1. Encyclopédie Médico-Chirurgicale 13-016-A-05 (2004)
13-016-A-05
Lymphome de Hodgkin de l’adulte
C. Fermé
O. Reman
Résumé. – Le lymphome de Hodgkin est une hémopathie maligne caractérisée par la présence de cellules de
Reed-Sternberg, dont l’origine lymphoïde est démontrée, mais dont la cause reste inconnue. Le bilan
d’extension précisant les territoires ganglionnaires et/ou viscéraux envahis, le volume tumoral, et l’analyse
des facteurs pronostiques sont une étape essentielle pour définir le traitement nécessaire et en réduire les
risques. La radiothérapie exclusive n’est plus recommandée pour traiter les stades localisés sans facteurs
défavorables. La chimiothérapie initiale est indiquée pour toutes les formes de lymphome de Hodgkin
classique ; le protocole ABVD est le traitement standard international. Les stades localisés sus-
diaphragmatiques sont traités par une association chimiothérapie-radiothérapie des territoires
ganglionnaires initialement atteints ; les modalités optimales du traitement (durée de la chimiothérapie,
doses d’irradiation) sont évaluées dans les essais thérapeutiques. Les stades disséminés sont traités par huit
cycles de chimiothérapie exclusive, sous réserve d’une rémission obtenue après six cycles ; les indications de la
radiothérapie sont réduites et spécifiques. L’évaluation précoce de la réponse à la chimiothérapie permet
d’identifier les patients mauvais répondeurs, pour lesquels une modification du traitement prévu est
nécessaire. La chimiothérapie à hautes doses associée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
améliore le pronostic des rechutes. L’évaluation des méthodes modernes d’imagerie et leur impact sur le
traitement justifient des études prospectives. Une surveillance prolongée reste nécessaire, orientée après 5
ans vers la détection de complications tardives.
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Mots-clés : Lymphome de Hodgkin ; Facteurs pronostiques ; Chimiothérapie ; Radiothérapie ; Greffe de
cellules hématopoïétiques ; Seconds cancers
Introduction 0,3/100 000 habitants en 2000. Ainsi, en France, 1 400 nouveaux cas
et 200 décès de LH ont été rapportés en 2000. [1] Le LH est 1,5 à 2
Décrite en 1932 par Thomas Hodgkin, la maladie de Hodgkin ou fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme. Son incidence
lymphome de Hodgkin (LH) reste une entité distincte au sein des augmente à partir de la puberté avec un pic entre 20 et 30 ans puis
lymphomes malins. Le but de la prise en charge des patients atteints un second pic est décrit entre 70 et 80 ans. Dans les pays en voie de
de LH est la guérison sans séquelle et le maintien d’une qualité de développement, l’incidence est plus faible et touche davantage une
vie optimale. Les progrès thérapeutiques permettent aujourd’hui de population plus jeune. [2]
guérir environ 75 % des patients. Des efforts sont encore nécessaires Des arguments épidémiologiques impliquent des facteurs
pour réduire la toxicité des traitements et améliorer le pronostic des environnementaux tels que la fréquence du LH dans les familles
formes qui rechutent ou qui résistent au traitement standard. Une réduites mais aussi des facteurs génétiques : fréquence multipliée
stratégie thérapeutique, établie par des équipes spécialisées et par 100 chez le jumeau monozygote d’un malade. [3] L’infection par
fondée sur l’extension du lymphome et les facteurs pronostiques, le virus d’Epstein-Barr (EBV) constitue un facteur environnemental
est essentielle pour offrir à chaque patient le maximum de chances prouvé avec la détection de gènes prouvant une infection latente
de guérison. dans la moitié des cas de LH. D’autres agents existent sûrement
pour expliquer l’apparition de LH EBV négatifs mais ils ne sont pas
identifiés. [4]
Épidémiologie
Biologie
Une estimation faite à partir des résultats des registres français a
montré un taux d’incidence du LH de 2,4 pour 100 000 habitants Le LH est une hémopathie maligne caractérisée par la présence de
par an en 2000. Une décroissance nette est observée par rapport à cellules de Reed-Sternberg (CRS). Cette cellule est à la base du
1980 où ce taux était de 2,9 pour 100 000 habitants. Le taux de diagnostic de LH. Les études cliniques et biologiques ont démontré
mortalité a également baissé de 1/100 000 habitants en 1980 à qu’il s’agissait d’une maladie lymphoïde regroupant deux entités
bien différentes : lymphome de Hodgkin classique et lymphome
hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire.
C. Fermé LYMPHOME DE HODGKIN CLASSIQUE
Adresse e-mail : ferme@igr.fr
Département de médecine, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif cedex, La rareté des cellules malignes (CRS et cellules de Hodgkin) dans
France. un infiltrat polymorphe réactionnel a rendu difficile et longue la
O. Reman
Service d’hématologie clinique, centre hospitalo-universitaire, avenue Georges-Clémenceau, 14000 Caen,
démonstration de son origine lymphoïde qui est aujourd’hui
France. incontestable.
