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QCM: l’hépatite médicamenteuse:•   Est toujours due à un surdosage?•   Peut survenir à des doses thérapeutiques?•   Est to...
PLAN•   Introduction•   épidémiologie•   Rappel physiologique sur le métabolisme des xénobiotiques•   Mécanismes d’hépatot...
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Facteurs favorisants             terrain, dose,                 durée Facteurs                      Jeûne etgénétiques    ...
Lésions histologiques induites par les                  médicaments                                              foie hépa...
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Présentation clinique• Asymptomatique• Asthénie, anorexie, vomissement• Ictère isolé• Tableau d’hépatite aigue• Tableau d’...
Diagnostic positif: étapes     diagnostiques                             15
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En pratique•    Éviter la prescription de médicaments inutiles•    Prudence chez le sujet âgé•    Prudence en cas d’hépato...
Critères d’arrêt du médicament?• Hépatite cytolytique   – ALAT > 8 × N   – ALAT > 5 × N pendant 2 semaines   – ALT> 3 × N ...
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Intoxication au paracétamol:                 traitement• La N acétyl-cysteine (NAC):  précurseur de glutathion• Administra...
L’intoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée   selon la paracétamolémie (Nomogramme de Prescott)           ...
Conclusion•   Diagnostic souvent difficile +++•   Enquête minutieuse•   Arrêt de toute médication quand on suspecte une hé...
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Les hépatites-médicamenteuses-2012

  1. 1. Service d’Hépato-gastroentérologie CHU Hassan II de FèsLes hépatites médicamenteuses Présenté par : Dr N. AQODAD Cours de pathologie digestive 2012 1
  2. 2. QCM: l’hépatite médicamenteuse:• Est toujours due à un surdosage?• Peut survenir à des doses thérapeutiques?• Est toujours prévisible?• N’est pas mortelle?• Peut être prévenue dans certains cas?• Son diagnostic est souvent évident?• Est un diagnostic d’élimination ? 2
  3. 3. PLAN• Introduction• épidémiologie• Rappel physiologique sur le métabolisme des xénobiotiques• Mécanismes d’hépatotoxicité• Classification biochimique des hépatites médicamenteuses• Présentation clinique• Diagnostic positif• Évolution• conclusion 3
  4. 4. introduction• Plus de 1200 médicaments hépatotoxiques• Problème de santé publique• Véritable challenge pour le clinicien, l’industrie pharmaceutique, les autorités sanitaires• Principale cause de mortalité liée aux médicaments et de retrait du marché.• Principale cause d’hépatite fulminante• Lésions hépatiques: très variables• Diagnostic d’élimination: critère s chronologiques et cliniques• Traitement: préventif+++ arrêt du médicament 4
  5. 5. Epidémiologie• Mal documentée• La prévalence: variable d’un médicament à un autre• Globalement : le risque est compris entre 1/10000-100000• Intoxication au paracétamol ++++ 5
  6. 6. 6
  7. 7. Rappel physiologique: métabolisme hépatique des xénobiotiques Cytochrome P450 médicament Métabolite réactif oxydation Conjugaison au glutathion Produit stable hydrosoluble Élimination urinaire et biliaire 7
  8. 8. Mécanisme de l’hépatotoxicité médicamenteuse• Hépatites toxiques par surdosage• Hépatites idiosyncrasiques: – Hépatites idiosyncrasiques métaboliques – Hépatites idiosyncrasiques immunoallergiques – Hépatites idiosyncrasiques auto-immune 8
  9. 9. Hépatites toxiques par surdosage Toxicité hépatique Cytochrome P450Médicamenten surdosage Accumulation de métabolite réactif oxydation Conjugaison au Glutathion « dépassée » Produit stable hydrosoluble 9 Élimination urinaire et biliaire
  10. 10. Hépatites idiosyncrasiques immuno-allergiques Cytochrome P450MédicamentÀ dose thérapeutique Formation d’un néoantigène oxydation Réponse immune Hépatite immunoallergique 10
