1. CRONOBIOLOGÍA
De ciclos a psiclos
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Instituto de Psiquiatría Biológica Integral
(ipbi)
www.ipbi.com.ar

3. CLASIFICACIÓN DE RITMOS
Segun su frecuencia y a su periodo
• CIRCADIANOS (aprox. 24 horas)
– Temperatura corporal
– Actividad-reposo
– Sueño-vigilia
– Volumen urinario
– Ciclos hormonales, etc
• ULTRADIANOS (menos 24 horas)
– Secreciones hormonales y REM
– INFRADIANOS ( mas de 24 horas)

4. ANATOMÍA DEL SIST.
PVNCIRCADIANO
Lateral preoptic PVN Thalamus
Nucleus Posterior Nucleus
Median preoptic
Ventromedial Nucleus
Nucleus Anterior Nucleus Third ventricle
SCN
Corpus callosum Pineal gland
PVN
Optic chiasm
SCN
Pituitary
Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleus
PVN: paraventricular nucleus
El tiempo entra por los ojos. Eso lo sabe cualquiera
J. Cortazar

5. ISIOLOGÍA DEL SIST. CIRCADIAN

6. SINCRONIZACIÓN
• Capacidad de los ritmos biológicos para ajustar su
período endógeno con el del sincronizador
• Asegura la correspondencia del tiempo biológico
con el tiempo geológico
ZEITGEBERS
• Dadores de tiempo
• Marcadores externos

7. • ZEITGEBERS
- Luz (más común y efectivo)
- Temperatura
- Disponibilidad de alimento
- Interacciones sociales
• ZEITSTORERS
- Disruptor químico, físico o psicosocial
que disrupciona ritmos

8. RITMOS Y SOCIEDAD
• Zeitgeber social son las relaciones personales,
las exigencias sociales o laborales y las tareas de
entrenamiento
• Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares,
los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos
Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy Mendlewickz J
2008 Circadian rythms and depression

9. RITMOS Y SOCIEDAD
• Bipolares son muy sensibles a los cambios
de su milieu cronobiológico externo y social
• Terapia Interpersonal de ritmos sociales (Frank)
busca regularizar los estímulos sociales externos
para poder regularizar los internos
Turek F Biological Clocks and psychiatric disorders
Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

10. RITMOS CIRCADIANOS EN
HUMANOS 37.5
W S W
37.0
Core body temperature
36.5
36.0
20
Cortisol 10
0
3
Urine volume 2
1
5
Thyroid Stimulating 3
Hormone 1
25
Parathyroid Hormone 15
32
16
Motor activity
0
16 24 8 16 Time
Modified from Czeisler and Khalsa 2000

11. SUEÑO
* * * * * * 0
Etapas del sueño
W
R
1
2
3
4
35 Temperatura de la piel (oC)
ohm x 10–4
33
31
29
27
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 Sueño (horas)
Erlik et al., J Am Med Assoc 1981

12. EITGERBERS, CÉLULAS Y GENES

14. ZEITGERBERS, CÉLULAS Y
GENES
• Per: primer gen en drosofilia (1971)
• Clock clonado en mamíferos (1996)
• Heterodimeros CLOCK (circadian locomotor
output cycles kaput) y BMAL 1 (brain and muscle
arylhidrocarbon receptor nuclear translocator)
inician activación del per
• MBmal se inactiva por per-cri o por REV-ERB y
RORE

15. •Activación transcriptiva del gen Per1
(y otros) por factores de transcripción
CLOCK y BMAL1 (llamado tb MOP3)
ligado al DNA regulatorio (E)
•El transcripto Per1 y su producto
(proteína PER1) acumula en citoplasma
•PER1 es reclutada con proteinas CRY
(criptocromos), PER (Period) y TIM?
•Complejo se transporta al núcleo
Reloj Circadiano donde inhibe la actividad del
de heterodímero del factor de
Mamíferos transcripción CLOCK-BMAL1.
•Disminuye concentración de PER1
(degrada casein kinase-1 epsilon CK1E).
•CLOCK-BMAL1 activa transcripción de
Per1 y otros y comienza otro ciclo.

18. VARIACIONES EN RITMOS
CIRCADIANOS
• FASPS
• Alondra
• Normal
• Búho
• DSPS

19. DESORDENES DE RITMOS
CIRCADIANOS
• FASPS
Sme. Familiar de fase avanzada de sueño
Sueño temprano, despertar temprano y periodo acortado.
Mutación en PER2.
• DSPS
Sme. Familiar de fase retardada de sueño
Comienzo tardío del sueño con dificultad en despertar.
Mutación en PER3.