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2. 13-016-A-05 Lymphome de Hodgkin de l’adulte Hématologie
¶ Caractères histologiques ¶ Étude du génome
La CRS est une grande cellule de 25 à 50 µm avec un noyau clair, L’étude du génome sur des lignées cellulaires montre un profil
mono- ou multilobé, de volumineux nucléoles et un cytoplasme particulier indépendant de son origine lymphoïde B ou plus
abondant et pâle. Des variantes sont décrites : les cellules de rarement T : absence de marqueurs spécifiques des cellules issues
Hodgkin sont les formes mononucléées. D’autres ont un noyau du centre germinal, marqueurs de type lymphocyte B activés et
pycnotique, un cytoplasme condensé. Les cellules lacunaires sont identification de gènes spécifiques dont certains confirmés par
plus fréquentes dans le sous-type scléronodulaire. biologie moléculaire conventionnelle sur cellules obtenues par
microdissection. L’intérêt, outre pathogénique, serait de trouver des
Selon les caractéristiques de l’infiltrat réactionnel, quatre sous-types
facteurs pronostiques identifiant les mauvais répondeurs. [12]
histologiques sont distingués : forme diffuse riche en lymphocytes,
forme scléronodulaire avec fibrose et cellules lacunaires, forme à
LYMPHOME DE HODGKIN NODULAIRE
cellularité mixte avec nombreuses cellules de Sternberg et granulome À PRÉDOMINANCE LYMPHOCYTAIRE
réactionnel abondant et forme avec déplétion lymphoïde assez OU PARAGRANULOME DE POPPEMA ET LENNERT
rare. [5] Il s’agit d’un lymphome malin indolent d’origine centrogerminale
qui doit être distingué de la maladie de Hodgkin classique par le
¶ Caractères immunophénotypiques phénotype cellulaire B (CD20, CD79a, BCL6 et CD45). Le CD15 n’est
Les CRS expriment rarement et faiblement des marqueurs pas exprimé. Un réarrangement des gènes de l’immunoglobuline
lymphoïdes B ou T. L’expression du CD30, marqueur d’activation peut être détecté lors de l’étude des cellules lymphohistiocytaires,
est beaucoup plus fréquente mais la négativité de EMA et de la signant le caractère B. [13]
protéine ALK écarte facilement le lymphome anaplasique à grandes
cellules quoique des formes frontières existent. L’expression du Mode d’extension
CD15 (80 %) et/ou celle du CD20 (souvent faible quand elle est
présente) sont utiles au diagnostic. [6] Le concept d’un début ganglionnaire, unifocal du LH, et d’une
extension de proche en proche aux territoires ganglionnaires
¶ Cytogénétique adjacents par voies lymphatiques se fonde sur les études menées
par Kaplan et Rosenberg à l’université de Stanford [14] et Teillet à
La rareté des CRS rend difficile l’étude cytogénétique l’hôpital Saint-Louis, Paris. [15] Le site initial est, par ordre de
conventionnelle. Il n’existe aucune anomalie cytogénétique fréquence : intrathoracique, cervical haut ou moyen, inguinocrural
spécifique ou récurrente. En tout cas, il n’a pas été observé de ou lombaire, axillaire. L’extension lymphoïde se fait à partir :
translocations (2;5) comme dans les lymphomes anaplasiques. [7] – des territoires intrathoraciques vers les creux sus-claviculaires et
les aisselles ;
¶ Sécrétion de cytokines
– d’un site initial cervical vers les creux sus-claviculaires et les
Une sécrétion de diverses cytokines a été rapportée dans les LH, aisselles ;
incluant l’interleukine 2 (IL2), IL5, IL6, IL7, IL9, IL10, IL13, le – des territoires sous-diaphragmatiques vers les creux sus-
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), la claviculaires, surtout à gauche par l’intermédiaire du canal
lymphotoxine alpha et le transforming growth factor-ß (TGFß). thoracique, en respectant le plus souvent le médiastin ;
Certaines hyperexpressions de cytokines sont corrélées à un aspect – du territoire axillaire vers le territoire sus-claviculaire
spécifique tel que l’hyperéosinophilie et la sécrétion d’IL5, IL10, et homolatéral. [15]
la présence de protéines de latence d’EBV et TGFß avec une sclérose Aussi la localisation sus-claviculaire, notamment gauche, constitue-
ganglionnaire. [8] L’IL13, contrairement aux autres cytokines, semble t-elle plus un carrefour de diffusion qu’un site initial. Les rares
être exprimée dans tous les cas de maladie de Hodgkin et aurait un formes généralisées d’emblée échappent à cette théorie. La diffusion
rôle autocrine dans la croissance des cellules tumorales. [9] hématogène est le second mode d’extension expliquant l’atteinte
splénique, osseuse et médullaire, pulmonaire, hépatique. Cette
¶ Caractères génotypiques dernière peut aussi résulter d’une extension lymphoïde à partir des
La micromanipulation des CRS a permis de démontrer le caractère ganglions lomboaortiques et de la rate. Une atteinte par contiguïté,
monoclonal B par l’étude du réarrangement des gènes des à partir d’un ganglion envahi, explique l’atteinte du péricarde, de la
immunoglobulines. Très rarement, une origine T a pu être prouvée paroi thoracique, ou d’une vertèbre isolée. Les atteintes cutanées,
par l’étude du réarrangement du récepteur T. De plus, la détection thyroïdiennes, digestives, cardiaques, cérébroméningées, gonadiques
de mutations somatiques au sein des réarrangements des gènes des sont exceptionnelles.
immunoglobulines a prouvé l’origine des CRS dans le centre
germinatif. Cependant, la production d’immunoglobulines de Circonstances de découverte
surface semble être bloquée par l’inactivation du promoteur par
absence d’un facteur de transcription et/ou de son coactivateur. Le LH est révélé dans 80 % des cas par une adénopathie
L’absence d’apoptose de ces cellules et donc de sélection négative périphérique (cervicale, sus-claviculaire le plus souvent), dans 10 %
suggère une résistance à l’apoptose médiée par l’absence des cas par des adénopathies médiastinales, découvertes sur une
d’activation du FAS/CD95, une forte concentration de c-FLIP radiographie thoracique systématique ou à l’occasion de signes de
inhibant l’apoptose médiée par FAS, une hyperactivation du facteur compression (toux, dyspnée, douleur), enfin dans 10 à 20 % des cas
de transcription nucléaire NFjB ou du STAT. D’autres gènes ont un par des signes généraux, tels que fièvre, sueurs nocturnes,
rôle pathogène qui n’est pas encore bien élucidé (p53, BCL6). [10, 11] amaigrissement et plus rarement prurit ou douleur à l’ingestion
d’alcool. Les complications neurologiques sont rarement révélatrices.
