Tomographie par émission de positons 
en pneumologie 
P Maszelin 
H Foehrenbach 
F Vaylet 
O de Dreuille 
G Bonardel 
JF G...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
problématique « bénin / malin ». Aussi, d...
Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 
Parallèlement à ce blocage enzymatique, i...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
puis il s’accumule dans les voies excrétr...
Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 
Les performances des systèmes varient en ...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
*A *B *C 
7 Vers l’imagerie multimodale t...
Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 
une diminution modérée de la sensibilité ...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
digestive physiologique du traceur chez d...
Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 
*A 
Ses performances sont basées sur des ...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
Tableau I. – Nodules et masses pulmonaire...
Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 
de types histologiques différents. Cette ...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
d’immunohistochimie facilitent aujourd’hu...
Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 
11 Bilan d’extension ganglionnaire médias...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
Tableau IV. – Performances de la tomogaph...
Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 
Ces études monocentriques incluent des po...
32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic 
Tableau V. – Performances de la tomograph...
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Tomographie par émission de positons en pneumologie
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

Tomographie par émission de positons en pneumologie

636 vues

Publié le

Tomographie par émission de positons en pneumologie

Publié dans : Santé & Médecine
0 commentaire
0 j’aime
Statistiques
Remarques
  • Soyez le premier à commenter

  • Soyez le premier à aimer ceci

Aucun téléchargement
Vues
Nombre de vues
636
Sur SlideShare
0
Issues des intégrations
0
Intégrations
3
Actions
Partages
0
Téléchargements
10
Commentaires
0
J’aime
0
Intégrations 0
Aucune incorporation

Aucune remarque pour cette diapositive

Tomographie par émission de positons en pneumologie

  1. 1. Tomographie par émission de positons en pneumologie P Maszelin H Foehrenbach F Vaylet O de Dreuille G Bonardel JF Gaillard Résumé. – La définition d’une stratégie thérapeutique en pneumologie, plus particulièrement oncologique, nécessite un grand nombre d’informations, que l’imagerie médicale est actuellement en mesure de fournir. Mais si la description des lésions et de leur environnement est devenue très précise, il reste des difficultés pour la caractérisation de leur nature exacte. La tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose est une technique scintigraphique permettant l’étude de la glycolyse, que l’on sait très augmentée au sein des lésions malignes. Elle produit une imagerie des caractéristiques métaboliques des tissus étudiés, et est particulièrement intéressante pour le diagnostic de malignité des nodules et des masses pulmonaires. Le bilan d’extension entre également dans son domaine de compétence, du fait d’une exploration régionale et corps entier. Sa grande qualité, à tous les stades de la maladie cancéreuse, permet d’optimiser les stratégies thérapeutiques. Elle permet aussi de rechercher une maladie résiduelle, grâce à ses possibilités de différenciation de la fibrose post-thérapeutique et de la tumeur viable. Elle est capable de mettre en évidence précocement une récidive. Ces performances permettent à nouveau d’optimiser la stratégie thérapeutique. Cette technique a une évolution actuellement très rapide, tant du point de vue technique que des traceurs. Des progrès concernent aussi la synthèse des informations fournies par les différentes techniques d’imagerie, grâce à la mise au point d’appareils de détection couplés. Ces systèmes associent la tomographie par émission de positons et la tomodensitométrie, et permettent d’envisager un bilan complet, métabolique et anatomique, de la maladie en une seule procédure d’imagerie médicale. © 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots-clés : tomographie par émission de positons (TEP), fluorodéoxyglucose (FDG), imagerie médicale, nodule pulmonaire, cancer bronchopulmonaire, bilan d’extension, maladie résiduelle, recalage d’images, imagerie multimodalité. Introduction La plupart des cancers bronchopulmonaires (CBP) sont diagnostiqués initialement grâce au cliché radiographique pulmonaire (RP), mais de nombreuses lésions bénignes ont des caractéristiques radiologiques similaires à celles des lésions malignes. La tomodensitométrie (TDM) du thorax est la technique la plus fréquemment utilisée pour fournir des informations supplémentaires anatomiques et morphologiques concernant ces lésions. Il n’est cependant pas possible avec cette technique d’affirmer la malignité d’une lésion au stade nodulaire, la caractérisation lésionnelle restant limitée en imagerie [7]. En conséquence, différentes procédures de biopsies, en particulier thoracoscopie, thoracotomie ou biopsie transpariétale, sont généralement utilisées. Dans une population non sélectionnée, la moitié de ces lésions sont de nature bénigne, et ne nécessiteraient pas d’ablation. L’imagerie médicale intervient à tous les stades et à toutes les périodes de la prise en charge de la maladie cancéreuse bronchopulmonaire : diagnostic initial, bilan d’extension ganglionnaire locorégional et bilan d’extension à distance, optimisation des champs de radiothérapie, évaluation de la réponse tumorale à la thérapeutique, détection de la maladie résiduelle ou d’une récidive éventuelle. Parallèlement à leurs caractéristiques anatomiques, les tumeurs malignes ont un certain nombre de caractéristiques physiologiques et métaboliques, connues depuis un grand nombre d’années. Les premières données, acquises initialement vers la fin des années 1970, en tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-2-fluoro-2- déoxyglucose (18F-FDG ou FDG), ont établi que cette technique permet de réaliser une imagerie in vivo des caractéristiques physiologiques et métaboliques des tissus et des lésions. Comme toute technique d’imagerie, la TEP au FDG a ses faux positifs (FP), ainsi, cette imagerie fonctionnelle ne saurait se substituer aux données histologiques dans la prise de décisions thérapeutiques actuelles, qui ne se résument plus à une simple Philippe Maszelin : Spécialiste des Hôpitaux des Armées. Hervé Foehrenbach : Professeur agrégé du Val-de-Grâce. Olivier de Dreuille : Docteur en physique radiologique et médicale. Gérald Bonardel : Assistant des Hôpitaux des Armées. Jean-François Gaillard : Spécialiste des Hôpitaux des Armées. Service de médecine nucléaire, hôpital d’instruction des Armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port- Royal, 75230 Paris cedex 05, France. Fabien Vaylet : Spécialiste des Hôpitaux des Armées. Service des maladies respiratoires, hôpital d’instruction des Armées Percy, 101, avenue Henri-Barbusse, 92141 Clamart, France. Adresse de l’auteur : service de médecine nucléaire, hôpital d’instruction des Armées Sainte-Anne, boulevard Sainte-Anne, 83800 Toulon Naval, France. Encyclopédie Médico-Chirurgicale 32-500-D-10 32-500-D-10 Toute référence à cet article doit porter la mention : Maszelin P, Foehrenbach H, Vaylet F, de Dreuille O, Bonardel G et Gaillard JF. Tomographie par émission de positons en pneumologie. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Radiodiagnostic - Coeur-Poumon, 32-500-D-10, 2003, 23 p.
