PLANI- INTRODUCTION :    1-1- Définitions.    1-2- Intérêts.    1-3- La cellule : de la vie à la mort. II- ONCOGENES.
III- ONCOGENÈSE.IV- APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUESV- CONCLUSION.
I-INTRODUCTION
1-1- Définitions :PROTO-ONCOGÈNEGène normalement présent dans la cellule, promoteur normal de la croissance et de la diffé...
ONCOGENETerme issu du grec onkos : masse, et génnan : engendrer.Adjectif désignant un gène, à caractère dominant, qui, lor...
ONCOGENESE Multiplication anarchique de cellules normales échappant aux mécanismes normaux de différenciation et de régula...
CANCER Mot latin cancer : crabe.Nom donné par HIPPOCRATE à toutes les tumeurs malignes qui sétendent rapidement et ont ten...
TUMEURMot latin tumere : enfler.Nom générique donné à des productions pathologiques constituées par un tissu de nouvelle f...
APOPTOSEMot grec Apo : au loin et Ptosis : chute chute feuilles d’un arbre ou pétales de fleur.Mort cellulaire programméeP...
SÉNESCENCEArrêt irréversible de la prolifération cellulaire
1-2- Intérêts :   Problème de santé public :       - Un des 1èrs cancers chez l’homme.       - 1ère position en ce qui co...
1-3- la cellule : de la vie àla mort. 1-3-1-         La cellule    : ¡   Plus petite unité capable de vie autonome et de  ...
Cycle cellulaire1-3-2-                                 :Comporte classiquement 4 phases :         G1 : réplication de l’A...
 Voies de signalisation cellulaire :   Cycle de division :               Signaux mitogènes : déclenchement.             ...
Régulation du cycle cellulaire1-3-3-                                              :   Gd nbre de protéines intervenant tr...
 Protéines kinases dépendantes    des cyclines CDKs :¡   Rôle essentiel : déclenchement, contrôle et    succession harmon...
 Régulation des CDKs : Phosphorylation/déphosphorylation. Inhibiteurs protéiques.  Dégradation des cyclines.
 Phosphorylation/déphosphorylation :¡   Phosphorylation inhibitrice par kinase Wee1.¡   Activation par déphosphorylation ...
 Inhibiteurs protéiques :2 Types :o   La famille INK4 : p16 INK4A et p15 INK4B.o   La famille CIP/KIP : p27 KIP1 et p21 C...
 Dégradation des cyclines : Voie de l’ubiquitine ligase E3. Deux types d’E3 ligases :   – APC (anaphase promoting complex...
 Points de surveillance du cyclecellulaire :Contrôle de qualité du cycle cellulaire.Points de surveillance G1 et G2 : mie...
 Régulation de la transition G0/G1 : Récepteurs trans-membranaires de type tyrosine kinases. Protéines G de type Rho-Ras....
 Régulation de la progression en G1 :Transcription de gènes : cyclines D et E.Protéines de la famille du rétinoblastome :...
 Régulation de la phase S :Complexe et dépasse le cadre de ce chapitre.ADN polymérase +++
 Régulation de la mitose :Comporte classiquement 4 phases :       – Prophase : CDK1/cyclineA.       - Métaphase : CDK1/cy...
Panorama des signaux                       Courage !
Apoptose1-3-4-                      :Processus physiologique permettant déliminer cellules  endommagées et potentiellement...
PLUSIEURS FACTEURS  UNE SEULEVOIE
II- ONCOGÈNES
2-1-Oncogènes :Gènes obtenus par mutation ou expression  inappropriée des « proto-oncogènes » entraînant la  transformatio...
TYPE                      PROTO-           CANCER ASSOCIÉ                                     ONCOGENEFacteurs de croissan...
Oncogènes impliqués dans lacarcinogenèse Broncho-Pulmonaire :   Oncogène Ras.   Oncogène Myc.   Oncogène Erb-B1. 
 Oncogène Ras :   Ras (Rous Avian Sarcoma) : situé sur le    chromosome 11.   Codant pour de petites protéines G.   Mu...
 Oncogène Myc :   Myc (MyéloCytome) : gène situé sur le    chromosome 8.   Codant pour protéines nucléaires se liant à ...
