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F. Charpentier, J.-J. Mercadier        PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE               • pour [Na+]e = 140 mM et [Na+]i = ...
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Introduction à l’électrophysiologie cellulaire cardiaque

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Introduction à l’électrophysiologie cellulaire cardiaque

  1. 1. PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE Introduction à l’électrophysiologie cellulaire cardiaque F. Charpentier1, J.-J. Mercadier2 1 Institut du thorax, Inserm UMR 1087, CNRS UMR 6291, Nantes 2 Services d’explorations fonctionnelles et de cardiologie et Inserm UMR 698, Groupe hospitalier Bichat – Claude Bernard, Paris flavien.charpentier@univ-nantes.fr D e façon assez logique, les cardiolo- le sarcolemme, qui constitue une barrière gues ne s’intéressent à l’électrophy- de diffusion des électrolytes. Des protéines siologie cellulaire cardiaque qu’à transmembranaires, les canaux ioniques et la marge, soit pour mieux comprendre le les transporteurs ioniques, permettent cepen- mode d’action d’une nouvelle molécule dant le passage des substrats ionisés néces- (ivabradine, dronédarone…), ou bien encore saires à la vie, en particulier les ions Na+, Ca2+, les bases moléculaires d’une nouvelle cana- Cl- et K+, à l’origine de l’activité électrique lopathie familiale. Quelques notions d’élec- des cellules cardiaques. Une membrane per- trophysiologie cellulaire leurs sont ainsi méable à un ion laisse celui-ci diffuser dans fournies, souvent de façon succincte, à la fin la cellule selon son gradient de concentra- d’articles avant tout cliniques. A un moment tion. Cette diffusion d’un ion chargé électri- où de nouvelles déceptions thérapeutiques quement génère un courant ionique qui va frappent le monde de la rythmologie, le polariser la membrane créant une différence Comité éditorial des AMCV Pratique a fait de potentiel entre ses deux faces. Ce courant le pari de l’utilité, pour le cardiologue clini- va s’accroître jusqu’à ce qu’il puisse s’opposer cien, de voir exposées pour une fois les exactement au gradient de concentration, choses dans l’autre sens, c’est-à-dire selon l’ion s’arrêtant ainsi de diffuser. La valeur de la formule consacrée : « de la paillasse au potentiel membranaire pour laquelle un ion lit du malade ». Outre une actualisation de s’arrête de diffuser est le potentiel d’équi- ses connaissances, ceci devrait lui permettre libre de cet ion. Cette valeur peut être déter- d’envisager les mécanismes des troubles minée par l’équation de Nernst : du rythme de façon plus contextualisée, globale, et ainsi de mieux appréhender les EX = (RT/ZF).ln([X]e/[X]i) spécificités de chacun. Cette courte revue introductive est ainsi la première d’une série dans laquelle EX représente le potentiel étalée sur deux ans qui, nous l’espérons, d’équilibre d’un ion X (en Volt, V), R est la devrait fournir aux cardiologues l’essentiel constante des gaz parfaits (9.314 Joules.mol-1. des connaissances actuelles sur le fonctionne- degré-1), T est la température absolue (en ment des canaux ioniques et leur régulation Kelvin, K : 273 + température en °C), F est le pour mieux appréhender les extraordinaires nombre de Faraday (96 500 Coulombs/mol), mécanismes moléculaires, cellulaires et tissu- z est la valence de l’ion et [X]e et [X]i repré- laires des troubles du rythme cardiaque et sentent respectivement les concentrations les bases de leur traitement. extracellulaire et intracellulaire de l’ion (en molaire, M). Connaissant les concentrations ioniques de Bases biophysiques part et d’autre de la membrane plasmique, de l’électrogenèse on peut donc calculer le potentiel d’équilibre de chaque ion : Les cardiomyocytes sont séparées de leur • pour [K+]e = 4 mM et [K+]i = 140 mM, EK § environnement par une bicouche lipidique, -95 mV 26 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés AMC pratique n°206 mars 2012© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  2. 2. F. Charpentier, J.