  2. 2. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic problématique « bénin / malin ». Aussi, doit-elle être confrontée et interprétée en fonction d’un contexte clinique et radiologique. Depuis 15 ans environ, la littérature souligne l’intérêt fondamental représenté par la TEP au FDG (TEP-FDG) dans la prise en charge pratique de la maladie néoplasique, particulièrement dans les CBP [169, 170]. La mise en oeuvre et l’apport diagnostique de la technique dans l’imagerie de cette famille de cancers sont présentés et discutés. En préambule, des généralités physiques, pharmacologiques et oncologiques sont exposées. Rappel épidémiologique Environ 25 000 nouveaux cas de CBP sont diagnostiqués chaque année en France : c’est le cancer le plus fréquent chez l’homme. Il représente environ 20 000 décès par an. C’est la première cause de décès par cancer dans la plupart des pays occidentaux : 22 % en France. C’est un cancer de pronostic sombre, puisque le nombre de décès annuels reste encore proche du nombre des nouveaux cas, 10 à 15 % des malades ayant une survie prolongée de 5 ans. L’incidence du CBP ne cesse d’augmenter en France. Dans la population masculine française, les décès par CBP devraient encore être en augmentation au cours des prochaines années. L’incidence commence à diminuer aux États-Unis et en Europe du Nord, grâce à la lutte antitabac. En 7 ans, en France, on a noté une augmentation de 30 à 40 % des cas chez les femmes ; l’incidence du cancer féminin est en augmentation partout dans le monde. L’étiologie est dominée par le tabac, avec un risque multiplié par 60 pour 40 cigarettes/jour, sans oublier le tabagisme passif et sans occulter d’autres facteurs, en particulier les facteurs professionnels : amiante, chrome, fer, arsenic, nickel, etc. L’effet cancérigène de l’amiante est multiplié par 100 quand amiante et tabac sont cofacteurs. La principale chance de survie chez les personnes atteintes d’un CBP réside dans le diagnostic précoce, permettant la résection chirurgicale complète d’une maladie localisée. Notions générales PHYSIOLOGIE DE LA CELLULE CANCÉREUSE Schématiquement, il est possible de caractériser les formations tumorales malignes grâce à certaines particularités macroscopiques ou microscopiques. Les informations macroscopiques relèvent du domaine de l’imagerie médicale à haute résolution : la TDM, l’imagerie par résonance magnétique (IRM), parfois l’échographie, qui permet une caractérisation des structures et de l’anatomie. Les caractères microscopiques des cellules malignes sont multiples : – génétiques, avec un développement majeur attendu dans un futur proche ; – antigéniques : c’est le domaine des anticorps monoclonaux ; – métaboliques, c’est-à-dire les caractères biochimiques particuliers des cellules cancéreuses ; – récepteurs membranaires et intracellulaires. Ils constituent autant de cibles pour des vecteurs moléculaires, choisis pour leur capacité à reconnaître une structure moléculaire particulière ou à s’intégrer dans une voie métabolique. Le marquage par un isotope radioactif d’un tel vecteur permet un suivi in vivo ainsi qu’une représentation de sa distribution, sous forme d’image : ceci représente le principe de base de toutes les applications de la TEP en cancérologie (fig 1). MÉTABOLISME DU GLUCOSE L’augmentation du métabolisme du glucose des cellules tumorales malignes résulte de plusieurs facteurs. L’une des caractéristiques de 1 Traceurs émetteurs de positons. DG : déoxyglu-cose. ces cellules est l’augmentation de leur métabolisme énergétique, par le fonctionnement exagéré de la glycolyse, avec une production accrue de lactates, au détriment de la voie oxydative. L’augmentation de la glycolyse s’accompagne par ailleurs d’une réorientation du métabolisme cellulaire vers la synthèse d’un pool de précurseurs phosphorylés des acides nucléiques (shunt des pentoses), indispensables à la prolifération cellulaire. L’augmentation de la glycolyse est également en relation avec l’expression accrue des transporteurs membranaires spécifiques du glucose, par activation de la transcription : augmentation de l’expression de l’acide ribonucléique messager (ARNm). Il existe donc une augmentation de la captation cellulaire du glucose. On a d’abord cru [175] que ce phénomène était dû à l’hypoxie, mais il se produit aussi dans les tumeurs bien vascularisées. L’augmentation de la glycolyse [174] a ensuite été rapidement rattachée à une augmentation qualitative et quantitative de l’activité des principales enzymes [177] contrôlant cette voie métabolique : hexokinase, phosphofructokinase et pyruvate-déshydrogénase. L’accroissement du flux glycolytique résulte d’une programmation génétique parfaitement ordonnée, sous la dépendance directe de la transformation et de la progression tumorales [172]. Cette programmation reproduit dans une version pathologique, permanente et non régulée, les mécanismes mis en jeu lors de la prolifération des tissus sains ; il n’y a pas de différence fondamentale dans la nature des phénomènes entre les cellules proliférantes et les cellules cancéreuses [159]. La corrélation de l’augmentation de la glycolyse avec la croissance tumorale n’est pas formellement établie ; elle n’est pas uniquement dépendante de la vitesse de croissance, mais intervient en amont des phénomènes de prolifération qu’elle contribue à favoriser. Il existe par ailleurs un déterminisme commun avec la mise en cycle et la prolifération des cellules ; c’est pourquoi les oncogènes peuvent influer sur la consommation de glucose, indépendamment de leur effet sur le cycle cellulaire. La mauvaise qualité du microenvironnement, sans être le facteur causal, intervient comme pression de sélection des cellules ayant une capacité glycolytique élevée [172]. L’augmentation du métabolisme du glucose n’est pas spécifique des tumeurs malignes : il peut être augmenté dans les tumeurs bénignes ou dans les pathologies inflammatoires, comme les granulomatoses. D’autres traceurs ont été étudiés dans l’exploration de la physiologie de la cellule cancéreuse ; en particulier l’incorporation des acides aminés ou la synthèse protéique avec la méthionine, la tyrosine et la prolifération cellulaire avec la thymidine. TRACEUR ¦ Traceur du métabolisme glucidique : le déoxyglucose (DG) Dans les conditions physiologiques, tout comme le glucose naturel le DG franchit la membrane cellulaire par diffusion facilitée par les transporteurs membranaires du glucose Glut, Glut-1 essentiellement. Le DG intracellulaire est phosphorylé en position 6 par l’hexokinase en déoxyglucose-6-phosphate (DG-6-P). Dans la chaîne glycolytique, il existe une accumulation intracellulaire de DG-6-P, par faible activité de la G-6-P-isomérase ; il s’agit d’un phénomène de blocage enzymatique, aboutissant à l’accumulation de DG-6-P dans la cellule cancéreuse. L’absence de groupement OH en position 2 du DG est la condition nécessaire au blocage enzymatique. Torizuka [161] souligne l’importance de la capacité de phosphorylation du glucose dans les cellules de CBP, qui aboutit à des intensités de fixation potentiellement plus élevées. 2
