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  1. 1. DOSSIER MISE AU POINT Le traitement anticoagulant de lembolie pulmonaire. Quelle durée ? C. Tromeur, C. Leroyer, F. Couturaud EA 3878 (GETBO), IFR 148, CIC INSERM 0502, Département de médecine interne et pneumologie, CHU La Cavale-Blanche, Brest francis.couturaud@chu-brest.fr L ’embolie pulmonaire (EP) est une des moduler l’estimation initiale de la durée de manifestations cliniques majeures de traitement ; ces facteurs sont essentiellement la maladie veineuse thromboembo- biologiques ou morphologiques [1, 2]. lique (MVTE). Le traitement a pour objectif la régression du thrombus, la diminu- Facteurs majeurs ou déterminants tion de la mortalité et la morbidité, et la prévention des récidives thromboembo- Le principal constat de ces 20 dernières liques veineuses [1, 2]. Si la phase initiale années, basé sur les résultats concordants de de traitement est désormais parfaitement multiples études randomisées contrôlées et documentée et codifiée, en revanche les cohortes prospectives, est la démonstration recommandations sur la durée optimale de que l’intensité du risque de récidive throm- traitement anticoagulant par antivitamine K boembolique est déterminée par le caractère (AVK) demeurent controversées principa- réversible ou non du facteur de risque cli- lement au décours d’un premier épisode nique initial de l’EP [1-4]. Ainsi, après arrêt idiopathique, faute d’essai concluant. du traitement anticoagulant, le risque de Néanmoins, une approche de la durée opti- récidive est faible (3 % par an maximum) Le risque de récidive male de traitement anticoa- chez les patients ayant une EP « provoquée » gulant est possible pour une par un facteur de risque majeur réversible dépend des facteurs majorité de patients sur la (chirurgie, immobilisation prolongée, frac- de survenue de l’épisode base d’une identification ture des membres inférieurs dans les trois initial et de leur réversibilité. adéquate des facteurs de derniers mois) ; un traitement court de trois risque de récidive après arrêt du traitement mois est alors suffisant (recommandation ainsi que des facteurs de risque hémorra- grade A) (tableaux 1 et 2) [1-4]. En revanche, gique induits par les anticoagulants. chez les patients dont l’EP est idiopathique (absence de facteur de risque transitoire réversible apparent) ou survient en associa- Risque de récidive tion avec un facteur de risque persistant (can- cer) (tableau 1) [1-4], le risque de récidive est L’estimation du risque de récidive throm- élevé (9 % par an minimum) : un traitement boembolique s’effectue en deux étapes. Dans prolongé de six mois minimum est nécessaire un premier temps, il faut identifier la présence (recommandation grade B) (tableau 2) [1]. ou l’absence de facteurs de risque majeurs Chez les patients ayant une MVTE dans un de récidive thromboembolique car ils condi- contexte de cancer, le risque de récidive est tionnent l’estimation initiale de la durée de trois fois plus élevé pendant et après arrêt traitement anticoagulant ; ces facteurs sont du traitement par AVK (notamment au stade essentiellement cliniques. Dans un deuxième métastatique ou sous chimiothérapie) [1, 2, 5] : temps, il faut repérer des facteurs de risques le traitement anticoagulant est administré dont le rôle est incertain ou de moindre pendant six mois minimum, si possible par importance car ils peuvent contribuer à héparine de bas-poids moléculaire (HBPM) AMC pratique n°204 janvier 2012 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 15© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 12/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  2. 