Enfin, le LH peut être découvert par la biopsie d’une adénopathie
¶ Virus d’Epstein-Barr
chez un sujet porteur du virus de l’immunodéficience humaine
Le virus d’Epstein-Barr (EBV) a été incriminé comme facteur (VIH).
environnemental contribuant à la genèse du LH. L’expression du
génome viral EBV dans les cellules tumorales sous la forme de Diagnostic histologique
LMP1 et LMPa2 (latent membrane protein), EBNA1 et EBER (EBV
encoded RNA) est retrouvée dans environ la moitié des cas dans les La démonstration de la nature lymphoïde le plus souvent B a permis
pays développés. EBV possède la faculté, probablement par la voie d’inclure le lymphome de Hodgkin dans les classifications REAL et
des LMP, d’activer NFjB. [4] de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). [5, 16, 17] On distingue
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3. Hématologie Lymphome de Hodgkin de l’adulte 13-016-A-05
ainsi le LH classique comprenant les formes scléronodulaire, à standard d’un LH classique n’est plus recommandé. L’abstention-
cellularité mixte, riche en lymphocytes et à déplétion lymphocytaire surveillance ou une radiothérapie localisée sont des options
du lymphome nodulaire à prédominance lymphocytaire ou possibles. Les récidives peuvent survenir et l’évolution vers un
paragranulome de Poppema et Lennert. Le diagnostic de LH repose lymphome agressif n’est pas exceptionnelle. [20]
sur la découverte de CRS ou de leurs variantes. Il peut être fait sur
une ponction ganglionnaire mais l’examen histologique est
nécessaire pour préciser le sous-type histologique. Évaluation avant traitement
Le bilan d’extension permettant le classement en stades et l’analyse
CELLULES DE REED-STERNBERG des facteurs pronostiques sont essentiels pour définir la stratégie
Les CRS sont de volumineuses cellules avec un noyau multilobé, thérapeutique, fondée sur les groupes pronostiques.
des nucléoles multiples et volumineux, un cytoplasme abondant et
clair. Les cellules de Hodgkin sont de grandes cellules mononucléées
BILAN D’EXTENSION
avec des nucléoles volumineux et un cytoplasme basophile. Ces
cellules sont très minoritaires par rapport à des cellules La qualité du bilan initial est une condition pour obtenir la guérison
réactionnelles (granulome, sclérose, richesse ou déplétion en et réduire le risque de rechute. Ce bilan précise les territoires
lymphocytes). En immunohistochimie, les CRS expriment les ganglionnaires et/ou viscéraux envahis, le volume tumoral, le
antigènes de cellules lymphoïdes activées (CD30, CD25, HLADR et retentissement général de la maladie.
CD71) mais aussi CD15 fréquemment, CD20 dans 30 %. Les cellules
réactionnelles entourant les CRS sont des lymphocytes T CD3 ¶ Évaluation clinique
positifs. L’examen clinique précise les territoires ganglionnaires atteints, la
taille du foie et de la rate. L’examen ORL recherchant une infiltration
de l’anneau de Waldeyer est recommandé en cas d’adénopathies
CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE
cervicales hautes. La présence de signes généraux, tels que fièvre,
La classification historique de Lukes-Rye (1966) distingue quatre sueurs profuses nocturnes, amaigrissement (supérieur à 10 % du
types histologiques selon l’architecture et l’aspect cytologique : poids du corps et récent) témoigne de l’évolutivité de la maladie,
– formes à prédominance lymphocytaire (type 1, nodulaire ou influence le pronostic et la stratégie thérapeutique.
diffus) ;
¶ Évaluation biologique
– formes scléronodulaires (type 2) ;
Le bilan biologique recherche des signes inflammatoires :
– formes à cellularité mixte (type 3) ; augmentation de la vitesse de sédimentation, hyperleucocytose à
– formes à déplétion lymphocytaire (type 4). polynucléaires neutrophiles, hyperfibrinémie, hyper-a 2 -
La classification actuelle de l’OMS définit les deux entités globulinémie, augmentation des plaquettes, et des signes
clinicopathologiques que sont le lymphome de Hodgkin classique d’évolutivité de la maladie : anémie, lymphopénie, augmentation
et le lymphome nodulaire à prédominance lymphocytaire ou des lacticodéshydrogénases sériques. D’autres anomalies ne sont pas
paragranulome de Poppema et Lennert. spécifiques : une hyperéosinophilie, une cytopénie traduisant soit un
Dans le lymphome de Hodgkin classique, quatre variétés envahissement médullaire, soit, exceptionnellement, une hémolyse
histologiques sont décrites : ou une thrombopénie auto-immune, une augmentation des
phosphatases alcalines traduisant une atteinte hépatique, médullaire
– forme scléronodulaire (70 %) : forme la plus fréquente, avec un ou osseuse. Une cholestase peut être la conséquence d’une
épaississement fibreux de la capsule, un parenchyme nodulaire, une obstruction des voies biliaires par des adénopathies compressives,
fibrose annulaire ou en bandes épaisses. Les cellules tumorales ont ou de localisations intrahépatiques massives.
un cytoplasme abondant donnant un aspect lacunaire ;
¶ Imagerie
– forme à cellularité mixte (20-25 %) : la population cellulaire est
abondante, formée de cellules lymphoïdes, de plasmocytes, La radiographie thoracique de face et de profil reste indispensable.
d’histiocytes, de polynucléaires avec des amas de cellules L’importance de la masse ganglionnaire médiastinale est évaluée sur
épithélioïdes, dont l’ensemble constitue un granulome ; le cliché standard, par la mesure de la plus grande largeur du
– forme riche en lymphocytes (5 %) : prolifération de petits médiastin au niveau de la masse tumorale rapportée à la largeur du
lymphocytes qui peut être confondue avec le paragranulome de thorax mesurée dans l’espace T5-T6 (rapport M/T) (Fig. 1). La masse
Poppema mais avec des CRS typiques en immunohistochimie ; [18] médiastinale est définie comme volumineuse lorsque ce rapport
atteint 0,35 et très volumineuse pour un rapport supérieur ou égal à
– forme à déplétion lymphocytaire : forme la plus rare (moins de 0,45. L’examen tomodensitométrique du thorax, recherche des
5 %), longtemps confondue avec les lymphomes malins adénopathies du médiastin antérosupérieur, hilaires, sous-carinaires,
anaplasiques, composées d’une variante riche en CRS et d’une forme des atteintes pulmonaires, pleurales, péricardiques et de la paroi
avec fibrose collagène diffuse et une déplétion des lymphocytes non thoracique. La tomodensitométrie abdominopelvienne recherche des
tumoraux. atteintes ganglionnaires portale, mésentérique, rétropéritonéale
haute et iliaque, précise la taille du foie, de la rate et évalue
¶ Paragranulome nodulaire de Poppema et Lennert l’homogénéité de ces parenchymes après injection de contraste.