  3. 3. Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 Parallèlement à ce blocage enzymatique, il existe d’autres phénomènes qui vont contribuer à l’accumulation de DG-6-P dans la cellule. En effet, on met en évidence une augmentation de la concentration et de l’activité de l’hexokinase de type II, associée à une activité enzymatique des mitochondries du métabolisme glucidique [155] au niveau du tissu tumoral, ainsi qu’une accumulation de DG-6-P par phénomène de rétrodiffusion. Il existe aussi une diminution de l’activité de la glucose-6-phosphatase, ce qui rend le retour du DG-6-P vers le DG négligeable [147], sauf dans les cellules hépatiques, ce qui explique les médiocres performances de ce traceur dans l’exploration des cancers hépatiques primitifs. Ainsi, le DG porteur d’une charge négative ne peut diffuser à travers la membrane cellulaire vers le milieu extracellulaire et s’accumule dans la cellule, sans subir de dégradation supplémentaire [47], servant de support à la visualisation du tissu tumoral en TEP (fig 2). Le DG est un indicateur de l’activité glycolytique, ayant permis une mesure de la consommation cérébrale du glucose chez l’animal par autoradiographie dès 1977, grâce à un marquage au carbone 14 [149], puis chez l’homme sur des coupes tomographiques, grâce à un marquage au fluor 18 [127]. Dans des cellules néoplasiques, cette accumulation de DG intracellulaire devient particulièrement importante. En effet, il est démontré que la différence d’accumulation tumorale du DG entre la cellule tumorale et la cellule normale est principalement due à l’activation de Glut-1, dont la transcription génique intervient précocement lors de la transformation maligne, avec une augmentation de l’ARNm, 3 à 4 jours avant les transformations morphologiques [51]. L’intensité de la fixation du DG et l’hyperexpression de Glut-1 sont corrélées à la taille tumorale, mais il n’existe pas de corrélation statistique significative entre la fixation du DG et une surexpression des transporteurs [13, 107]. La captation augmentée du DG par les cellules néoplasiques est in vivo plus ou moins corrélée à de nombreux facteurs, touchant à la fois à la prolifération et au métabolisme des cellules : on peut séparer ces différents facteurs en une composante cellulaire, une composante extracellulaire et une composante inflammatoire non tumorale. Les facteurs cellulaires sont : – le taux de prolifération tumorale ; ceci est mis en évidence pour tous les types histologiques de cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) [171] ; – le nombre de cellules tumorales viables [71, 74] ; – le degré d’oxygénation cellulaire [155]. Le facteur extracellulaire essentiel est le débit sanguin. Le dernier élément intervenant dans ce domaine est le degré de l’inflammation cellulaire. Au sein d’une même tumeur vont donc coexister une accumulation de DG par captation dans les cellules cancéreuses, et une accumulation par captation dans les cellules inflammatoires non cancéreuses. La captation augmentée du DG est de plus en interdépendance étroite avec d’autres processus métaboliques, en particulier le catabolisme de l’acide glutamique. Elle ne reflète pas le type histologique de cellule cancéreuse concerné [156]. Ceci implique que ce traceur ne peut être spécifique de la lésion tumorale ; en effet, des lésions inflammatoires et/ou infectieuses possèdent une activation de la glycolyse leucocytaire et HO O HO O macrophagique pouvant augmenter la fixation du DG. Le DG marqué au fluor 18 (18F-FDG) a permis la réalisation de la première imagerie tumorale par positons dès 1982 ; les premières applications cliniques ont concerné les gliomes cérébraux [33]. ¦ Fluor 18 (18F) Le fluor 18 est un isotope radioactif, émetteur bêta+ du fluor. Le bêta+ ou positon est un électron chargé positivement. Le fluor 18 est un membre de la famille des halogènes. Cet élément peut être fixé chimiquement à une molécule organique, dont il modifie peu la structure en raison de son encombrement réduit, quasiment identique à celui d’un groupement hydroxyle (OH), auquel il se substitue (fig 3). Une fois émis par le noyau radioactif, le positon perd son énergie cinétique lors de son parcours dans le milieu environnant, et rencontre un électron. Le libre parcours moyen du positon dans l’organisme est de 0,5 mm pour le fluor 18 (0,6 mm dans l’eau). L’énergie cinétique la plus probable des positons pour le fluor 18 est de 0,25 MeV ; l’énergie d’émission bêta+ max est de 0,635 MeV. Il se produit alors une réaction d’annihilation dans le milieu, avec l’émission de deux photons gamma de 511 keV dans des directions antiparallèles. Le fluor 18 a une durée de vie courte : 110 minutes. Il est produit dans un cyclotron par l’irradiation d’eau enrichie en oxygène 18 [92], par un faisceau de protons de 16 MeV. ¦ Marquage du DG : le 2-fluoro-2-D-déoxyglucose (18F-FDG) Le fluor 18 est, selon les connaissances actuelles, le seul isotope capable de marquer le glucose, utilisable en imagerie oncologique de façon satisfaisante. On obtient ainsi une détermination in vivo de la distribution du DG, en détectant l’émission radioactive du fluor 18. Le fluor 18 est utilisé pour synthétiser le 18F-FDG [154], par substitution électrophile ou nucléophile : introduction en position 2 du fluor 18 (fig 3), selon la méthode Hamacher « classique » [63]. Cette synthèse chimique est entièrement automatisée et dure environ 55 minutes. D’autres tentatives de marquage du glucose ont été effectuées, en particulier à l’aide d’iode 123, émetteur gamma pur pour l’imagerie en tomographie d’émission de simple photon (TESP), mais ce traceur n’a pu être utilisé pour l’imagerie oncologique, en l’absence d’accumulation stable dans les cellules malignes. ¦ Distribution physiologique du 18F-FDG Après son administration intraveineuse, la majeure partie du FDG est rapidement éliminée des vaisseaux sanguins, avec une demi-vie plasmatique de moins de 1 minute. Il diffuse dans un large volume de l’organisme (fig 4). Approximativement, 20 % du FDG administré sont excrétés dans les urines dans les 2 premières heures suivant l’injection [86]. Chez le sujet normal, le FDG se concentre fortement dans les corps cellulaires des neurones des cortex cérébral et cérébelleux, ainsi que des noyaux gris centraux. Il se concentre plus modérément dans le foie et dans la rate. Sur le myocarde, la fixation est variable en fonction de l’état métabolique du sujet. Les reins concentrent et éliminent le traceur, qui n’est pas réabsorbé au niveau des tubules, 2 Fluorodéoxyglucose (FDG) et métabolisme ma-lin (cellulaire). E : énergie. OH OH OH OH OH HO HO 18F D-glucose 2-18F-2-déoxyglucose 3 18F-fluorodéoxyglucose (FDG). 3
