Dépistage néonatal                     aurelia.jacquette@psl.aphp.frCours DCEM 2                          16 mai 2006
Principe• Recherche systématique,• Chez tous les nouveaux-nés de la  population générale ou d’une population à  risque,• U...
Critères des pathologies dépistées         Maladie                        Dépistage• Difficile à identifier      •Simple  ...
5 maladies en France depuis 2003•   Phénylcétonurie•   Hypothyroïdie congénitale•   Hyperplasie congénitale des surrénales...
Méthode• Un seul prélèvement• Au troisième jour de  vie• Scarification au talon• Recueil de goutte de  sang sur papier  bu...
Phénylcétonurie: définition• Erreur innée du métabolisme• Déficit en phénylalanine hydroxylase  (PAH)• Autosomique récessi...
PhénylcétonurieAcide                           Phénylalanine      Dihydrobioptérine (BH2)phénylpyruvique                  ...
Phénylcétonurie: clinique• Encéphalopathie progressive sévère• Retard psychomoteur précoce, net dès 6 mois• Troubles du co...
Phénylcétonurie: biologie• Activité de la PAH < 1%• Hyperphénylalaninémie > 20 mg/dl en  régime normoprotéique• Augmentati...
Phénylcétonurie: génétique• Gène de la PAH en 12q22-q24, 90KB, 13 exons• Mutations ponctuelles (substitutions, splicing)• ...
Phénylcétonurie: traitement• Régime hypoprotidique pauvre en phényalanine (< 350 mg/j)• De la naissance à 10 ans (maturati...
Phénylcétonurie maternelle• Allègement du régime    hyperphénylalaninémie  modéré (seuil environ 10mg/dl)• Risque embryofo...
Phénylcétonurie: dépistage            néonatal• Test bactériologique de Guthrie   – Simple, peu cher   – Inhibition de la ...
Hyperphénylalaninémie atypiques• Déficit partiel en PAH:  – Activité résiduelle de PAH (1 – 5 %)  – risque : Phénylcétonur...
Hypothyroïdie congénitale• 1/4000 ncs• Rôle des hormones thyroïdiennes  – Développement neuronal, maturation du    SNC, av...
Hypothyroïdie congénitale: clinique•   Signes néonataux: post-terme, retard élimination méconium, ictère    prolongé•   Si...
Hypothyroïdie congénitale:            étiologies• Dysgénésies thyroïdiennes (80%) surtout  filles  – Ectopie thyroïdienne ...
Hypothyroïdie congénitale:          dépistage et traitement• Dépistage   –   En même temps que celui de la phénylcétonurie...
Hyperplasie congénitale des        surrénales: définition• Déficit enzymatique touchant la biosynthèse  stéroïdienne• AR• ...
Hyperplasie congénitale des     surrénales: voies métaboliques CholestérolPrégnénolone      17OH-prégnénolone    Déhydroép...
Hyperplasie congénitale des     surrénales: voies métaboliques                                 Syndrome de perte de sel à ...
Hyperplasie congénitale des              surrénales• Dépistage:  – Dosage de la 17OH-progestérone par    radioimmunologie ...
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Depistage neonatal 1

  1. 1. Dépistage néonatal aurelia.jacquette@psl.aphp.frCours DCEM 2 16 mai 2006
  2. 2. Principe• Recherche systématique,• Chez tous les nouveaux-nés de la population générale ou d’une population à risque,• Une pathologie à révélation précoce, avant qu’elle n’entraîne des séquelles irréversibles
  3. 3. Critères des pathologies dépistées Maladie Dépistage• Difficile à identifier •Simple cliniquement •Fiable• Sévère• Séquelles en l’absence de •Reproductible traitement préventif •Adapté à l’enfant• Non exceptionnelle (au moins 1/20 000 ncs) •Prélèvement aisé• Thérapeutique efficace •Peu coûteux disponible
  4. 4. 5 maladies en France depuis 2003• Phénylcétonurie• Hypothyroïdie congénitale• Hyperplasie congénitale des surrénales• Mucoviscidose• Drépanocytose (population ciblée)
  5. 5. Méthode• Un seul prélèvement• Au troisième jour de vie• Scarification au talon• Recueil de goutte de sang sur papier buvard adapté• Taux de couverture national > 99%
  6. 6. Phénylcétonurie: définition• Erreur innée du métabolisme• Déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH)• Autosomique récessive• Incidence: 1/17 000• Phénylalanine: AA essentiel hydroxylé par PAH dans le foie en tyrosine• hyperphénylalaninémie
  7. 7. PhénylcétonurieAcide Phénylalanine Dihydrobioptérine (BH2)phénylpyruvique Phénylalanine hydroxylase (PAH) Tyrosine Tétrahydrobioptérine (BH4) Dopamine Mélanine Protéines Cathécholamines
  8. 8. Phénylcétonurie: clinique• Encéphalopathie progressive sévère• Retard psychomoteur précoce, net dès 6 mois• Troubles du comportement avec automutilation, agressivité, traits psychotiques• Microcéphalie• Croissance staturopondérale conservée• Épilepsie• Eczéma• Odeur caractéristique de « nichée de souris »• Hypopigmentation
  9. 9. Phénylcétonurie: biologie• Activité de la PAH < 1%• Hyperphénylalaninémie > 20 mg/dl en régime normoprotéique• Augmentation acide phénylpyruvique urinaire (phénistix)