2-2- Anti-oncogènes :Deux sont clairement identifiés :               Gène TP53.               Gène Rb.
 Gène TP53 :   Porté par le chromosome 17.   Codant pour la protéine p53.   Peut être muté ou inactivés dans cancers  ...
 Gène Rb : Porté par chromosome 13. Codant pour la protéine pRb. Délétion du bras court du chr 13 dans 20 % des cancers n...
Mode dactivation des oncogènes :    Mutation ponctuelle.     Activation par insertion virale.    Amplification génomiqu...
 Mutation ponctuelle : Ex typique:mutationfaux sens des gènesde la famille RAS.
 Activation par insertion virale :Virus s’insère dansou à proximité d’unproto- oncogèneactivant sonexpression ouformant u...
 Amplifications génomiques :  Nombre de copiesdu proto- oncogènefortement augmentées  Sur-expressionde l’oncoprotéine.   ...
 Translocations chromosomiques :  Cassure et échangeentre 2 ch normaux.  Peu fréquentsauf dans LMC.
 Délétion :  Copie perdue du ch.  Perte de fonction.   Grand moded’activation dessuppresseursde tumeur.
III- ONCOGENÈSE
3-1- Facteurs carcinogènes :
TABAC40% de décès par cancer.RR dun fumeur est 4 à 30 fois celui du non fumeurselon la quantité fumée.Rôle du tabagisme pa...
Fumée : 4000 composéChimique.40 sont carcinogènes.
AMIANTEAffections respiratoires : - Plaques pleurales - Fibrose pulmonaire - Mesotheliome - Cancer bronchique.Interaction ...
Secteurs les plus à risque :          - Industrie textile          - Isolation thermique          - Fabrication d’amiante-...
NICKELMétiers à risque :      - Affinage.      - Frittage.      - Extraction.
CHROMEMétiers à risque :      - Chromage.      - Tannage.      - Production de pigments.
ARSENICRR serait proche de 7.Expo professionnelle : mineurs, fondeurs deminerai et ouvriers dans production de pesticides....
GAZ MOUTARDEProduction pendant la 1ère guerre mondialeetait à lorigine dune augmentation delincidence des cancers stt trac...
RADIATIONSMineurs duranium : risque augmenté de cancer  bronchique surtout du type histo à ptes cellules.
3-2- Étapes de la carcinogenèse :
Initiation
   Mutations du gène Tp53 :              o carcinome non à petite cellule (50%)              o carcinome à petite cellule...
PromotionProlifération clonale des cellules initiées.Promoteur nest pas cancérigène en lui même, ilne fait que favoriser e...
Progression tumorale
Deux caractères nécessaires :               perte de cohésion intercellulaire.              Production de metallo-protéa...
.
Angiogénèse : apparition de nouveaux Vx pourrépondre aux besoins métaboliques de tumeur.Indispensable à la croissance tumo...
Trois acteurs de néo-angiogenèse tumorale :         Cellule tumorale : synthèse des facteurs          angiogéniques (VEGF...
Néo-angiogenèse tumorale : rupture de l’équilibre physiologique entre sécrétion des angiogéniques et perte d’expression de...
carcinome non à petite cellule et métastases                                                                 CERVEAU      ...
APPLICATIONSTHÉRAPEUTIQUES
 Thérapeutiques           ciblées :                  Cibles   voies de signalisation cellulaire.       Agents médicamente...
 Différents niveaux d’action :   Bloquer la croissance des cellules cancéreuses.   Affamer la tumeur en s’opposant à la...
QUELQUES EXEMPLES
CONCLUSION
Cancer : maladie du cycle cellulaire, résultantde la survenue de mutations génétiques.Thérapies ciblées : innovantes, effi...
Oncogene & oncogenese
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les principaux oncogènes et les différentes étapes de l'oncogenese broncho-pulmonaire.

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  • 30. Non-Small Cell Lung Cancer: Local and Distal Spread Although every organ system has been reported as a site of metastatic lung cancer, the most common sites of metastasis are draining lymph nodes, bone, liver, lung, brain, adrenals, pleura, and pericardium.