  4. 4. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic puis il s’accumule dans les voies excrétrices et surtout dans la vessie. Une fixation modérée est notée au niveau des muscles oculaires, dans les glandes lacrymales, dans les glandes salivaires et au niveau des formations lymphoïdes du nasopharynx. Une fixation musculaire est fréquemment notée, elle dépend du degré d’activité des muscles, en particulier en cas d’effort ou de tension musculaire accrue pendant la période suivant l’injection. Elle concerne les muscles masticatoires [36], laryngés, sterno-cléido-mastoïdiens et les autres muscles cervicaux, les muscles paravertébraux thoraciques, dorsaux : trapèzes, rhomboïdes et de façon plus générale tous les muscles squelettiques. De façon plus inconstante, il existe une fixation physiologique liée à l’activité normale du radiotraceur [25, 137], de topographie : – oesophagienne ; – cæcale : en relation avec un abondant tissu lymphoïde ; – diaphragmatique, induite par l’hyperventilation ; – thymique : chez les patients les plus jeunes ; – périphérique de la peau. Sur le squelette axial, elle est en réalité d’origine médullaire. La fixation est faible dans les tissus graisseux. Enfin, il existe une fixation intestinale du FDG, sans que l’on soit en mesure d’affirmer actuellement si celle-ci est d’origine pariétale ou en relation avec le contenu intestinal. Il existe une variation de la distribution physiologique du FDG dans le parenchyme pulmonaire [116], avec des variations de 41 % entre la région postérobasale du poumon et la partie antérosupérieure. Ce phénomène peut influer sur la détectabilité des lésions pulmonaires. Le 18F-FDG est un radiopharmaceutique présentant un certain nombre d’avantages pour l’oncologie, en particulier bronchopulmonaire : – une fixation tumorale élevée ; – une faible activité vasculaire ; – un bon contraste entre les zones cibles et les zones environnantes. ¦ Tolérance du radiotraceur L’injection du 18F-FDG ne provoque pas d’effet secondaire. Le caractère non antigénique du 18F-FDG permet d’effectuer plusieurs examens ; son utilisation sur une période de 3 semaines chez le chien à des doses 150 fois supérieures, et chez la souris à des doses 3 000 fois supérieures à la dose utilisée chez l’homme, n’a jamais mis en évidence de signe de toxicité [150]. De plus, plusieurs dizaines de milliers d’injections de 18F-FDG chez l’homme ont déjà été réalisées dans le monde, sans qu’aucun effet secondaire n’ait jamais été signalé [142]. ¦ Autorisation de mise sur le marché (AMM) du 18F-FDG L’Agence française de sécurité Sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) a accordé une AMM au 18F-FDG en 1998, complétée début 2002, avec des indications précises en oncologie bronchopulmonaire : – diagnostic différentiel d’un nodule pulmonaire isolé ; – caractérisation d’une masse pulmonaire ; – bilan d’extension des CBP ; – suivi thérapeutique des CBP, à l’exception de la forme bronchioloalvéolaire ; – récidive ; – cas où les données bibliographiques et le contexte clinique amènent à la décision pluridisciplinaire d’utilisation du radiotraceur. Actuellement, il existe deux produits sur le marché français : Flucist et Glucotept. DÉTECTION ¦ Tomographe par émission de positons (TEP) Toute désintégration d’un positon se caractérise par l’émission de deux photons gamma de 511 keV, émis dans des directions opposées. Cette propriété est intrinsèquement utilisée par le TEP pour déterminer la projection du lieu d’annihilation, au moyen de deux détecteurs indépendants, qui mesurent quasi simultanément deux photons de 511 keV. Le circuit de coïncidence est basé sur deux critères : une fenêtre temporelle, de l’ordre de 5 à 15 nanosecondes et une fenêtre en énergie. Les détecteurs, constitués d’un scintillateur et d’un photomultiplicateur (PM), sont répartis sur plusieurs anneaux autour du patient, afin de mesurer les différentes projections de l’objet. Une étape de reconstruction tomographique fournit la distribution tridimensionnelle du traceur au sein du patient. Des algorithmes de reconstruction itérative sont employés, et fournissent une image de meilleure qualité que celle des algorithmes de rétroprojection filtrée, par la réduction des artefacts de reconstruction autour des points chauds (fig 5, 6). 4 Examen de tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) physiologique. Images reconstruites sans correction d’atténuation (A) et avec correction d’atténuation (B). Coupes frontales. Quelques fixations normales du tra-ceur : myocardique (flèche droite), rénale et vésicale (signalisation droite), colique (flè-che droite à entaille), musculaire (flèche droite rayée), salivaire (rectangle avec flèche vers la droite), gastrique (flèche courbée vers la gauche) et hépatique (chevron). *A *B 4
  5. 5. Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 Les performances des systèmes varient en fonction de la conception du TEP et du type de scintillateur utilisé, la résolution spatiale varie de 5 à 8mm. Ceci constitue une limite pour la détection de petits foyers de fixation pathologiques. Les performances en taux de comptage sont extrêmement variables d’un appareil à un autre. Ceux-ci sont saturables, et ne fonctionnent donc de façon optimale que dans une certaine fourchette d’activité, spécifique à chaque type de machine. L’arrivée de nouveaux scintillateurs, l’orthosilicate de luthétium (LSO) ou l’orthosilicate de gadolinium (GSO), permet une augmentation importante de l’efficacité de détection, et donc la diminution de moitié de la durée des acquisitions. Les caractéristiques techniques de ces machines sont en évolution constante [8, 28]. ¦ Mesures de transmission et correction d’atténuation En TEP, une proportion importante des photons de 511 keV est atténuée au sein du patient par les tissus qu’ils traversent. Les images obtenues en l’absence de correction du phénomène d’atténuation sous-évaluent les fixations profondes. Une correction doit être mise en oeuvre pour restituer une image représentative de la distribution du radiotraceur ; une mesure de l’atténuation, sur chaque ligne de détection, doit donc être effectuée. Pour y parvenir, une mesure de transmission, réalisée avec une source externe, permet de connaître la distribution des coefficients d’atténuation au sein du patient. Plusieurs solutions le permettent ; elles utilisent soit des sources radioactives émettrices bêta+ de germanium 68 (68Ge), soit des sources radioactives émettrices gamma de césium 137 (137Cs), soit des rayons X (TDM). La qualité