L’échographie abdominale peut parfois contribuer à déceler des
Cette forme est rare (5 %) et considérée comme un lymphome B
nodules spléniques au sein d’une rate de volume normal ou
indolent. Les cellules tumorales sont grandes avec un noyau
augmenté. La réalisation d’une lymphographie bipédieuse est
volumineux, clair, polylobé (aspect en pop-corn) et de nombreux
devenue exceptionnelle en raison des contraintes techniques de
nucléoles. L’architecture nodulaire sans fibrose est évocatrice.
l’examen, du développement de la tomodensitométrie, des
L’immunophénotype des cellules confirme le diagnostic par la
indications désormais limitées de la radiothérapie
positivité du CD20 et du CD79a et la négativité du CD15. Dans les
sous-diaphragmatique.
cas difficiles, l’expression de Oct2 et de BOB.1 peut aider à les
distinguer du LH où ces marqueurs ne sont jamais doublement
¶ Biopsie médullaire
positifs. [19] Ce lymphome touche plutôt une population masculine
entre 30 et 50 ans, mais peut survenir avant la majorité. Cette forme La biopsie médullaire doit être systématique en présence de signes
est le plus souvent localisée, évolue lentement et le traitement généraux, d’une forme disséminée ou d’un déficit immunitaire. La
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4. 13-016-A-05 Lymphome de Hodgkin de l’adulte Hématologie
Tableau 1. – Classification en stades du lymphome de Hodgkin : mo-
difications dites « de Cotswolds » de la classification d’Ann Arbor [24]
M Stade I Atteinte d’un seul groupe ganglionnaire ou d’une seule structure lym-
phoïde (médiastin = 1, cervical gauche = 1, rate = 1, anneau de Waldeyer
5 T = 1).
6 Stade II Atteinte de 2 ou plusieurs groupes ganglionnaires d’un seul côté du
diaphragme (le médiastin représente un seul territoire, les deux hiles
sont considérés indépendamment du médiastin comme des « régions »
ganglionnaires). Le nombre de territoires ganglionnaires est indiqué en
indice (IIn).
Stade III Atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme.
III 1 Atteinte sous-diaphragmatique limitée à la rate, aux ganglions du hile
splénique, aux ganglions cœliaques ou du tronc porte.
III 2 Atteinte des ganglions latéroaortiques, iliaques, mésentériques s’asso-
ciant ou non à l’atteinte détaillée dans le stade III1.
Stade IV Atteinte extraganglionnaire distincte d’une localisation viscérale
contiguë, ou atteinte du foie ou de la moelle osseuse.
A Absence de signes généraux.
B Présence de fièvre, sueurs, ou amaigrissement.
Figure 1 Atteinte médiastinale volumineuse. Définition du rapport M/T : mesure X Importante masse tumorale :
maximale de la masse tumorale rapportée au diamètre thoracique au niveau de T5-T6. – masse médiastinale de diamètre égal ou supérieur au tiers du diamètre
M/T ≥ 0,35. Thorax face debout. transverse thoracique au niveau du disque intervertébral D5-D6 (sur un
cliché thoracique de face) ;
moelle osseuse étant quasiment toujours normale chez les patients – masse ganglionnaire égale ou supérieure à 10 cm dans son diamètre
maximum.
jeunes, ayant une forme localisée sans signes généraux, la biopsie E Atteinte d’un seul viscère contigu ou à proximité d’un territoire gan-
médullaire est devenue optionnelle dans les stades cliniques IA et glionnaire atteint.
IIA. Le myélogramme, insuffisant pour déceler une atteinte
médullaire, est inutile dans le bilan initial.