-J. Mercadier PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE • pour [Na+]e = 140 mM et [Na+]i = 10 mM, (-95 mV dans les conditions physiologiques) ENa § +70 mV car la membrane est alors essentiellement • pour [Ca2+]e = 2 mM et [Ca2+]i = 1 μM, ECa perméable au K+ à travers les canaux potas- § +100 mV siques à rectification entrante (Kir2.1 et • pour [Cl-]e = 140 mM et [Cl-]i = 20 mM, :ECl Kir2.2) qui génèrent IK1. Il existe également § -50 mV un très faible courant de fond sodique Le potentiel membranaire de repos peut être dépolarisant, Ib,Na (b pour background). A ces décrit par l’équation d’Hodgkin-Goldman- courants ioniques s’ajoutent deux courants, Katz qui tient compte des gradients trans- l’un sortant, Ip, généré par la pompe Na+/ membranaires des concentrations ioniques K+ (Na+/K+-ATPase), l’autre entrant, généré et des perméabilités ioniques : par l’échangeur Na+/Ca2+ (INa/Ca). La Na+/ K+-ATPase est un système de transport actif Em = RT/F.ln[(PK[K+]e + PNa[Na+]e + qui, pour chaque molécule d’ATP consom- PCl[Cl-]i)/ (PK[K+]i + PNa[Na+]e + PCl[Cl-]i)]. mée, permet le recaptage dans la cellule de 2 K+ et l’extrusion de 3 Na+. Le bilan est donc Lorsque le potentiel de membrane Em est d’une charge positive qui sort de la cellule, égal au potentiel d’équilibre EX d’un ion X, créant ainsi un courant net sortant repolari- le flux transmembranaire net de cet ion est sant (quel que soit le potentiel membranaire). nul. Lorsque Em est supérieur à EX, le flux net C’est pourquoi la pompe Na+/K+ est dite élec- de X est sortant pour les cations et entrant trogénique. L’échangeur Na+/Ca2+ est éga- pour les anions et génère un courant ionique lement électrogénique car il échange 3 Na+ net repolarisant. Inversement, lorsque Em est pour 1 Ca2+. Contrairement à la pompe Na+/ inférieur à EX, le flux net de X est entrant K+, l’échangeur Na+/Ca2+ est un système pas- pour les cations et sortant pour les anions sif dont l’énergie résulte des équilibres entre et génère un courant ionique net dépolari- les forces électriques et de diffusion dues aux sant. Plus Em s’éloigne de EX, plus l’intensité ions Na+ et Ca2+. En fonction du potentiel du courant augmente (en valeur absolue). La membranaire et des variations de concentra- force électromotrice (potentiel d’entraîne- tions intracellulaires, les concentrations extra- ment) du courant ionique net d’un ion X est : cellulaires étant quasi constantes, le sens des échanges peut s’inverser. Si Em est inférieur à V = Em - EX. ENa/Ca l’échangeur permet l’entrée de 3 Na+ contre la sortie d’un Ca2+ et génère donc un L’intensité d’un courant est définie par la loi courant entrant dépolarisant. C’est ce qui se d’Ohm : produit notamment pendant le plateau du potentiel d’action et au potentiel de repos. IX = (Em - EX) . Gx, dans laquelle IX est l’intensité du courant Le potentiel d’action cardiaque porté par l’ion X (en Ampère, A) et GX, la conductance (inverse de la résistance) pour Le potentiel d’action (PA) des myocytes car- cet ion (en Siemens, S). diaques comporte cinq phases (figure 1). Phase 0 Le potentiel de repos Cette phase correspond à la dépolarisation La valeur du potentiel membranaire dépend à des myocytes. Pour les cellules contractiles et chaque instant du rapport de force entre les celles du système de conduction ventriculaire courants dépolarisants et les courants repola- de His-Purkinje, la phase 0 est très courte (de risants. Dans les cardiomyocytes contractiles l’ordre de la milliseconde) en raison d’une et ceux du système His-Purkinje, le poten- vitesse maximale de dépolarisation de l’ordre tiel de repos est très négatif, entre -80 et de 200 à 300 V/s pour les cellules contrac- -90 mV, proche du potentiel d’équilibre du K+ tiles et de 400 à 800 V/s pour les cellules AMC pratique n°206 mars 2012 27© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  3. 3. PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE Introduction à l’électrophysiologie cellulaire cardiaque l’absence de ce phénomène de rectification entrante, la dépolarisation des cellules ne serait pas possible car la dépolarisation liée à l’entrée des ions Na+ dans le myocyte serait annulée par la sortie des ions K+. L’ouverture des canaux Na+ est cependant transitoire. Phase 1 Cette phase, dite de repolarisation précoce, est liée à l’inactivation des canaux sodiques (un second changement de conformation entraîne leur fermeture) et à un courant sor- tant transitoire Ito (pour transient outward) qui en module l’amplitude. Ce courant com- porte deux composantes : Ito1 (parfois aussi appelé Ilo) et Ito2 (ou Ibo). Ito1, généralement dénommé Ito par abus de langage, est un courant potassique qui s’active rapidement (2-3 ms) lors de la dépolarisation cellulaire et s’inactive en quelques dizaines de millise- condes. Ce courant est inhibé par la 4-amino- pyridine. Il a lui-même été subdivisé en deux composantes : Ito,f (pour fast), généré par les canaux KV4.2 et KV4.3, et Ito,s (pour slow), généré par les canaux KV1.4. L’amplitude de Ito1 détermine l’amplitude de la repolarisation précoce, très marquée dans le myocarde sous- épicardique, et