2. DOSSIER MISE AU POINT Le traitement anticoagulant de lembolie pulmonaire. Quelle durée ? et poursuivi tant que le cancer est actif ou peu le risque de récidive (risque de récidive en cours de traitement, soit par HPBM soit modéré ou non démontré) (tableau 2). D’une par AVK selon le contexte et la tolérance façon générale, la présence de certains de des HBPM (tableau 2) [5]. En cas d’élévation ces facteurs peut justifier d’allonger la durée persistante des anticorps anticardiolipines de traitement : [1, 2, 4] ou d’anticoagulant lupique [1, 2, 4], • à six mois en cas d’EP provoquée par un le risque de récidive est multiplié par deux à facteur de risque majeur transitoire, l’arrêt des anticoagulants et la mortalité plus • à un an voire plus en cas d’EP non provo- importante, justifiant un traitement d’une quée (idiopathique) [2] (tableau 2). durée non limitée dès le premier épisode [1]. Facteurs biologiques Facteurs mineurs ou modulateurs La majorité des facteurs biologiques de risque ne sont pas associés à un risque accru et indé- Ces facteurs sont considérés comme mineurs pendant de récidive thromboembolique. Ainsi, dans la mesure où ils n’influencent pas ou la présence de la mutation Leiden à l’état Tableau 1. Risque de récidive thromboembolique selon que la MVTE est associée à un facteur de risque réversible ou non (d’après [1] et [14]). Études Effectif Suivi Récidive thromboembolique veineuse Risque relatif Facteur réversible Facteur non réversible Essais randomisés BTS 712 12 mois 0,9 % (1/116) 6,9 % (41/596) 8,0 Levine 398 11 mois 1,7 % (2/121) 13,0 % (36/277) 7,9 Schulman 898 24 mois 6,7 % (23/341) 18,0 % (100/557) 2,7 Agnelli 326 35 mois 7,6 % (11/145) 12,2 % (22/181) 1,6 Pinède 720 15 mois 5,1 % (19/375) 10,0 % (34/345) 2,0 Cohortes prospectives Prandoni 250 24 mois 4,8 % (5/105) 24,1 % (35/145) 5,1 Pini 570 12 mois 1,5 % (1/67) 11,1 % (13/120) 7,3 Baglin 187 24 mois 0,0 % (0/98) 11,2 % (53/472) Tableau 2. Durées optimales de traitements en fonction du risque de récidive et du risque hémorragique [1]. Présence de facteurs mineurs ou modulateurs Absence de facteurs modulateurs associés Facteurs d’allongement Facteurs de diminution de la durée de traitement** de la durée de traitement*** EP provoquée 3 mois 6 mois 3 mois par un facteur majeur aigu Facteurs majeurs EP non provoquée • 6 mois • 6 mois 6 voire 3 mois ou déterminants* avec facteur majeur persistant et tant que le facteur persiste et tant que le facteur persiste EP non provoquée • 6 mois 1 ou 2 ans 6 voire 3 mois sans facteur détecté * Les facteurs majeurs aigus « provoquant » sont : la chirurgie avec anesthésie générale, les traumatismes des membres inférieurs et l’immobilisation de plus de 72 heures pour affection médicale aiguë dans les trois mois précédent l’épisode de MVTE. Les facteurs majeurs persistant sont en majorité : le cancer et deux entités biologiques (le syndrome des antiphospholipides et le déficit en antithrombine). Une EP non provoquée est une EP survenant en l’absence de facteur provoquant ou persistant identifiable (EP idiopathique). ** Facteurs d’allongement : thrombophilie majeure connue, récidive de TVP proximale ou EP, filtre cave permanent, syndrome obstructif post-thrombotique symptomatique sévère, HTAP, EP associée à état de choc, préférence du patient. *** Facteurs de diminution de la durée de traitement : élévation du risque hémorragique (> 3 % par an). 16 AMC pratique n°204 janvier 2012© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 12/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  3. 3. DOSSIER C. Tromeur, C. Leroyer, F. Couturaud MISE AU POINT hétérozygote (thrombophilie héréditaire fré- de séquelle sévère symptomatique associé à quente conférant un risque modéré de déve- un syndrome obstructif échographique (trai- lopper une premier épisode de MVTE avec un tement prolongé à six mois en cas de MVTE odds ratio à 4) n’est pas associée à un risque provoquée, et de un à deux ans pour une accru de récidive thromboembolique, tout MVTE idiopathique) [1]. De même, l’impact comme la présence d’une autre thrombophilie des séquelles de perfusion en scintigraphie héréditaire fréquente, la mutation G20210A pulmonaire sur le risque de récidive d’EP est du gène de la prothrombine [1, 2, 4-7]. En inconnu. En revanche, chez les patients avec revanche, certains facteurs