  10. 10. Phénylcétonurie: génétique• Gène de la PAH en 12q22-q24, 90KB, 13 exons• Mutations ponctuelles (substitutions, splicing)• Touche plus fréquemment l’exon 7 (hot-spot)
  11. 11. Phénylcétonurie: traitement• Régime hypoprotidique pauvre en phényalanine (< 350 mg/j)• De la naissance à 10 ans (maturation cérébrale)• +++ dans les premières années : étude de Griffiths et al. (2000) – Taux de phénylalanine à 2 ans : marqueur prédictif du QI, même si taux bien équilibrés secondairement – QIV reste inférieur chez les enfants traités• Dosage de contrôle régulier (< 5mg/dl)• Allègement secondaire du régime ! Phénylcétonurie maternelle
  12. 12. Phénylcétonurie maternelle• Allègement du régime hyperphénylalaninémie modéré (seuil environ 10mg/dl)• Risque embryofoetopathie non traitable• Associe: – RCIU – Microcéphalie – Retard mental – Troubles du comportement avec hyperactivité – Malformations diverses (cardiaques, atrésie de l’œsophage, cataracte, strabisme) – Dysmorphie faciale
  13. 13. Phénylcétonurie: dépistage néonatal• Test bactériologique de Guthrie – Simple, peu cher – Inhibition de la pousse de Bacillus subtilis, levée par la phénylalanine (taux en comparaison avec des disques témoins)• Test fluorimétrique ++ (analyse spectro) – Très sensible, coûteux• Taux < 4mg/dl• Si > confirmation par dosage sur CAA
  14. 14. Hyperphénylalaninémie atypiques• Déficit partiel en PAH: – Activité résiduelle de PAH (1 – 5 %) – risque : Phénylcétonurie maternelle inconnue• Hyperphénylalaninémie maligne – Insensible au régime – Anomalie système des bioptérines• Transitoires
  15. 15. Hypothyroïdie congénitale• 1/4000 ncs• Rôle des hormones thyroïdiennes – Développement neuronal, maturation du SNC, avant 2 ans – Squelette et croissance (cartilage, ossification)
  16. 16. Hypothyroïdie congénitale: clinique• Signes néonataux: post-terme, retard élimination méconium, ictère prolongé• Signe principal (rarement visible avant 3 mois): cassure staturo- pondérale• Autres: – Hypotonie ++ – Macroglossie – Dysmorphie faciale – Voix rauque – Constipation – Marbrures• Retard mental et statural irréversible en l’absence de traitement• Lésions osseuses évocatrices avec retard majeur d’ossification
  17. 17. Hypothyroïdie congénitale: étiologies• Dysgénésies thyroïdiennes (80%) surtout filles – Ectopie thyroïdienne (glande atrophique en position anormale) – Athyréose: aplasie thyroïdienne totale (signes précoces)• Troubles de l’hormonosynthèse (15%) – Défaut enzymatiques – AR
  18. 18. Hypothyroïdie congénitale: dépistage et traitement• Dépistage – En même temps que celui de la phénylcétonurie – A distance du pic néonatal de TSH (30 min de vie) – Dosage de TSH par radioimmunologie (N<20µU/ml) – Si > 50 µU/ml : hypothyroïdie certaine Bilan étiologique – Entre 20 et 50 : contrôle avec T4• Traitement – Le plus précoce possible (7 -15 j) à vie – L-thyroxine, – Posologie initiale: entre 8 et 10 mg/kg/j – Adaptation des doses en fonction de T4 TSH – Pronostic excellent, efficience intellectuelle normale, parfois quelques trouble du langage.
  19. 19. Hyperplasie congénitale des surrénales: définition• Déficit enzymatique touchant la biosynthèse stéroïdienne• AR• Incidence en France: 1/15000 (Arabie Saoudite: 1/5000)• Le plus fréquent: Bloc en 21b-hydroxylase (forme classique) gène CYP21B.• Retentissement sur la synthèse en minéralo et glucocorticoïdes
  20. 20. Hyperplasie congénitale des surrénales: voies métaboliques CholestérolPrégnénolone 17OH-prégnénolone DéhydroépiandrostéroneProgestérone 17OH-prégnénologne Androsténédione CYP21 CYP2111-désoxy- 11-désoxycortisolcorticostérone Corticostérone Aldostérone Cortisol Androsténédione
  21. 21. Hyperplasie congénitale des surrénales: voies métaboliques Syndrome de perte de sel à la naissance (fille et garçon):• Bloque la synthèse de •Déshydratation, cortisol et d’aldostérone •Collapsus --- > Décès en l’absence de ttt In utero• Déficit en cortisol :• Hypersecrétion foetale Virilisation chez la fille: Ambiguïté dACTH par feed back sexuelle périnatale (1/8)• Dérépression des gènes Hyperpigmentation scrotale chez impliqués dans la synthèse des androgènes (seule des le garçon trois voies possible).
  22. 22. Hyperplasie congénitale des surrénales• Dépistage: – Dosage de la 17OH-progestérone par radioimmunologie (N>60nmol/l) – Si ≥ 60: bilan ionique en urgence – Faux positifs: prématuré• Traitement – Associe 9a-fluorocortisol et hydrocortisone – A vie, adaptation des doses en fonction des stress – Prise en charge chirurgicale des OGE chez les filles – Traitement prénatal pour les prochaines filles

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