  • Oncogene & oncogenese

    1. 1. PLANI- INTRODUCTION : 1-1- Définitions. 1-2- Intérêts. 1-3- La cellule : de la vie à la mort. II- ONCOGENES.
    2. 2. III- ONCOGENÈSE.IV- APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUESV- CONCLUSION.
    3. 3. I-INTRODUCTION
    4. 4. 1-1- Définitions :PROTO-ONCOGÈNEGène normalement présent dans la cellule, promoteur normal de la croissance et de la différenciation cellulaire.Son altération le rend oncogénique et il est appelé «oncogène».
    5. 5. ONCOGENETerme issu du grec onkos : masse, et génnan : engendrer.Adjectif désignant un gène, à caractère dominant, qui, lorsqu’il est exprimé de façon déréglée ou lorsque sa structure est altérée, contribue à la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale.
    6. 6. ONCOGENESE Multiplication anarchique de cellules normales échappant aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leur multiplication.
    7. 7. CANCER Mot latin cancer : crabe.Nom donné par HIPPOCRATE à toutes les tumeurs malignes qui sétendent rapidement et ont tendance à se généraliser.
    8. 8. TUMEURMot latin tumere : enfler.Nom générique donné à des productions pathologiques constituées par un tissu de nouvelle formation et distinctes de processus inflammatoires .
    9. 9. APOPTOSEMot grec Apo : au loin et Ptosis : chute chute feuilles d’un arbre ou pétales de fleur.Mort cellulaire programméeProcessus physio permettant déliminer cellulesendommagées et potentiellement dangereuses.
    10. 10. SÉNESCENCEArrêt irréversible de la prolifération cellulaire
    11. 11. 1-2- Intérêts : Problème de santé public : - Un des 1èrs cancers chez l’homme. - 1ère position en ce qui concerne la mortalité. Accessible à la prévention puisque son principal facteur de risque est le tabagisme. Bonne connaissance de l’oncogenèse broncho- pulmonaire est actuellement une voie privilégiée de recherche pour une éventuelle thérapie génique.
    12. 12. 1-3- la cellule : de la vie àla mort. 1-3-1- La cellule : ¡ Plus petite unité capable de vie autonome et de reproduction. ¡ Cellule humaine : Eucaryote car pourvue d’un noyau
    13. 13. Cycle cellulaire1-3-2- :Comporte classiquement 4 phases :  G1 : réplication de l’ADN.  S : duplication chromosomique.  G2 : préparatrice à la mitose.  M : chromosomes repartis dans 2 cels filles.
    14. 14.  Voies de signalisation cellulaire : Cycle de division :  Signaux mitogènes : déclenchement.  Cascade de R° biochimiques : transduction.  Expression gènes dans noyau : réplication de l’ADN
    15. 15. Régulation du cycle cellulaire1-3-3- : Gd nbre de protéines intervenant transitoirement et dans un ordre défini. Anomalie occasionnelle de la division : la cellule devient cancéreuse. Intérêt d’étudier les régulateurs de la division cellulaire.
    16. 16.  Protéines kinases dépendantes des cyclines CDKs :¡ Rôle essentiel : déclenchement, contrôle et succession harmonieuse des difftes phases du cycle.¡ Complexe entre : sous-unité catalytique (CDK) et sous-unité régulatrice (cycline).¡ Génome humain : 13 CDK et 25 cyclines.
    17. 17.  Régulation des CDKs : Phosphorylation/déphosphorylation. Inhibiteurs protéiques.  Dégradation des cyclines.
    18. 18.  Phosphorylation/déphosphorylation :¡ Phosphorylation inhibitrice par kinase Wee1.¡ Activation par déphosphorylation par phosphatase Cdc25.
    19. 19.  Inhibiteurs protéiques :2 Types :o La famille INK4 : p16 INK4A et p15 INK4B.o La famille CIP/KIP : p27 KIP1 et p21 CIP1.
    20. 20.  Dégradation des cyclines : Voie de l’ubiquitine ligase E3. Deux types d’E3 ligases : – APC (anaphase promoting complex). – SCF (Skp + Culins+ F box).