de la mesure de l’atténuation est croissante du 68Ge aux rayons X. La correction d’atténuation va avoir une influence sur la détection des petits nodules pulmonaires ; en minorant les contrastes et en limitant la résolution, les nodules pulmonaires de petite taille ne sont pas vus par l’image de transmission, et par conséquent sur les images en coupes corrigées de l’atténuation. Le temps de mesure peut être réduit et compensé par des traitements informatiques adaptés, et surtout du fait de la nature du cristal scintillateur. Les traitements informatiques exploitent des techniques de segmentation des structures d’atténuation différentes, à partir des images de transmission bruitées et/ou biaisées [145, 146, 183]. La valeur correcte du coefficient d’atténuation linéaire à 511 keV est alors affectée à chaque structure. Ceci permet aujourd’hui, en oncologie bronchopulmonaire, d’effectuer des acquisitions rapides (30 minutes) du corps entier, comprenant une correction d’atténuation par les images de transmission [28]. ¦ Dosimétrie L’intérêt de la TEP réside dans la production par le traceur émetteur de positons d’une activité spécifique élevée, qui permet d’injecter une faible quantité de 18F-FDG. On rappelle qu’en médecine nucléaire, la période effective d’un radiotraceur se mesure selon la formule : Teff -1 = Tphys -1 + Tbiol -1 où : Teff = période effective (ou demi-vie effective) du radiotraceur dans le tissu ou l’organisme concerné ; Tphys = période physique (ou période radioactive) ; Tbiol = période biologique (ou demi-vie d’élimination biologique). La Teff d’un radiotraceur est donc toujours plus courte que la Tphys, un grand nombre de paramètres biologiques, physiologiques et pathologiques intervenant par ailleurs dans la Tbiol du radiotraceur. La courte Teff des émetteurs de positons est un facteur de diminution de l’exposition du patient. A contrario, d’autres facteurs augmentent l’exposition des patients lors de l’injection d’un émetteur de positons : le fait qu’il s’agisse d’une émission bêta d’une part, la haute énergie des photons gamma d’annihilation d’autre part. L’activité de FDG injectée par voie intraveineuse est fonction du poids du patient et du type de machine employé, en raison du phénomène de saturation des détecteurs, variable selon les types de machines. Chaque machine présente ainsi un domaine de fonctionnement optimal, guidant l’activité à injecter au patient en fonction de son poids. Le respect des bonnes pratiques en médecine nucléaire permet de trouver un bon compromis entre l’exposition du patient, la qualité des images et la non-saturation des détecteurs. L’activité injectée au patient oscille, en fonction de ces différents paramètres, entre 150 et 550 MBq. Elle est responsable d’une dose efficace se situant entre 2,8 et 10 mSv (19 μSv/MBq chez l’adulte). Ces valeurs sont du même ordre que celles observées pour une scintigraphie osseuse aux diphosphonates marqués avec du technétium 99m (99mTc) ou pour des examens TDM. On rappelle que la dose équivalente correspondant à l’exposition à la radioactivité naturelle, dans le Bassin parisien, est de l’ordre de 2,5 mSv par an. En termes de dose absorbée, l’organe critique est la vessie ; en effet, la paroi vésicale d’un adulte reçoit en moyenne une 5 Tomographe par émission de positons (TEP). Modèle C-PETy, UGM - ADAC-Philips. 1 Patient en décubitus dorsal Réaction d'annihilation du positon au sein du patient Détection externe (émission) des photons gamma de 511 keV (ligne de réponse) Correction d'atténuation (mesure de transmission) 6 Tomographie par émis-sion de positons : détection en coïncidence. Détection en coïncidence des photons émis au sein d’un patient (émission) lors de l’annihi-lation d’un positon, correc-tion d’atténuation. 1. An-neau de détecteurs (scintil-lateurs + photomultiplica-teurs). 5
  6. 6. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic *A *B *C 7 Vers l’imagerie multimodale tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/TDM). Diagnostic d’un nodule basal droit. Recalage multimodalité par maximi-sation de l’information mutuelle (application mmmp, HIAVal-de-Grâce, Paris 5e).TDMen coupe transverse (A), TEP-FDG en coupe transverse (B), recalage TEP/TDM en coupe transverse (C). Nodule TDM (carré). Nodule TEP (losange). Recalage des images du nodule TEP/TDM (octogone). Fixation myocardique physiologique (flèche droite). dose de 160 μGy/MBq et dans une moindre mesure le coeur, qui reçoit en moyenne une dose de 62 μGy/MBq. Le cerveau reçoit en moyenne une dose de 28 μGy/MBq et chacun des autres organes reçoit des doses comprises entre 12 et 21 μGy/MBq (données de l’International Commission on Radiological Protection [ICRP], publications 53 et 60, chez l’adulte) [79, 80]. ¦ Mise en correspondance d’un volume TEP avec un volume anatomique La localisation anatomique précise des hyperfixations n’est souvent pas évidente sur les images TEP, par manque de références anatomiques, seules les structures fixant le traceur étant visualisées. En revanche, les images obtenues avec la TDM ou l’IRM fournissent de manière très précise la localisation des structures anatomiques. Les deux images, TEP et TDM, ou TEP et IRM, sont complémentaires et mises en correspondance ou fusionnées, grâce à différentes techniques de recalage, rigide ou élastique ; elles permettent d’exploiter au mieux l’apport de chaque type d’imagerie [45]. De nombreux travaux sont actuellement en cours dans ce domaine (fig 7). Pour les explorations thoraciques et abdominales, ces méthodes sont relativement difficiles à mettre en oeuvre, du fait des déformations observées entre les deux séries d’images, nécessitant de recourir à des méthodes de recalage élastique. Pour résoudre ce problème, l’ensemble des industriels propose actuellement un autre concept : celui des appareils mixtes TEP/TDM, qui réalisent dans la durée d’examen ces deux acquisitions. Les avantages de ces équipements sont nombreux. La correction d’atténuation se base sur l’examen TDM, qui est réalisé beaucoup plus rapidement que les acquisitions de transmission réalisées avec des sources radioactives. Par ailleurs, la fusion des images TEP et TDM permet une excellente localisation anatomique des foyers fixant le FDG. Cette double information est particulièrement utile pour le balisage des lésions et l’optimisation des balistiques de radiothérapie. Le couplage des machines TEP et IRM est aujourd’hui limité à de rares centres de recherche, de nombreux problèmes restant à résoudre, tout particulièrement celui de l’interférence entre les champs magnétiques et les PM des TEP. ¦ Quantification Le TEP détecte des photons gamma d’annihilation de haute énergie, après correction d’un certain nombre de phénomènes physiques, qui va aboutir à la formation d’une