FACTEURS PRONOSTIQUES
¶ Investigations optionnelles Le sexe masculin est associé à un pronostic plus grave dans plusieurs
études, [26] tout comme l’âge avancé. [27] Les signes cliniques
Certaines investigations sont indiquées en fonction du contexte. La d’évolutivité sont corrélés à l’extension de la maladie et à
scintigraphie osseuse oriente la recherche de localisations osseuses l’augmentation de la vitesse de sédimentation ; leur présence est un
dans les formes disséminées avec signes généraux, en révélant facteur pronostique défavorable. [26, 27] L’extension de la maladie
d’éventuels foyers d’hyperfixation. L’imagerie par résonance évaluée par le stade clinique, le nombre de territoires ganglionnaires
magnétique est contributive pour rechercher des localisations et de viscères atteints, ainsi que le volume tumoral figurent dans la
osseuses, épidurales, musculaires parfois suspectées en présence classification de Cotswolds. [24] L’atteinte médiastinale volumineuse,
d’une symptomatologie douloureuse et/ou neurologique. présente chez 15 à 20 % des patients de stade I-II, est un facteur
La TEP-FDG (tomographie par émission de positons au défavorable pour la survie sans rechute après irradiation exclusive,
18
Fluorodésoxyglucose) semble être une technique prometteuse dans et demeure un facteur défavorable pour la survie sans rechute après
le bilan initial ou lors des récidives des LH, [21, 22] mais les indications association chimioradiothérapie des stades localisés. [26] L’atteinte
de cet examen restent optionnelles et justifient une évaluation splénique étendue, définie par la présence d’au moins cinq nodules,
prospective. et la masse tumorale totale sont moins couramment utilisées pour
La fibroscopie bronchique peut être utile dans certaines formes avec évaluer le pronostic avant traitement. [28]
atteinte médiastinale volumineuse ou en cas de localisation Le type histologique selon la classification de Rye n’est plus un facteur
pulmonaire, pour rechercher une atteinte bronchique. Une biopsie pronostique prédominant, car la sclérose nodulaire, qui représente
transcutanée du foie peut être nécessaire en présence d’une jusqu’à 80 % des cas, se répartit dans tous les stades, et les progrès
cholestase sans atteinte spécifique au scanner, ou pour rechercher thérapeutiques conduisent à reconsidérer la signification
une pathologie associée. pronostique de l’histologie. Une division du type sclérose nodulaire
La laparotomie exploratrice comportant une splénectomie, une biopsie en grades 1 et 2 a été proposée par le British National Lymphoma
hépatique, la biopsie des ganglions suspects, a été largement réalisée Investigational Group. [29]
avant 1980. L’abandon de la laparotomie/splénectomie au profit du L’augmentation de la vitesse de sédimentation reste le paramètre
classement clinique résulte des progrès de l’imagerie, de l’efficacité biologique courant le plus prédictif pour les stades localisés. Les
de la chimiothérapie pour éradiquer les éventuelles lésions occultes, essais successifs de l’European Organization for Research and
de l’arrêt de la radiothérapie exclusive, des risques infectieux et de Treatment of Cancer (EORTC), ont permis de combiner la vitesse de
seconds cancers liés à la splénectomie. [23] sédimentation (VS) et les signes généraux (VS supérieure à 50 mm
et absence de signes généraux ou VS supérieure à 30 mm et présence
de signes généraux) pour définir un critère pronostique hautement
CLASSIFICATION
significatif de la survie sans rechute. [26] Dans les stades disséminés,
La classification de Ann Arbor, basée sur une évaluation chirurgicale la valeur pronostique de l’anémie et d’une augmentation du taux
de l’abdomen (stades anatomiques), définit les stades I à IV en des lacticodéshydrogénases sériques, [30] de l’hyperleucocytose, de la
fonction de l’extension de la maladie (Tableau 1). Cette classification lymphopénie, ainsi que d’une diminution du taux d’albumine
a été, durant plus de 20 ans, le principal élément de décision pour la sérique [27, 31] ont été démontrés.
stratégie thérapeutique. Le recours au seul classement clinique a
conduit à proposer une modification du système de Ann Arbor, dite ¶ Facteurs pronostiques des stades I-II
classification de Cotswolds. [24] La lettre X indique la présence d’une
sus-diaphragmatiques
atteinte ganglionnaire volumineuse définie soit comme une masse
ganglionnaire périphérique ou abdominale supérieure à 10 cm, soit Dans les stades cliniques I-II, les facteurs défavorables pour la survie
comme une atteinte médiastinale avec une valeur du rapport M/T sans rechute et la survie ont été identifiés à partir des études menées
supérieure à 0,35. La classification distingue les stades III1 limités, en Europe [26, 32] et au Canada, [33] comparant irradiation exclusive et
correspondant habituellement à l’extension splénique et association chimiothérapie-radiothérapie, et en Amérique du Sud, [34]
lomboaortique d’une atteinte initiale sus-diaphragmatique, et les comparant chimiothérapie et association chimiothérapie-
stades III2, étendus. [25] radiothérapie. Les facteurs défavorables pour la survie sans rechute
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5. Hématologie Lymphome de Hodgkin de l’adulte 13-016-A-05
Tableau 2. – Facteurs pronostiques et groupes thérapeutiques
Facteurs pronostiques Groupes thérapeutiques
Facteurs pronostiques défavorables de l’EORTC pour les stades I-II sus-
diaphragmatiques [26]
Âge ≥ 50 ans Aucun facteur défavorable Stades cliniques I-II favorables
Aires ganglionnaires envahies > 3
Symptômes B et VS ≥ 30 mm 1re heure ou absence de symptômes et VS ≥ 50 Au moins un facteur défavorable Stades cliniques I-II défavorables
Masse ganglionnaire volumineuse (> 10 cm ou rapport MT ≥ 0,35)
[31]
Score pronostique international pour les stades II-IV
Âge ≥ 45 ans
Sexe masculin
Stade IV 0 – 2 facteurs Risque standard
Albuminémie < 40 g l–1
Hémoglobine < 10,5 l–1 ≥ 3 facteurs Haut risque
Leucocytes > 15 × 109 l–1
Lymphopénie < 0,6 × 109 l–1 ou < 8 %
[32]
Critères du German Hodgkin Lymphoma Study Group
Facteurs de risque (FR) SC IA, IB, IIA, IIB sans FR « Early stages »
Masse médiastinale volumineuse SC IA, IB, IIA, IIB avec FR Stades intermédiaires
Atteinte splénique massive SC III sans FR
Atteinte extraganglionnaire
Symptômes B et VS ≥ 30 mm 1re heure ou absence de symptômes et VS ≥ 50 SC IIB avec atteinte médiastinale volumineuse et/ou Stades avancés
Aires ganglionnaires envahies ≥ 3 extraganglionnaire SC IIII avec FR – SC IV
EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer ; GELA : Groupe d’étude des lymphomes de l’adulte ; GHSG : German Hodgkin Lymphoma Study Group ; FR : facteur de risque, SC : stade clinique ; VS :
vitesse de sédimentation.
et la survie sont le sexe masculin, l’âge, le nombre de territoires ¶ Nouveaux facteurs pronostiques
ganglionnaires envahis, l’augmentation de la VS, le type
Plusieurs cytokines et formes solubles d’antigènes détectés dans le
histologique cellularité mixte ou déplétion lymphocytaire, l’atteinte
sérum des patients avant traitement semblent refléter le nombre total
médiastinale volumineuse. [ 2 6 ] Les facteurs pronostiques
de cellules tumorales, en particulier le récepteur soluble de
défavorables définis par le groupe Coopérateur Lymphome de
l’interleukine 2 (CD25), [35] le CD8, l’interleukine 6 [35] et le CD30
l’EORTC sont l’âge à partir de 50 ans, le nombre de territoires soluble dont l’augmentation dans le sérum a été décrite comme un
ganglionnaires atteints supérieur à trois, l’atteinte médiastinale facteur défavorable. [36] Les nouveaux marqueurs biologiques et
volumineuse avec rapport MT supérieur à 0,35, la présence de signes marqueurs d’expression du profil des gènes sont étudiés pour tenter
généraux et l’augmentation de la vitesse de sédimentation. Deux de mieux identifier, dès le diagnostic, les groupes pronostiques.
groupes pronostiques, favorable et défavorable, sont définis
(Tableau 2).