20. SME. FASE RETARDADA DEL
SUEÑO (DSPS)
• Insomnio temprano + despertar matutino forzado
• Somnolencia diurna y sensibilidad aumentada a la luz
• Causa orgánica más frecuente de CRSD (80%)
• Pico de aparición: niñez (64.3%)
• Arquitectura de sueño normal
• Períodos circadianos mayores
- pico de melatonina retardado
- alteración gen PER
- asociación con polimorfismo gen PER3
• Factores de riesgo:
- noxas cerebrales, latigazo cervical, virosis, poco sol,
ant. depresión, trabajo en turno

21. SME. FASE AVANZADA DEL
SUEÑO
(ASPS)
• Sueño más temprano con despertares más tempranos
• Calidad afectada por despertares frecuentes
• Envejecimiento del aparato circadiano
• Adelanto en la secreción de melatonina
• Herencia autosómico dominante
(sustitución Ser662Gly en gen circadiano PER2)

22. VARIACIONES EN RITMOS
CIRCADIANOS
• DEPRESIÓN
• FASPS
• Alondra
• Normal
• Búho
• DSPS
• SAD
• MANIA????????????????

23. RATONES MANIACOS ?
Alteración de gen CLOCK (innata) da ratones “maniacos”,
insomnes, con más tendencia a la adicción y a la obesidad
McClung, Proceedings of the National Academy of Sciences Universidad de Texas , 08
Depleción de GSK3 en MEFs (fibroblastos de embrión de ratón)
resulta en un significativo retardo de la periodicidad del reloj
endógeno, (periodo ciclante mPer2)
La inhibición de la actividad GSK por el antagonista kenpaullone o
por litio como inhibidor directo induce un retardo de fase en mPer2
similar
Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder:
a molecular link in therapeutic action of lithium
Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:30

25. RATONES BIPOLARES ?
• Ratones con DBP ( albumin D element binding
protein) knockout tienen menos actividad
psicomotora, respuesta hormonal plana a
estimulantes y aumento de peso
• En respuesta a stress crónico (deprivación de
sueño) viran su fenotipo a hiperactividad,
disminución de necesidad de sueño y conducta sin
sentido
Turek F Biological Clocks and psychiatric disorders
Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

26. SUEÑO

27. SAD
• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas
• Disminución umbral de secreción de melatonina
• Menor respuesta de melatonina a la estimulación
lumínica, sobretodo en invierno
• Mayor sensibilidad serotoninérgica

28. DEPRESIÓN ENDOGENA
• Se observa un avance de fases:
• La secreción hormonal y las otras variaciones
circadianas se manifiestan más temprano

29. SÍNTOMAS EN PACIENTES MDD :
RITMO SUEÑO-DESPERTAR
Nondepressed female
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4
SWS
23:00:00 01:00:00 03:00:00 05:00:00 07:00:00
Sleep Stages Depressed female
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4
SWS
22:00:00 00:00:00 02:00:00 04:00:00 06:00:00 08:00:00
Buysse DJ et al, 2006

30. DEPRESIÓN ENDÓGENA
• En PSG se detecta:
- Disminución de sueño delta (3-4 NOREM)
- Disminución de latencia REM
- Aumento de densidad REM
- Prolongación de primer período REM
- Aumento de porcentaje de sueño REM

31. PSG PARASUICIDAS
• Incremento de la etapa 1
• Disminución de la etapa 4
• Marcada disminución de la latencia del REM
• Reducción del porcentaje total del sueño REM
(por hiperactividad dopaminérgica central)
France et al 1981; Thase et al 1986; Stefos et al 1998

32. DISRUPCIÓN DE RITMO
CIRCADIANO
EN PACIENTES DEPRESIVOS
PLASMA MELATONIN BODY TEMPERATURE PLASMA CORTISOL
(pg/mL) (°C) (ng/mL)
Sleep 220
100 Sleep
37.2
Sleep
37.0 170
80
36.8
60 120
36.6
36.4
40 70
36.2
20 36.0 20
6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 7 9 11131517192123 1 3 5 7 9 1113 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9
Clock Time
Control Depressed
Adapted from Souetre et al,1988, 1989

33. DEPRESIÓN ENDÓGENA
• Pico de ACTH y cortisol más temprano
- hipercortisolemia vespertina
- alteraciones o ausencia total de ritmo
(empeoramiento matinal)
• Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA
• Secreción de melatonina disminuida
(relación con hipercortisolemia)

34. ALDOXAN MODIFICA DISTURBIOS
DE RITMOS CIRCADIANOS
Hours
Phase-delay 600 1800 600
Light Dark
model 0
10
20
30
Days Valdoxan
40
50
60
70
80
Armstrong et al, 1993

35. VALDOXAN, NO MELATONINA,
NORMALIZA RITMO DE
TEMPERATURA EN DEPRESIÓN
Psychosocially stressed tree shrews
Melatonin Valdoxan
1.3 1.3
1.2 1.2
1.1 No stress 1.1 No stress
1.0 1.0
Stress Stress
Mean temperature pattern 8pm-8am
Mean temperature pattern 8pm-8am
0.9 0.9
0.8 Week 4 0.8 Week 4
0.7 0.7
0.6 0.6
0.5 0.5
0.4 0.4
0.3 0.3
0.2 0.2
0.1 0.1
0.0 0.0
-0.1 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 -0.1 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
-0.2 time in minutes (0-8 FM) -0.2 time in minutes (0-8 FM)
-0.3 -0.3
-0.4 -0.4
-0.5 -0.5
-0.6 -0.6
-0.7 -0.7
-0.8 -0.8
-0.9 -0.9
-1.0 -1.0
-1.1 -1.1
-1.2 -1.2
-1.3 -1.3
Corbach et al, 2007

36. Todos vivimos tras dos relojes:
Uno siendo el reloj externo que
marca nuestras décadas y nos trae los
cambios estacionales;
El otro siendo el reloj interno,
manejado por nosotros como relojeros,
que determina nuestra propia
cronología, nuestro propio clima y
nuestra velocidad de vivir…
Max Lerner