très faible dans le myocarde sous-endocardique. Ito2 est un courant sortant insensible à la 4-aminopyridine et activé par le calcium intracellulaire, qui serait généré par un canal chlorure (entrée de Cl-) dont la nature moléculaire reste à déterminer. Ce Figure 1. Schéma présentant les différentes phases d’un courant participerait à la régulation de la potentiel d’action et les courants à l’origine de ce potentiel durée du PA lors d’une surcharge calcique. d’action. Les courants entrants dépolarisants sont en rouge, Phase 2 les courants sortants repolarisants en bleu. Le plateau du PA est une phase d’équilibre relatif entre les courants entrants dépolari- de His-Purkinje. Cette dépolarisation rapide sants et les courants sortants repolarisants, ces est liée au courant sodique (INa) généré par derniers devenant progressivement prédomi- les canaux NaV1.5 dépendants du potentiel nants. Le principal courant entrant au cours qui s’activent (un changement de confor- de cette phase est le courant calcique de type mation entraîne leur ouverture) très rapide- L (pour long lasting), ICa,L, courant généré par ment (1-2 ms) pour des valeurs de potentiel les canaux CaV1.2, récepteurs des dihydro- supérieures à -70 mV. La dépolarisation est pyridines. Ce courant joue un rôle essentiel favorisée par le phénomène de rectification de déclencheur de la contraction cardiaque entrante du courant IK1 qui devient nul pour en provoquant la libération du calcium du les potentiels supérieurs à -50 mV, faisant réticulum sarcoplasmique (phénomène de de GNa la seule conductance disponible. En calcium-induced calcium release). Le second 28 AMC pratique n°206 mars 2012© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  4. 4. F. Charpentier, J.-J. Mercadier PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE courant entrant au cours de cette phase est les canaux KV7.1, ou KvLQT1) augmente. Ce de nature sodique. En effet, bien que la plus déséquilibre en faveur des courants potas- grande partie des canaux NaV1.5 porteurs siques sortants permet aux cellules de se repo- d’INa se soit inactivée au cours de la phase 1, lariser. Pour les potentiels inférieurs à -50 mV, une petite fraction d’entre eux (moins de le courant potassique à rectification entrante 1 %) se maintient en activité et participe ainsi IK1 devient prédominant et favorise le retour au développement du plateau. L’inactivation au potentiel de repos, tandis que les canaux progressive des canaux responsables d’Ito est KV7.1 et KV11.1 se ferment (désactivation qui compensée par la mise en jeu progressive est un changement de conformation inverse d’autres canaux K+ responsables du courant de l’activation, entraînant leur fermeture). KV retardé. Un équilibre s’installe alors entre des courants entrants dépolarisants et des Phase 4 courants sortants repolarisants et l’intensité relative de chaque courant va moduler la Cette phase correspond au potentiel de repos durée du plateau du PA. Chez l’homme, dans pour les cellules contractiles ou à la phase de les cardiomyocytes auriculaires, un autre cou- dépolarisation diastolique lente pour les cel- rant sortant K+, IKur (pour ultra rapid), s’active lules automatiques. Les mécanismes de cette très rapidement après la dépolarisation mais dernière seront décrits dans l’article consacré s’inactive plus lentement qu’Ito. Ce courant, à l’automatisme. généré par le canal KV1.5, est responsable du Cette description des différentes phases du faible niveau de potentiel du plateau des PA PA ne s’applique qu’aux cellules cardiaques des cellules auriculaires (inférieur à 0 mV) ; fortement polarisées, les cellules contrac- une diminution d’IKur conduit à une élévation tiles et les cellules du système de conduction du plateau du PA. Ce courant est également ventriculaire (faisceau de His et fibres de sensible à la 4-aminopyridine. Purkinje). Dans les cellules du nœud sino- atrial et nœud auriculo-ventriculaire, faible- Phase 3 ment polarisées, la dépolarisation du PA, beaucoup plus lente, est due à l’activation Au cours de cette phase, dite de repolarisa- des canaux calciques de type L car le courant tion tardive, ICa,L diminue en raison de son sodique rapide INa ne peut être activé à partir inactivation alors que l’amplitude des cou- de ces potentiels faibles. rants potassiques retardés, IKr (généré par les canaux KV11.1, ou HERG) et IKs (généré par Conflits d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir AMC pratique n°206 mars 2012 29© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)

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