GROUPES PRONOSTIQUES-THÉRAPEUTIQUES
¶ Facteurs pronostiques des stades III-IV L’analyse des facteurs pronostiques avant traitement conduit à
classer les patients selon différents groupes pronostiques-
Pour les stades IIIA, en 1989, la base de données internationale a thérapeutiques, pour permettre de définir la stratégie thérapeutique
permis d’étudier 1 558 patients et d’identifier comme facteurs adaptée aux facteurs de risque. En Europe, l’attitude adoptée par de
défavorables pour la survie : le sexe masculin, l’âge supérieur ou nombreuses équipes pour la stratification des patients comporte
égal à 60 ans, le type histologique déplétion lymphocytaire, un deux options. La première option, suivie par le groupe Coopérateur
nombre de territoires ganglionnaires envahis supérieur ou égal à Lymphome de l’EORTC et le GELA (Groupe d’étude des
cinq, la vitesse de sédimentation. [27] La classification de Cotswolds lymphomes de l’adulte) pour les essais européens récents et en
distingue l’extension sous-diaphragmatique de la maladie (stades cours, distingue, pour les stades localisés sus-diaphragmatiques, les
III1 et III2) et l’atteinte ganglionnaire volumineuse. En l’absence de groupes favorable et défavorable définis selon les critères de
modèle pronostique spécifique aux stades IIIA, le score pronostique l’EORTC (Tableau 2). Pour les stades disséminés, le SPI est utilisé
international pour les LH disséminés ou les critères du groupe pour définir les patients à risque élevé. Les stades localisés sous-
allemand définis plus loin peuvent être utilisés pour la stratification diaphragmatiques n’entrent pas dans cette stratification. La seconde
des patients et guider la stratégie thérapeutique. option est celle du German Hodgkin Lymphoma Study Group
(GHSG) ; les facteurs de risque sont : l’atteinte médiastinale
Pour les stades IIIB-IV, le modèle pronostique du Memorial Sloan
volumineuse, l’atteinte extraganglionnaire, la vitesse de
Kettering Cancer Center, est basé sur six facteurs indépendants :
sédimentation (≥ 50 en l’absence de signes généraux ou ≥ 30 en
l’âge supérieur à 45 ans, l’anémie, l’augmentation des
présence de signes généraux), le nombre d’aires ganglionnaires
lacticodéshydrogénases (LDH) sériques, l’atteinte inguinale, une
envahies est supérieur ou égal à 3. Ces critères s’appliquent à tous
atteinte médiastinale très volumineuse (rapport M/T supérieur à
les stades et conduisent à individualiser les formes localisées I-II
0,45), défavorables pour la survie et le taux de progression ; sans facteurs de risques, les formes intermédiaires (stades localisés
l’envahissement médullaire n’est prédictif que pour le taux de avec facteurs de risque et stades III sans facteurs de risque), les
progression. [30] Le score pronostique international (SPI) pour les stades IIIB-IV. [32]
lymphomes de Hodgkin disséminés résulte de l’analyse d’une base
de données internationale comportant près de 5 000 patients et a
permis d’identifier sept variables indépendantes : l’âge, le sexe RÉSULTATS DU BILAN D’EXTENSION
masculin, le stade IV, l’hypoalbuminémie, l’anémie, L’analyse d’une base de données internationale a montré la
l’hyperleucocytose, la lymphopénie (Tableau 2). [31] Le SPI est le répartition suivante selon le stade clinique (SC) : SC I : 21 % ; SC II :
modèle le plus largement accepté et utilisé sur le plan international 43 % ; SC III : 23 % ; SC IV : 13 %. [27] Les formes localisées sus-
pour définir la stratégie de traitement des stades disséminés en diaphragmatiques représentent environ deux tiers des patients, et se
fonction des facteurs de risque. répartissent selon les facteurs pronostiques de l’EORTC en groupe
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6. 13-016-A-05 Lymphome de Hodgkin de l’adulte Hématologie
favorable (60 %), et groupe défavorable (40 %). Les formes localisées ¶ Radiothérapie
sous-diaphragmatiques sont peu fréquentes (moins de 5 %). Les
L’abandon de la radiothérapie exclusive dans le traitement des
stades disséminés représentent environ un tiers des patients.
stades localisés sus-diaphragmatiques depuis la fin des années 1990,
Les localisations extraganglionnaires les plus fréquentes sont les indications désormais réduites de la radiothérapie dans le
médullaires, pulmonaires, pleuropéricardiques, hépatiques et traitement des stades disséminés, les progrès modernes des
osseuses. Les localisations médullaires sont décelées par la biopsie techniques d’irradiation sont les changements récents qui expliquent
médullaire initiale dans 5 % des cas et moins de 1 % des stades IA- le développement des nouveaux concepts de la radiothérapie,
IIA. L’atteinte est le plus souvent focale, plus rarement massive, premier traitement curatif de la maladie.