biologiques rares, une hypertension artérielle pulmonaire post- en raison de l’importance du risque de déve- embolique, le traitement doit être poursuivi lopper un premier épisode de MVTE (odds indéfiniment en raison de la fréquence et de ratio de 10 à 15), sont pris en compte dans la mortalité des EP récidivantes [1] ; toutefois, la détermination de la durée optimale de le niveau de pression artérielle pulmonaire traitement : en cas de MVTE idiopathique, systolique à partir duquel un traitement anti- la détection en premier lieu d’un déficit en coagulant non limité est justifié est incertain. antithrombine ou, à un moindre degré, d’une thrombophilie combinée (facteur V Leiden et Facteurs cliniques mutation sur le gène de la prothrombine) ou Les femmes auraient un risque de récidive homozygote (facteur V Leiden) ou d’un défi- moins important que les hommes indépen- cit en protéine C, S, un traitement de 1 an, damment du statut hormonal, une observa- voire non limité (déficit en antithrombine) est tion qui reste cependant à confirmer sur les recommandé (accord professionnel) [1]. Enfin, essais randomisés contrôlés [1, 2]. L’âge semble l’élévation du facteur VIII ou l’hyperhomocys- aussi être associé à un risque accru de récidive téinémie ne sont pas associés à un risque accru thromboembolique [1] mais cette variable de récidive thromboembolique [1]. Une seule se confond, chez les femmes, avec le statut étude randomisée a étudié l’impact de cette hormonal : lorsqu’une EP est secondaire à observation en pratique clinique ; les résul- une contraception œstro-progestative ou une tats sont incertains en raison de l’interaction grossesse, le risque de récidive est faible [1]. du taux de D-dimères avec certaines variables Ainsi, l’âge, le sexe et le statut hormonal cliniques telles que l’âge et le caractère idio- sont des variables liées difficiles à analyser en pathique de la MTVE [8]. Ainsi, ce dosage ne multivarié. En conséquence, il n’est pas recom- doit pas être réalisé en routine au décours mandé d’allonger la durée de traitement chez d’un premier épisode de MVTE [1]. les hommes ; de même, si les patients âgés ont un risque hémorragique augmenté, ils Facteurs morphologiques et fonctionnels ont aussi un risque probablement plus élevé Le risque de récidive associée à la présence de récidiver, si bien que le traitement anti- de séquelles thrombotiques des membres coagulant ne doit pas être systématiquement inférieurs est incertain [1, 2, 4] ; en effet, diminué chez les sujets âgés [1]. la présence de séquelles à six mois de trai- tement est observée chez plus 50 % des Antécédent personnel de MVTE patients et les résultats des études rando- La présence d’un antécédent de MVTE comme misées ne retrouvent aucune association facteur de risque indépendant est incertaine. entre la présence de séquelles et risque de Dans l’étude randomisée de Schulman et récidive thromboembolique alors que les coll., le risque de récidive était comparable, cohortes prospectives retrouvent un risque après six mois de traitement anticoagulant, environ deux fois plus important [1, 2, 4]. Ce pour un premier et pour un deuxième épi- contraste entre les résultats de ces deux types sode thrombotique veineux [9]. Toutefois, d’études fait suspecter que la présence de lorsque l’antécédent est idiopathique et séquelles thrombotiques ne constitue pas un significatif (TVP proximale ou EP), le risque facteur indépendant de récidive. En consé- de récidive est élevé. Ainsi, en cas d’embolie quence, une modulation du traitement anti- pulmonaire idiopathique récidivante, il est coagulant est proposée uniquement en cas recommandé de traiter à vie [1]. AMC pratique n°204 janvier 2012 17© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 12/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  4. 