erreichten Kon- als zwei 10er-Potenzen. Eine Verringerung
gisch beruhigenden Feststellung besteht zentration oder eingesetzten Dosis meist der Konzentration um mindestens zwei
langfristig kein Grund zu Entwarnung. einen sigmoiden Verlauf (. Abb. 1). Das 10er-Potenzen unter die Schwelle der the-
Dies wird im Folgenden erläutert. gilt sowohl quantitativ für die Wirkung rapeutischen Wirkung führt in der Regel
bei einem Individuum als auch qualitativ in den No-effect-Bereich. Diese Faustregel
Unsicherheiten der toxikolo- für die Wirkung in einem Kollektiv. Der kann aber eine empirische Bestätigung im
gischen Bewertung und Risiko- Wendepunkt, der die halbmaximale Wir- Einzelfall nicht ersetzen. Werte zur akuten,
schätzung kung anzeigt (sog. EC50=effective con- subakuten oder (seltener) subchronischen
centration 50 % bzw. ED50=effective dose Giftigkeit eines Wirkstoffs sind für die
Die Wirkungen von Arzneimitteln auf 50 %) wird oft als Kenngröße herangezo- umwelttoxikologische Praxis untauglich,
den Menschen sind nur im therapeu- gen, um Wirksamkeiten miteinander zu da sie (1) in der Umwelt niemals erreicht
tischen Konzentrationsbereich gut un- vergleichen. Er signalisiert bei einem In- werden und sie (2) nur Punktwerte dar-
tersucht. Im Spurenbereich herrscht da- dividuum, dass 50 % der maximal erreich- stellen, die keine Rückschlüsse auf die
Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3 · 2007 | 323](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)