    21. 21.  Points de surveillance du cyclecellulaire :Contrôle de qualité du cycle cellulaire.Points de surveillance G1 et G2 : mieux compris auniveau moléculaire.Points de contrôle M : en cours d’identification.
    22. 22.  Régulation de la transition G0/G1 : Récepteurs trans-membranaires de type tyrosine kinases. Protéines G de type Rho-Ras. Autre voie importante : oncogène Myc.
    23. 23.  Régulation de la progression en G1 :Transcription de gènes : cyclines D et E.Protéines de la famille du rétinoblastome : pRb.pRb bloquent cycle cellulaire en s’associant avec E2F.CDKs phosphorylent pRb : libération de E2F.E2F : gènes impliqués dans la transition G1/S.
    24. 24.  Régulation de la phase S :Complexe et dépasse le cadre de ce chapitre.ADN polymérase +++
    25. 25.  Régulation de la mitose :Comporte classiquement 4 phases : – Prophase : CDK1/cyclineA.  - Métaphase : CDK1/cyclineB. - Anaphase : cdc 20, APC.  - Télophase : APC, adh1.
    26. 26. Panorama des signaux Courage !
    27. 27. Apoptose1-3-4- :Processus physiologique permettant déliminer cellules endommagées et potentiellement dangereuses.Maintien de lhoméostasie cellulaire :
    28. 28. PLUSIEURS FACTEURS  UNE SEULEVOIE
    29. 29. II- ONCOGÈNES
    30. 30. 2-1-Oncogènes :Gènes obtenus par mutation ou expression inappropriée des « proto-oncogènes » entraînant la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale.
    31. 31. TYPE PROTO- CANCER ASSOCIÉ ONCOGENEFacteurs de croissance :-Platelet Derived Growth factor-ß. sis Astrocytome, ostéosarcome- FibroblastGF (FGF) hst1, int2 Estomac, vessie, sein, peau.Récepteurs membranaires :-Epithelial Growth factor(EGF) erb-B1 Cerveau, poumonProtéines impliquées dans latransduction du signal :-se liant au GTP. ras poumon, côlon, pancréas,- non récepteur tyrosine-kinase. abl leucémiesProtéines de régulation del’activité nucléaire :- Activateurs de la transcription L- myc poumon à petites cellules
    32. 32. Oncogènes impliqués dans lacarcinogenèse Broncho-Pulmonaire : Oncogène Ras. Oncogène Myc. Oncogène Erb-B1. 
    33. 33.  Oncogène Ras : Ras (Rous Avian Sarcoma) : situé sur le chromosome 11. Codant pour de petites protéines G. Mutation ponctuelle portant sur le codon 12 : dans 15 à 27 % des adénocar bronchiques.
    34. 34.  Oncogène Myc : Myc (MyéloCytome) : gène situé sur le chromosome 8. Codant pour protéines nucléaires se liant à l’ADN. Plusieurs fonctions biologiques
    35. 35. 2-2- Anti-oncogènes :Deux sont clairement identifiés :  Gène TP53.  Gène Rb.
    36. 36.  Gène TP53 : Porté par le chromosome 17. Codant pour la protéine p53. Peut être muté ou inactivés dans cancers bronchiques non à ptes cellules et à ptes cellules.
    37. 37.  Gène Rb : Porté par chromosome 13. Codant pour la protéine pRb. Délétion du bras court du chr 13 dans 20 % des cancers non à ptes cellules mais 90 % des cancers à ptes cellules.
    38. 38. Mode dactivation des oncogènes : Mutation ponctuelle.  Activation par insertion virale. Amplification génomique. Translocation chromosomique. Délétion.  
    39. 39.  Mutation ponctuelle : Ex typique:mutationfaux sens des gènesde la famille RAS.
    40. 40.  Activation par insertion virale :Virus s’insère dansou à proximité d’unproto- oncogèneactivant sonexpression ouformant uneprotéine hybride.
    41. 41.  Amplifications génomiques : Nombre de copiesdu proto- oncogènefortement augmentées Sur-expressionde l’oncoprotéine. Touche surtoutles gènes de lafamille Myc.
    42. 42.  Translocations chromosomiques : Cassure et échangeentre 2 ch normaux. Peu fréquentsauf dans LMC.