4. DOSSIER MISE AU POINT Le traitement anticoagulant de lembolie pulmonaire. Quelle durée ? Présentation clinique initiale de la MVTE Filtre cave (tableau 3) L’insertion d’un filtre cave réduit le risque Qu’il s’agisse d’une EP symptomatique (asso- d’EP durant la phase aiguë d’une throm- ciée ou non à une TVP asymptomatique) ou bose veineuse profonde (TVP) proximale. En d’une TVP proximale symptomatique (asso- revanche, à long terme, la fréquence des TVP ciée ou non à une EP asymptomatique), le récidivantes est deux fois plus importante, risque d’une récidive thromboembolique sans que le risque de récidive sous la forme est identique [10]. En revanche, les consé- d’une EP soit augmenté [11]. L’insertion de quences de la récidive en termes de létalité filtres caves temporaires pourrait pallier à cet (mortalité directement liée à la MVTE) sont inconvénient, mais ils sont en cours d’évalua- nettement plus graves au décours d’une tion. Lorsque le filtre cave est définitif, le trai- EP symptomatique (figure 1). En effet, le tement d’une EP provoquée est de six mois tableau clinique de la récidive est proche tandis qu’en cas d’EP idiopathique, un à deux du tableau clinique initial (au décours d’une ans de traitement sont recommandés [1]. EP symptomatique, la récidive survient sous la forme d’une EP dans 80 % des cas, de même qu’après une TVP proximale sympto- Risque hémorragique matique, la récidive survient sous la forme d’une TVP dans 80 % des cas) [10]. Or, la Le risque hémorragique est un facteur de mortalité de l’EP est d’environ 15 % et celle diminution de la durée de traitement. Au de la TVP de 2 %, voire moins. En combi- cours d’un traitement par AVK de longue nant ces deux observations, on peut estimer durée, l’incidence annuelle d’un saignement que lors d’une récidive thromboembolique grave est estimée à 3 % par an [1, 2, 12] (mor- survenue au décours d’une EP, le risque tels dans 20 % des cas). Ce risque est majoré de décès est de 12 % tandis qu’au décours chez les patients de plus de 75 ans, en pré- d’une TVP proximale, le risque de décéder sence de facteurs de risque hémorragiques lors d’une récidive est de 5 %, suggérant associés (antécédent d’hémorragie digestive, qu’un traitement prolongé pourrait être accident vasculaire cérébral, alcoolisme chro- justifié au décours d’une EP (tableau 3) [10]. nique, diabète), lors de la prise concomitante Cette analyse n’étant pas confirmée par des d’antiagrégants, au tout début du traitement essais prospectifs randomisés, les durées de ainsi qu’en contexte de traitement anticoa- traitement anticoagulant recommandées gulant oral difficile à équilibrer [12]. Toutes demeurent donc identiques au décours ces données sont issues d’études sur la warfa- d’une TVP proximale ou une EP. rine, AVK de choix dans le traitement de l’EP. Tableau 3. Balance bénéfice risque prenant en compte la fréquence et la létalité d’une récidive thromboembolique veineuse et celles d’une hémorragie grave au décours d’un premier épisode de MVTE [1, 10, 14]. Mortalité initiale Présentation clinique Fréquence de la complication Létalité de la complication Risque de mortalité de la récidive EP = 80 % EP provoquée* 15 % 3 %/an 12 % 0,35 %/an TVP = 20 % TVP proximale EP = 20 % 2% 3 %/an 5% 0,12 %/an provoquée* TVP = 80 % EP = 80 % EP idiopathique* 15 % 9 %/an 12 % 1,06 %/an TVP = 20 % TVP proximale EP = 20 % 2% 9 %/an 5% 0,45 %/an idiopathique* TVP = 80 % Hémorragie grave* 3 %/an** 20 % 0,6 %/an * Les estimations de fréquence et de mortalité sont calculées sur la base de risque survenant pendant 1 an après arrêt d’un traitement anticoagulant de 3 mois ; ** Les estimations sont calculées sur la base d’un traitement anticoagulant prolongé sur 1 an chez un sujet sans facteur de risque hémorragique majeur. Il est remarquable que l’entité susceptible de bénéficier le plus d’un traitement anticoagulant prolongé est l’embolie pulmonaire idiopathique. 18 AMC pratique n°204 janvier 2012© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 12/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  5. 