parfois accompagnée d’une myélofibrose. Les localisations
pulmonaires se rencontrent dans environ 20 % des stades IV. Il s’agit Rayonnements utilisés
le plus souvent de nodules de condensation parenchymateuse ou Les photons X de haute énergie des accélérateurs linéaires ont
d’infiltrats péribronchiques, habituellement associés à la présence remplacé les photons du cobalt 60 et présentent plusieurs avantages :
d’adénopathies hilaires et/ou médiastinales. Un épanchement un rendement en profondeur excellent et un rayonnement diffusé
pleural ou péricardique peut être spécifique ou d’origine mécanique latéral réduit permettant une protection des tissus sains, un sous-
en cas d’atteinte médiastinale volumineuse. Un épaississement de la dosage des plans superficiels par rapport aux plans profonds, une
séreuse à l’examen tomodensitométrique peut traduire une atteinte répartition de dose relativement homogène. Les électrons produits
spécifique. L’atteinte de la paroi thoracique est habituellement par les accélérateurs peuvent être utilisés pour délivrer des
associée à une coulée tumorale sous-pleurale, au contact d’une suppléments de dose limités à des localisations superficielles,
masse médiastinale volumineuse. Les localisations hépatiques sont comme la paroi thoracique.
décrites dans environ 5 % des cas, et constamment associées à une
atteinte splénique. [14] Sur les prélèvements histologiques par Volumes irradiés
ponction biopsie, biopsie guidée ou biopsie chirurgicale, la présence L’irradiation étendue sus-diaphragmatique en mantelet (incluant les
d’un granulome portal et de cellules de Sternberg est inconstante et deux régions cervico-sus-claviculaires et axillaires, le médiastin et
le diagnostic peut être difficile devant un aspect de granulome les hiles pulmonaires), complétée par une irradiation de la rate et
épithélioïde. Les localisations osseuses peuvent se développer au lomboaortique (irradiation lymphoïde subtotale) ou en Y inversé
contact d’une adénopathie, au niveau du squelette axial, et sont (irradiation lymphoïde totale), incluant en sus les chaînes
rarement disséminées d’emblée. Les atteintes vertébrales justifient ganglionnaires iliaques et les régions inguinales est abandonnée par
la recherche systématique d’une atteinte épidurale. Les atteintes la plupart des équipes depuis la fin des années 1990. Seuls les
leptoméningées et les localisations intracérébrales sont territoires ganglionnaires initialement atteints sont maintenant
exceptionnelles et s’observent plutôt au cours d’une rechute irradiés : aires cervicale, axillaire, médiastin, latéroaortique, iliaque
évolutive. Les formes d’emblée généralisées sont observées surtout et inguinocrurale. Cette irradiation « involved-field » est devenue le
chez les sujets âgés, les signes d’évolutivité clinique et biologique volume standard pour une association chimiothérapie-radiothérapie.
sont présents et l’atteinte médullaire est fréquente. La qualité de l’évaluation initiale, la définition du volume irradié
par le radiothérapeute avant le début de la chimiothérapie sont des
conditions requises pour garantir un résultat optimal.
Traitement initial
Doses, étalement, fractionnement
MOYENS THÉRAPEUTIQUES L’irradiation étant délivrée après la chimiothérapie, la dose délivrée
sur les territoires initialement envahis est de 30 à 36 Gy en cas de
¶ Chimiothérapie régression complète et de 36 à 40 Gy en cas de régression partielle.
De nombreux protocoles de polychimiothérapie ont été utilisés et L’irradiation exclusive étant abandonnée, la dose classique de 40 Gy
sont décrits dans des revues générales. [37, 38] Les associations les plus n’est donc plus recommandée et les surdosages au-delà de 40 Gy ne
courantes sont présentées sur le Tableau 3. Le choix du protocole de sont pas justifiés. [51] Un étalement « classique » délivrant 9 à 10 Gy
chimiothérapie est guidé par le meilleur rapport efficacité/toxicité. (en cinq séances) par semaine reste recommandé. Le rôle majeur de
[39, 40]
Les études comparant l’ABVD aux protocoles MOPP/ABVD la dose par fraction dans la survenue des complications tardives de
alternés ou MOPP/ABV hybrides ont montré une équivalence pour la radiothérapie étant démontré, [52] les recommandations sont de ne
les taux de rémission complète et de rechute, la survie sans rechute dépasser en aucun cas 2 Gy par fraction.
et la survie globale. [41–43] Les protocoles incluant le MOPP, [44] des
Faisceaux et techniques de l’irradiation
agents alkylants ou des nitroso-urées, ont désormais des indications
limitées en raison du risque leucémogène et des conséquences sur la Les volumes sont traités le même jour par deux faisceaux,
fertilité. L’ABVD et ses dérivés ne présentent pas ces inconvénients, antéropostérieur et postéroantérieur, sur un patient en décubitus
mais plutôt une toxicité cardiopulmonaire à partir de doses dorsal. Les contrôles de dosimétrie et la réalisation de films de
cumulatives supérieures à six cures et en combinaison avec la contrôle sous l’appareil doivent être systématiques. Les techniques
radiothérapie. L’ABVD est le protocole standard international de modernes d’irradiation reposent sur l’utilisation de coupes
première ligne. Des protocoles de chimiothérapie hebdomadaire ont tomodensitométriques (TDM) pour définir les champs d’irradiation
été développés avec le protocole Stanford V, administré sur et l’amélioration de la qualité de l’imagerie. Les avancées
12 semaines et suivi de radiothérapie des atteintes initiales technologiques sophistiquées que représentent l’irradiation de
volumineuses [45] et par le groupe de Manchester avec le protocole conformation et l’irradiation avec modulation d’intensité permettent
VAPEC-B. [46] Le concept de dose-intensité dès la chimiothérapie désormais de délivrer une irradiation uniquement au niveau des
initiale a été développé par le groupe allemand dans les stades IIB ganglions initialement atteints et non plus sur toute l’aire
avec atteinte médiastinale volumineuse et les stades disséminés avec ganglionnaire. Ces deux technologies sont en cours d’application
le protocole BEACOPP renforcé [47] et sa variante BEACOPP-14. [48] dans le LH ; elles permettent une irradiation précise des ganglions
L’adjonction de gemcitabine au protocole BEACOPP s’accompagne tumoraux avec une protection maximale des tissus sains,
d’une toxicité pulmonaire inacceptable. [49] Le traitement doit être particulièrement importante chez des sujets jeunes.