image, au sein de laquelle existe une relation directe entre l’intensité du signal et l’intensité de fixation du traceur. Cette intensité est une mesure quantitative de la fixation, et peut être exprimée en concentration radioactive par voxel, au moyen d’une procédure d’étalonnage de la machine. À partir de ces images et d’un modèle mathématique, il est possible de quantifier la consommation de glucose au sein des différentes lésions. Qualitativement, le glucose et le DG sont identiques, mais quantitativement, il existe une petite différence entre ces deux molécules. Par exemple, le DG a une affinité supérieure pour les transporteurs par rapport au glucose, mais une affinité plus faible pour l’hexokinase. La quantification du métabolisme glucidique tissulaire ou lésionnel en TEP-FDG nécessite de connaître la valeur du facteur de correction existant entre la clairance du FDG et celle du glucose : il s’agit de la lumped constant du FDG [66]. La lumped constant est définie comme le facteur de conversion ou quotient entre les fixations du FDG et du glucose, mesurées en millilitres par gramme et par minute (mLg-1min-1. Elle a été calculée initialement au niveau du cerveau, avec une valeur moyenne de 0,81 ± 0,15 [67]. Sa valeur est différente selon l’organe concerné, mais aussi selon l’état métabolique du patient, en particulier l’insulinémie [88]. En routine clinique, la valeur de la lumped constant est supposée égale à 1. La quantification, spécificité de la TEP, a un intérêt clinique dans le diagnostic différentiel entre les lésions bénignes et malignes, mais aussi pour évaluer l’efficacité ou l’inefficacité de la thérapeutique à différentes étapes du traitement chez le même patient [76]. Selon certains auteurs, la quantification améliore la spécificité des examens TEP-FDG, lorsque se pose le problème des faux positifs (FP) liés aux processus inflammatoires intrathoraciques, et sa validation plus complète pourrait induire un impact favorable sur le rapport coût/efficacité de la prise en charge chirurgicale des nodules et des masses pulmonaires. De nombreuses méthodes ont été proposées pour parvenir à la quantification absolue des examens au FDG. Les méthodes de référence, les plus complexes et les plus précises, quantifient de manière absolue la consommation en glucose, en mLg-1min-1 pour 100 g de tissu ; elles font appel à l’utilisation d’un modèle mathématique de la cinétique du glucose. La mise en oeuvre de ce modèle est extrêmement contraignante ; il s’agit d’une méthode compartimentale, avec nécessité de prélèvements artériels multiples, ce qui la rend inutilisable en pratique clinique. Plusieurs tentatives de simplification de cette méthode de quantification absolue ont été proposées [161]. Il est nécessaire de définir des indices de quantification plus pratiques, simples à mettre en oeuvre du point de vue clinique et facilement reproductibles. Plusieurs solutions ont été proposées, avec des algorithmes plus ou moins aisés à mettre en oeuvre en pratique. La technique la plus largement utilisée en clinique est le standardized uptake value (SUV). Il s’obtient en normalisant la concentration tissulaire en FDG par l’activité injectée et par le poids du patient : masse totale ou masse maigre ou encore surface corporelle [112, 185]. Les avantages et les limites [89] de cette méthode sont présentés dans le paragraphe suivant (fig 8). ¦ Influence de la quantification SUV sur les performances diagnostiques Plusieurs études ont comparé une approche visuelle qualitative à une estimation quantitative [61, 76, 81, 102, 132, 143] de la fixation du FDG. Analyse visuelle et SUV obtiennent les meilleurs résultats, mais les différences ne sont pas significatives [28]. Dans l’ensemble, l’introduction d’un critère diagnostique quantitatif (SUV) aboutit à 6
  7. 7. Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 une diminution modérée de la sensibilité et une augmentation variable, parfois importante, de la spécificité. Le plus souvent, ces différences ne sont pas significatives. Pour les études consacrées au diagnostic de malignité des nodules et masses pulmonaires, la valeur-seuil de SUV la plus fréquemment retenue est 2,5. Dans une étude chez 81 patients [34], il est constaté que le SUV moyen des lésions pulmonaires malignes (5,9 ± 2,7) est significativement différent du SUV des lésions bénignes (2,0 ± 1,7). En utilisant un SUV de 2,5 comme valeur-seuil, la sensibilité est de 100 % et la spécificité de 79 %. Cette étude ne met pas en évidence de corrélation entre le diamètre lésionnel et la fixation du FDG mesurée par SUV. Cependant, une corrélation significative est retrouvée entre le SUV et le temps de doublement lésionnel. Il existe des divergences plus importantes pour les autres applications. Pour le bilan d’extension médiastinal des CBP, une valeur-seuil optimale de 4,4 est rapportée, à l’issue d’une analyse ROC (Receiver Operating Characteristic) [166]. Dans un contexte de bilan de récidive, une valeur-seuil de 5 permet d’obtenir les meilleurs chiffres de performances [81]. Le SUV a été proposé pour le suivi de la fixation d’une lésion au cours du temps, mais un certain délai est nécessaire pour atteindre un plateau de fixation lors d’un examen [64] ; ce délai est de surcroît différent avant et après chimiothérapie : 298 ± 42 minutes avant et 154 ± 31 minutes après traitement. La limite essentielle du SUV est représentée par la grande variabilité de la région d’intérêt, interopérateur et parfois avec le même opérateur en cas d’examens successifs chez le même patient, que l’on peut contourner en pratique par la mesure du SUVmax, c’est-à-dire la valeur du SUV dans le voxel d’intensité maximale. Dans la même optique, différents index quantitatifs ont été testés du point de vue des performances diagnostiques [76], certains permettant d’obtenir une estimation de la fixation pour la totalité de la tumeur, en s’affranchissant de la nécessité d’un tracé subjectif de région d’intérêt [182]. MÉTHODOLOGIE DES EXAMENS TEP-FDG Le 18F-FDG est le radiotraceur utilisé dans la majorité des cas en TEP, en raison de son accumulation importante dans les cellules néoplasiques. Ce sous-chapitre se propose de réaliser une revue de détail des recommandations, parfois contraignantes pour le patient, nécessaires à l’obtention d’une imagerie FDG de qualité optimale. Compte tenu de la nature du radiotraceur utilisé, il est primordial 8 Quantification absolue en TEP-FDG : le Standardized Uptake Value (SUV). La fixation, rapportée à l’activité injec-tée et normalisée par le volume du patient (poids), est utilisa-ble si la méthodologie est rigoureuse (calibration du tomogra-phe, facteur d’étalonnage permettant de comparer le nombre de coups/voxel à la concentration radioactive en Bq/mL). Cas d’un nodule