5. DOSSIER C. Tromeur, C. Leroyer, F. Couturaud MISE AU POINT Balance bénéfice-risque (tableau 3) Pour chaque patient atteint de MTVE, les risques et les bénéfices du traitement anticoa- gulant doivent être appréciés non seulement en fonction du risque absolu de récidive throm- boembolique (en l’absence de traitement) et de saignement majeur (lié au traitement), mais aussi en fonction des conséquences (létalité) associées à chacune de ces complications [1, 10]. Pour une première EP provoquée, après arrêt d’un traitement de trois mois, le risque de récidive est de 3 % par an (soit une léta- lité de 0,35 % par an) ; en l’absence de co- morbidités, le risque de saignement grave, si le traitement est prolongé, est de 3 % par an (soit une létalité de 0,6 %) : trois mois de traitement sont donc suffisants (tableau 3). Si un facteur modulateur est associé, le risque de récidive est compris entre 4,5 % et 6 % (létalité comprise entre 0,5 % à 0,7 %) : cette estimation a constitué un critère décisionnel Figure 1. Embolie pulmonaire confirmée par angio-scanner. dans la recommandation d’un traitement prolongé à six mois (tableau 3) [1]. Au décours d’une EP ou TVP idiopathique, le est suffisante au décours d’une MVTE provo- risque de récidive, après arrêt d’un traitement quée par un facteur de risque réversible [1-3]. de trois mois, est de 9 % minimum par an (léta- En revanche, pour une première MVTE idiopa- lité de 1,06 % par an en cas d’EP idiopathique thique, trois mois d’AVK sont insuffisants [1, 2, et de 0,45 % par an en cas de TVP proximale) 4]. En France, six mois de traitement sont pro- (tableau 3). Cette estimation incite à allonger posés, mais le bénéfice d’une prolongation au la durée de traitement en cas d’EP plutôt que delà n’est pas démontré sur le risque de récidive d’une TVP proximale ; en outre, le groupe des à long terme (pas de bénéfice pour des traite- MVTE idiopathiques est hétérogène (risque de ments de un an, aucune évaluation disponible récidive compris entre 5 % et 20 % selon la au décours de traitements de deux ans) [1]. présence ou non de facteurs modulateurs, soit Les essais ayant évalué une durée non limitée des létalités entre 0,6 % et 2,4 %). En France, d’AVK ont été réalisés chez des patients majori- la durée optimale de traitement est donc de : tairement inclus au deuxième épisode de MVTE • six mois minimum en cas d’EP idiopathique idiopathique ; ainsi, une durée non limitée est sans aucun facteur modulateur associé, indiquée chez les patients ayant une MVTE • un à deux ans en cas de facteur modula- idiopathique récidivante [6, 7]. En plus de l’op- teurs associés (un traitement à vie peut timisation de la durée du traitement, d’autres être discuté en cas déficit en antithrom- paramètres doivent être considérés : l’intensité bine) (tableau 2) [1]. optimale (un INR entre 2 et 3 constitue la zone thérapeutique de choix afin de limiter les réci- dives et les complications hémorragiques [1, 2, Synthèse et perspectives (tableau 2) 6, 7]) et le type de molécule (risque de récidive réduit du 50 % avec les HBPM comparées aux Au vu des résultats de vastes essais randomisés AVK chez les patients atteints d’un cancer [5]). comparant différentes durées de traitement, la Aucun des nouveaux anticoagulants oraux n’est durée minimale du traitement anticoagulant encore disponible en traitement curatif de la au décours d’une première MVTE (TVP distales MVTE ; toutefois, les résultats préliminaires des exclues) doit être de trois mois [1-3]. Cette durée études ne mettent pas en évidence de béné- AMC pratique n°204 janvier 2012 19© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 12/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  6. 