administré aux doses maximales tolérées, en se basant sur
l’observation de la toxicité immédiate et en suivant le protocole STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES INITIALES
prévu. L’espacement du traitement, la suppression d’un médicament
réduisent le taux de rémission complète et augmentent le risque de ¶ Traitement des stades localisés sus-diaphragmatiques
progression. [50] Chez les sujets âgés et en cas d’envahissement Les stratégies de traitement des stades localisés sus-
médullaire, les doses initiales peuvent être réduites d’un tiers. diaphragmatiques ont évolué au cours des dernières années. La
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7. Hématologie Lymphome de Hodgkin de l’adulte 13-016-A-05
Tableau 3. – Principales associations de chimiothérapie pour le lymphome de Hodgkin
Dose mg/m2 Voie Jours Rémission Survie Survie globale
complète sans progression % (ans)
% % (ans)
MOPP [44] 84 66 (14) [1] 48 (14)
Chlorméthine 6 IV 1 et 8
Vincristine 1,4 IV 1 et 8
Procarbazine 100 PO 1 à 14
Prednisone 40 PO 1 à 14
ABVD [39] 82 61 (5) 73 (5)
Doxorubicine 25 IV 1 et 15
Bléomycine 10 IV 1 et 15
Vinblastine 6 IV 1 et 15
Dacarbazine 375 IV 1 et 15
MOPP-ABVD alternés [42] 83 65 (5) [2] 75 (5) [2]
[40]
MOPP/ABV hybride 97 [3] 90,5 (7) [4] 93,5 (7) [4]
Chlorméthine 6 IV 1
Vincristine 1,4 IV 1
Procarbazine 100 PO 1à7
Prednisone 40 PO 1 à 14
Doxorubicine 35 IV 8
Bléomycine 10 IV 8
Vinblastine 6 IV 8
Stanford V [45] 99 89 (5) 93 (5)
Chlorméthine 6 IV S 1, 5, 9
Doxorubicine 25 IV S 1, 3, 5, 7, 9, 11
Vinblastine 6 IV S 1, 3, 5, 7, 9, 11
Vincristine 1,4 IV S 2, 4, 6, 8, 10, 12
Bléomycine 10 IV S 2, 4, 6, 8, 10, 12
Étoposide 60 × 2 IV S 2, 4, 6, 8, 10, 12
Prednisone 40 PO S 1-12
ChlVPP/EVA [46] 65 82 (5) 95 (5)
Chlorambucil 10 total PO 1à7
Vinblastine (total) 6 IV 1 et 8
Procarbazine (total) 150 PO 1à7
Prednisolone (total) 50 PO 1à7
Étoposide 200 IV 8
Vincristine (total) 2 IV 8
Adriamycine 50 IV 8
BEACOPP baseline [75] 88 76 (5) 88 (5)
Bléomycine 10 IV 8
Étoposide 100 IV 1à3
Adriamycine 25 IV 1
Cyclophosphamide 650 IV 1
Vincristine 1,4 IV 8
Procarbazine 100 PO 1à7
Prednisone 40 PO 1 à 14
BEACOPP escalated [75] 96 87 (5) 91 (5)
Bléomycine 10 IV 8
Étoposide 200 IV 1à3
Adriamycine 35 IV 1
Cyclophosphamide 1 250 IV 1
Vincristine 1,4 IV 8
Procarbazine 100 PO 1à7
Prednisone 40 PO 1 à 14
IV : intraveineuse, PO : per os ; S : semaine ; 1suivi médian (9-21 ans) ; 2suivi médian ; 384 % après chimiothérapie, 97 % après chimiothérapie et radiothérapie chez 13 malades, 4suivi médian 4,5 ans.
radiothérapie exclusive est abandonnée, la chimiothérapie suivie de rechute, par rapport à l’irradiation lymphoïde subtotale. [55] La mise
l’irradiation des territoires initialement atteints est le traitement de en évidence d’un excès de rechutes après irradiation étendue
référence. La durée de la chimiothérapie (ABVD), les doses de exclusive, par rapport à une association chimiothérapie-
radiothérapie, la place de la chimiothérapie exclusive sont des radiothérapie, [56–58] les risques potentiels de l’irradiation étendue, en
questions d’actualité qui justifient la poursuite d’essais particulier de second cancer et cardiovasculaires, ont conduit la
thérapeutiques. plupart des groupes à abandonner l’irradiation exclusive et à définir
l’association chimiothérapie-radiothérapie comme le traitement de
Stades localisés sus-diaphragmatiques favorables référence. Le traitement standard comporte la chimiothérapie initiale
L’irradiation lymphoïde subtotale (mantelet et lombosplénique) a été de type ABVD en trois à quatre cycles, suivie de l’irradiation des
considérée comme le traitement de référence des stades localisés territoires initialement atteints à la dose de 30 à 36 Gy en cas de
sans facteurs défavorables jusqu’à la fin des années 1990. [26, 53, 54] Ce rémission complète, et d’un complément à 40 Gy en cas de réponse
traitement permettait d’obtenir, pour les stades anatomiques IA-IIA, partielle de bonne qualité. Les résultats attendus sont un taux de
un taux de survie à 10 ans de l’ordre de 90 % et un taux de survie survie sans rechute à 5 ans de l’ordre de 90-95 % et un taux de survie
sans rechute de 70 à 80 %. [26, 55] et donnait dans les stades cliniques de l’ordre de 95-98 %. Les essais thérapeutiques récents et en cours
IA-IIA des résultats analogues. [26] L’irradiation lymphoïde totale ont été développés dans le but de réduire les complications tardives
n’apportait pas d’avantage en termes de survie et de survie sans liées au traitement, sans compromettre les taux de guérison élevés.
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