  11. 11. Facteurs favorisants terrain, dose, durée Facteurs Jeûne etgénétiques dénutrition Induction enzymatique: Médicaments, alcool 11
  12. 12. Lésions histologiques induites par les médicaments foie hépatocyte Cellule épithéliale biliaire: Cellule endothéliale Cellule de Ito: cholangiocyte cellule étoiléeHépatite aigue: Cytolytique Choléstatique MixteHépatite chronique 12
  13. 13. Classification biochimique des hépatites médicamenteusescytolytique choléstatique mixtefréquente rare fréquenteALAT>2N PAL>2N 2<R<5ou ouR>5 R<2 R= ALAT ( N)/PAL (N) ALAT: alanine aminotranstérase PAL: phosphatase alcaline N: limite supérieure de la normale 13
  14. 14. Présentation clinique• Asymptomatique• Asthénie, anorexie, vomissement• Ictère isolé• Tableau d’hépatite aigue• Tableau d’angiocholite: douleurs de l’HD, fièvre et ictère• Signes d’hypersensibilité: fièvre, urticaire 14
  15. 15. Diagnostic positif: étapes diagnostiques 15
  16. 16. Étape diagnostique: critères chronologiques• Anamnèse systématique et répétée: dose, durée, ordonnances….• Délai d’apparition de l’hépatite/début du TRT: 5j-3mois• Régression de l’hépatite après arrêt du TRT• Récidive lors d’une réadministration accidentelle 16
  17. 17. Étapes diagnostiques: critères cliniques• Age>50 ans• Ingestion de nombreux médicaments• Ingestion d’un médicament connu hépatotoxique• Signes d’hypersensibilité: fièvre, éruption, hyper- éosinophilie….• Dosage de médicament dans le sang: Paracétamol, vit A..• Auto-anticorps spécifiques: Ac antiM6 (iproniazide)• Ponction biopsie hépatique: 17
  18. 18. Médicaments responsables d’atteintes Médicaments responsables d’hépatiteshépatiques cytolytiques (liste non cholestatiques ou mixtes (liste nonexhaustive). exhaustive). 18
  19. 19. 19
  20. 20. 20
  21. 21. Étapes diagnostiques: éliminer une autre cause• Alcoolisme : hépatite alcoolique• Échographie abdominale: origine biliaire (lithiase); thrombose vasculaire (Budd-chiari)• Hépatite virale: A,B,C, B-D,E, CMV, EBV, Herpes..• Hépatite autoimmune:• Intérêt de la ponction biopsie hépatique 21
  22. 22. Étape diagnostique: évaluer la gravité• Signes de gravité: taux de prothrombine, facteurs V, signes neurologiques• Terrain: âge, comorbidité• Maladie hépatique sous jacente 22
  23. 23. Évolution• Favorable après arrêt du médicament• Rarement: – Décès par une hépatite fulminante – Hépatite chronique – cirrhose 23
  24. 24. En pratique• Éviter la prescription de médicaments inutiles• Prudence chez le sujet âgé• Prudence en cas d’hépatopathie sous jacente ( cirrhose, ….)• Surveillance clinique et biologique en cas de prescription de médicaments hépatotoxiques.• Au cours des traitements anti- tuberculeux +++ – INH (izoniazide)+++ – PZA (pyrazinaide)+++ surveillance du traitement par un dosage systématique de l’ALAT (ALAT de référence avant de démarrer les antibacillaires) 24
  25. 25. Critères d’arrêt du médicament?• Hépatite cytolytique – ALAT > 8 × N – ALAT > 5 × N pendant 2 semaines – ALT> 3 × N et bilirubine Totale > 2× N ou INR> 1.5 ou symptômes d’atteintes hépatiques• Hépatite choléstatique : symptômes ou bilirubine Totale> 3N ou INR > 1.5 25
  26. 26. 26
  27. 27. Intoxication au paracétamol: traitement• La N acétyl-cysteine (NAC): précurseur de glutathion• Administration précoce : <24h heure après ingestion• Administration tardive: effet favorable possible? 27
  28. 28. L’intoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée selon la paracétamolémie (Nomogramme de Prescott) risque élevé: traitement risque faible: pas de traitement Heure après ingestion 28
  29. 29. Conclusion• Diagnostic souvent difficile +++• Enquête minutieuse• Arrêt de toute médication quand on suspecte une hépatite médicamenteuse.• Espoir = génétique +++(pour déterminer les sujets à risque élevé)• Déclaration systématique auprès des centres de pharmacovigilance +++• Centre marocain de pharmacovigilance:0801000180 29

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