6. DOSSIER MISE AU POINT Le traitement anticoagulant de lembolie pulmonaire. Quelle durée ? fice supérieur de ces nouveaux traitements alors qu’un traitement prolongé de six mois aux AVK [13]. En d’autres termes, la balance minimum et tant que le facteur persiste doit bénéfice risque des nouveaux anticoagulants être conduit en cas d’EP associée à un facteur ne modifie pas l’analyse des facteurs de risque de risque majeur persistant. En cas d’EP idio- de récidive et de saignements graves en vue de pathique, la durée de traitement est incer- terminer la durée optimale de traitement anti- taine : six mois minimum de traitement sont coagulant d’une EP. recommandés. Cette durée initiale de traite- ment peut être modulée selon la présence ou non de facteurs additionnels mineurs. Conclusion Des essais comparatifs évaluant les bénéfices d’un allongement partiel de la durée de trai- L’identification des facteurs de risque de réci- tement par AVK demeurent indispensables dive et hémorragique repose sur des don- et sont actuellement en cours [14]. nées cliniques simples obtenues dès l’épisode aigu de MVTE : trois mois de traitement est Conflits d’intérêt : Co-investigateur détudes de suffisant au décours en cas d’EP provoquée traitement de MTEV (BMS, Bayer, Boehringer) sans par un facteur de risque clinique réversible rémunération personnelle. En pratique EP provoquée par un facteur clinique réversible : 3 mois (prolongé si non réversible ou facteur de risque majeur persistant). EP idiopathique : 6 mois minimum. Références [1] Mismetti P, Baud JM, Becker F, et al. Guidelines for good [8] Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al. D-dimer testing to clinical practice: Prevention and treatment of venous throm- determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J boembolism in medical patients. Mal Vasc 2010;35:127-36. Med 2006;355:1780-9. [2] Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy [9] Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, et al. The duration for venous thromboembolic disease: American college of of oral anticoagulant therapy after a second episode of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;336:393-98. (8th Edition). Chest 2008:133 (suppl 6);454S–545S. [10] Douketis JD, Kearon C, Bates S, et al. Risk of fatal pulmonary [3] Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, et al. A comparison of embolism in patients with treated venous thromboembolism. six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after JAMA 1998;279:458-62. a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995;332:1661-5. [11] Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in [4] Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med months of anticoagulation with extended anticoagulation for 1998;338:409-15. a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340:901-7. [12] Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld S. Prospective evaluation of [5] Farge D, Bosquet L, Kassab-Chahmi D, et al. 2008 French an index for predicting the risk of major bleeding in outpa- national guidelines for the treatment of venous thromboem- tients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-99. bolism in patients with cancer: report from the working group. [13] Einstein Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner Crit Rev Oncol Hematol 2010;73:31-46. B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thrombo- [6] Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long term, low- embolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510. intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent [14] Couturaud F, Pernod G, Pison C, Mismetti P, et al. Prolongation venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425-34. d’un traitement par antivitamine K (AVK) pendant dix-huit [7] Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low- mois versus placebo au décours d’un premier épisode intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfa- d’embolie pulmonaire Idiopathique traité six mois: un essai rin therapy for long-term prevention of recurrent randomisé multicentrique en double aveugle. Rev Mal Respir thrombo-embolism. N Engl J Med 2003;349:631-9. 2008;25:885-93. 20 AMC pratique n°204 janvier 2012© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 12/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)

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