adénocarcinomateux de la périphérie du poumon gauche (flèche droite), dont le SUV maximal (voxel compor-tant la concentration radioactive la plus importante) est me-suré à 6,6 (vert pâle sur l’échelle de couleur). A. TDM en coupe transverse. B. TEP en échelle SUV, en coupes sagittales (ligne du haut), frontales (ligne du milieu) et transverses (ligne du bas), échelle SUV à droite. de réaliser un examen TEP-FDG chez un patient dont l’équilibre glycémique est normal. L’imagerie TEP-FDG est idéalement réalisée alors que le patient est à jeun, afin de minimiser l’inhibition compétitive de la fixation du FDG par le glucose sérique [100]. Un jeûne de 4 heures avant l’injection est recommandé, hormis de l’eau pure et les médicaments indispensables tels que les antalgiques. Un jeûne de 12 heures peut diminuer l’accumulation du FDG par le myocarde, car il permet une absence de compétition entre le glucose et le FDG au niveau des transporteurs membranaires, et d’améliorer ainsi la détection des métastases médiastinales. L’examen ne doit jamais être réalisé chez un patient diabétique non équilibré. Hormis chez un patient diabétique, la glycémie n’est pas mesurée de manière systématique avant l’administration du FDG. Si elle est supérieure à 200 mg/dL, l’étude TEP est retardée jusqu’à ce que la glycémie soit inférieure à cette valeur. L’administration d’insuline, si elle n’est pas contre-indiquée en même temps que le FDG, doit être évitée [160], car elle entraîne une augmentation de l’accumulation du FDG dans le muscle squelettique ; une quantité plus faible de FDG est alors disponible pour s’accumuler au sein des tumeurs. L’influence de la glycémie au moment de l’injection du traceur a été étudiée [97] ; pour les mêmes lésions, le SUV passe de (5,07 ± 1,89) à (2,84 ± 0,97) lorsque la glycémie passe de 4,5 à 8,9 mmol/L. Après ponction veineuse périphérique, une perfusion de sérum salé isotonique est réalisée, afin d’hydrater les patients et d’obtenir une bonne diurèse, permettant une optimisation des conditions de l’examen. En cas de cathéter périphérique ou central déjà en place, il est inutile de ponctionner les veines du patient. Un rinçage de la tubulure ou de la chambre après injection du traceur, avec quelques millilitres de sérum physiologique est suffisant pour éviter la persistance d’une accumulation résiduelle de FDG au site d’injection. La vessie, émonctoire principal du radiotraceur, est le siège le plus souvent d’une activité importante. Cette fixation très intense sur les images génère fréquemment des artefacts. L’administration d’un diurétique tel que le furosémide, voire dans certains cas un cathétérisme urinaire avec lavage vésical, peuvent être utilisés à la demande, pour éliminer ces artefacts. Des mictions fréquentes sont préconisées avant l’examen, afin de limiter l’irradiation génito-urinaire ; une dernière miction est toujours réalisée juste avant le début de l’acquisition. Afin de limiter l’activité musculaire physiologique du traceur et ainsi d’assurer une qualité optimale aux images réalisées, il convient que le patient s’abstienne de tout exercice physique important la veille de l’examen. Compte tenu de l’importance de l’activité *A *B 7
  8. 8. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic digestive physiologique du traceur chez de nombreux patients, on peut proposer la prise per os, 30 minutes avant l’injection du FDG, d’un agent musculotrope antispasmodique, qui diminue l’activité gastrique et colique du radiotraceur. Par ailleurs, le repos musculaire doit être complet, le patient ne devant pas parler avant l’examen, ni lire, ni mâcher. Des anxiolytiques et des myorelaxants tels que les benzodiazépines peuvent être prescrits, 30 minutes avant l’administration du FDG. Enfin, le patient doit être en mesure d’endurer un décubitus prolongé lors de l’acquisition. Un certain nombre d’autres conditions préalables à la réalisation de l’examen, recommandées par la Society of Nuclear Medicine (SNM) [137], doivent d’être réunies, telles que : – l’absence d’exploration diagnostique invasive récente, telle qu’une biopsie moins de 1 semaine auparavant ; – l’absence de maladie inflammatoire intercurrente connue ; – l’absence de processus granulomateux inflammatoire local, tel qu’un antécédent de talcage pleural. Il est recommandé de réaliser les acquisitions TEP dans la position bras au-dessus de la tête, afin de limiter les artefacts de reconstruction. L’acquisition tomographique débute en moyenne 45 à 75 minutes après l’injection du FDG, et dure selon les machines de 20 à 70 minutes. On rappelle que l’activité injectée au patient oscille, en fonction des différents paramètres détaillés dans le chapitre concernant la dosimétrie, entre 150 et 550 MBq. En oncologie bronchopulmonaire, l’examen TEP-FDG comporte systématiquement une acquisition corps entier. Celle-ci s’étend habituellement de la partie basse de l’encéphale, afin d’éviter une saturation de l’image par la fixation physiologique intense du cerveau, à la racine des cuisses. Différents auteurs précisent qu’il est inutile de rechercher des métastases cérébrales de CBP en TEP-FDG, en raison d’une trop faible spécificité, ceci étant lié au fait qu’il existe une fixation physiologique très intense du FDG dans le tissu cérébral. Si une lésion est suspectée ou connue au niveau des extrémités inférieures, l’acquisition est prolongée jusqu’aux orteils ; ce cas de figure est rare. TEP au 18F-FDG en oncologie bronchopulmonaire L’imagerie TEP au 18F-FDG apporte à l’heure actuelle un grand nombre de réponses aux questions posées dans le CBP. Elle est à l’origine d’une littérature riche, faisant l’objet actuellement de travaux de synthèse [12, 44, 48, 133]. DIAGNOSTIC DE MALIGNITÉ D’UN NODULE OU D’UNE MASSE PULMONAIRE Le bénéfice de la technique attendu dans le CBP est important, car il permet d’éviter la résection de 20 à 40 % des nodules solitaires isolés, de nature bénigne [103, 114]. ¦ Rappel Le nodule pulmonaire est défini comme une lésion se présentant sous la forme d’une opacité grossièrement sphérique, d’un diamètre compris entre 2 et 30 mm. Au-delà, le terme consacré est celui de masse pulmonaire. Les étiologies sont multiples : tumorales bénignes ou malignes, infectieuses, congénitales, vasculaires, inflammatoires dans le cadre de maladies générales… Les nodules et les masses pulmonaires solitaires sont dépistés soit à l’occasion d’un symptôme, soit de manière fortuite sur une RP [26] pratiquée dans le cadre de pathologies non pulmonaires, ou d’un bilan systématique professionnel ou préopératoire. Il est à noter que, de plus en plus souvent, un nodule pulmonaire est mis en évidence de manière fortuite sur des coupes TDM, à l’occasion d’un examen de dépistage (protocoles) ou d’un examen réalisé pour une