    43. 43.  Délétion : Copie perdue du ch. Perte de fonction. Grand moded’activation dessuppresseursde tumeur.
    44. 44. III- ONCOGENÈSE
    45. 45. 3-1- Facteurs carcinogènes :
    46. 46. TABAC40% de décès par cancer.RR dun fumeur est 4 à 30 fois celui du non fumeurselon la quantité fumée.Rôle du tabagisme passif : en cours dévaluation.
    47. 47. Fumée : 4000 composéChimique.40 sont carcinogènes.
    48. 48. AMIANTEAffections respiratoires : - Plaques pleurales - Fibrose pulmonaire - Mesotheliome - Cancer bronchique.Interaction amiante-tabac : RR chez un fumeurexposé à lamiante est 53 fois celui du non fumeur.
    49. 49. Secteurs les plus à risque : - Industrie textile - Isolation thermique - Fabrication d’amiante-ciment - Matériaux de friction
    50. 50. NICKELMétiers à risque : - Affinage. - Frittage. - Extraction.
    51. 51. CHROMEMétiers à risque : - Chromage. - Tannage. - Production de pigments.
    52. 52. ARSENICRR serait proche de 7.Expo professionnelle : mineurs, fondeurs deminerai et ouvriers dans production de pesticides.Type histo : adénocarcinome.
    53. 53. GAZ MOUTARDEProduction pendant la 1ère guerre mondialeetait à lorigine dune augmentation delincidence des cancers stt trachée etbronches souches.Types histo : épidermoïde et indifférencié àgdes cellules.
    54. 54. RADIATIONSMineurs duranium : risque augmenté de cancer bronchique surtout du type histo à ptes cellules.
    55. 55. 3-2- Étapes de la carcinogenèse :
    56. 56. Initiation
    57. 57.  Mutations du gène Tp53 : o carcinome non à petite cellule (50%) o carcinome à petite cellule (70%). Mutations du gène Ras : o adénocarcinomes (20 à 30%) o carcinomes à petites cellules (rares).
    58. 58. PromotionProlifération clonale des cellules initiées.Promoteur nest pas cancérigène en lui même, ilne fait que favoriser et accélérer les lésionsgénétiques préalablement induites par l’agentinitiateur.
    59. 59. Progression tumorale
    60. 60. Deux caractères nécessaires :  perte de cohésion intercellulaire.  Production de metallo-protéases. (dégradation de mb basale)
    61. 61. .
    62. 62. Angiogénèse : apparition de nouveaux Vx pourrépondre aux besoins métaboliques de tumeur.Indispensable à la croissance tumorale et ledéveloppement des métastases.Progression d’une Tm dormante vers un cancerinvasif.
    63. 63. Trois acteurs de néo-angiogenèse tumorale :  Cellule tumorale : synthèse des facteurs angiogéniques (VEGF +++).  Cellule endothéliale : récepteurs mb aux facteurs angiogéniques.  Matrice extracellulaire : dégradation localisée avec migration des capillaires néoformés
    64. 64. Néo-angiogenèse tumorale : rupture de l’équilibre physiologique entre sécrétion des angiogéniques et perte d’expression des inhibiteurs physiologiques :
    65. 65. carcinome non à petite cellule et métastases CERVEAU GANGLIONS PERICARDE FOIE PLEVRE SURRÉNALE OS Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
    66. 66. APPLICATIONSTHÉRAPEUTIQUES
    67. 67.  Thérapeutiques ciblées : Cibles voies de signalisation cellulaire. Agents médicamenteuxAnticorps monoclonaux (suffixe - mab)Protéines inhibitrices (suffixe - inib)
    68. 68.  Différents niveaux d’action : Bloquer la croissance des cellules cancéreuses. Affamer la tumeur en s’opposant à la néo- angiogenèse. Commander la mort de la cellule cancéreuse, en stimulant l’apoptose.
    69. 69. QUELQUES EXEMPLES
    70. 70. CONCLUSION
    71. 71. Cancer : maladie du cycle cellulaire, résultantde la survenue de mutations génétiques.Thérapies ciblées : innovantes, efficaces,incontournables mais onéreuses

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