autre pathologie. L’incidence des nodules et des masses pulmonaires solitaires est élevée, environ 50 nouveaux cas pour 100 000 habitants et par an, sur des données radiologiques. Ces données sont sous-évaluées, la RP ne détectant pas 70 % des lésions de moins de 10 mm, et seulement 30 % des nodules de 10 à 30 mm [151]. La diversité des étiologies et la crainte du CBP ont conduit à rechercher des critères cliniques, radiologiques [54], voire statistiques, pour éviter d’avoir recours à des gestes invasifs [21, 85]. Sur le plan clinique, l’existence d’antécédents de néoplasie, un âge supérieur à 50 ans, un tabagisme, plaident en faveur de la malignité. Si 80 % des nodules pulmonaires bénins mesurent moins de 20 mm, tout nodule (ou masse) pulmonaire de plus de 35 mm apparaît comme a priori malin. Un temps de doublement compris entre 30 et 500 jours, comme l’existence de contours spiculés, lobulés plaident pour la malignité [117, 158]. En l’absence de critères décisifs et devant la nécessité d’obtenir une certitude histologique, le premier examen réalisé est généralement l’endoscopie bronchique. Mais, le rendement des prélèvements endobronchiques sans lésion visible en endoscopie, ce qui est le plus souvent le cas devant une opacité de moins de 30 mm, est faible : 10 % pour la cytologie de l’aspiration bronchique, 5 % pour la biopsie d’un éperon. L’utilisation d’un amplificateur de brillance permet d’augmenter la rentabilité de ces gestes, avec un diagnostic positif dans 43 % des cas avec un brossage dirigé, et dans 53 % des cas avec une biopsie distale. Les lavages dirigés peuvent être contributifs. La morbidité de ces techniques est faible : réaction fébrile après un brossage ou un lavage, hémoptysies après une biopsie distale rarement inquiétante. Le plus souvent, devant un nodule pulmonaire périphérique, deux autres techniques sont envisagées : la ponction transpariétale et la thoracoscopie vidéoassistée. Les ponctions transpariétales apportent le diagnostic avec une spécificité de l’ordre de 90 à 95 %. La sensibilité est plus faible, de l’ordre de 80 à 90 %. Un examen extemporané permet d’accroître la rentabilité du geste. Les complications sont dominées par les hémoptysies (5 à 8 %) et les pneumothorax (15 à 20 %). Les limites de la technique sont liées à la petite taille du nodule pulmonaire (inférieure à 15 mm), à une topographie rendant la ponction difficile (nodule haut situé dans les lobes supérieurs) ou dangereuse (nodule à proximité des gros vaisseaux ou de siège très central). Les contre-indications sont les troubles de l’hémostase et l’hypertension artérielle pulmonaire en raison des risques hémorragiques, l’insuffisance respiratoire sévère ou par poumon unique en raison des risques de décompensation en cas de pneumothorax. La thoracoscopie vidéoassistée est, à la différence de ces ponctions, un acte chirurgical sous anesthésie générale. Sa rentabilité est élevée ; si le chirurgien retrouve le nodule, il y a quasiment 100 % de diagnostic. Le repérage peut être facilité par l’injection de bleu de méthylène ou par la mise en place d’un harpon, sous contrôle TDM. La morbidité de la thoracoscopie vidéoassistée, dominée par le risque d’un bullage prolongé ou d’une hémoptysie, est faible (1 à 5 %) et la mortalité est nulle. La limite de cette technique est liée au non-repérage du nodule pulmonaire : la réalisation d’une minithoracotomie permet alors l’exploration du parenchyme pulmonaire par la main du chirurgien, et l’exérèse. Dans certaines situations, le doute persiste, et seul un abord chirurgical par thoracotomie permet de porter un diagnostic de certitude. Au terme de ces explorations, il s’avère que 30 à 40 % des nodules opérés sont bénins [17, 109, 110]. Aussi, une technique non invasive comme la TEP, permettant de connaître avec d’excellentes sensibilité et spécificité la nature d’un nodule pulmonaire, peut s’avérer utile et pourrait remettre en cause le dogme : « tout nodule pulmonaire doit être enlevé ». ¦ Performances de la TEP-FDG L’imagerie fonctionnelle réalisée en TEP-FDG tire profit des différences biochimiques entre le tissu normal et néoplasique, ce qui permet son utilisation en routine, afin de pouvoir mieux caractériser des lésions pulmonaires (probabilité de malignité) dont la nature reste indéterminée avec les modalités d’imagerie conventionnelle (fig 9). 8
  9. 9. Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 *A Ses performances sont basées sur des données qualitatives, une lésion étant retenue comme maligne si elle est constatée hyperfixante sur les coupes tomographiques dans les trois plans de l’espace. La quantification permet d’affiner les résultats, en utilisant un seuil de malignité de SUV égal au bruit de fond médiastinal. La TEP-FDG est une méthode d’imagerie complémentaire de nombreuses procédures invasives. Son rôle est primordial, en particulier si le patient présente un état clinique rendant la biopsie très risquée : insuffisance respiratoire, risque opératoire important [84]. Son intérêt pour la caractérisation des nodules et des masses pulmonaires solitaires a été évalué dans de multiples études monocentriques. Ces études sont hétérogènes par le nombre de patients inclus, et leur caractère prospectif ou rétrospectif. Elles comportent un taux très élevé de contrôles anatomopathologiques : histologie sur pièce opératoire ou de biopsie bronchique, cytologie sur prélèvements par ponction transbronchique ou transthoracique. Certaines études comportent des cas confirmés par le suivi évolutif. Ces travaux comportent un biais de recrutement systématique, ayant pour conséquence une prévalence anormalement élevée des lésions cancéreuses. Cette augmentation anormale de la prévalence est liée au recrutement des seules lésions ne présentant pas les critères d’imagerie anatomique habituels de bénignité : calcifications, contours réguliers. De plus, les études portent sur des populations caractérisées par un âge relativement élevé, 55 à 65 ans, qui privilégie la malignité des lésions pulmonaires découvertes. Les caractéristiques de performance de la méthode sont donc souvent surestimées, et les résultats obtenus ne peuvent être acceptés au sens large mais devraient être interprétés en fonction de l’échantillon d’origine. Les travaux rapportent des résultats obtenus pour les différents types histologiques de CBP. Il n’existe pas dans la littérature de résultats individualisés pour les carcinomes à petites cellules (CBPC). Ils ne se distinguent pas des autres CBP par un niveau de fixation particulier. L’intérêt de la technique pour la mise en évidence d’un cancer bronchioloalvéolaire (CBA) est limité [73], *A *B car il présente une fixation significativement inférieure à celle des autres lésions. Cette tumeur a un potentiel de prolifération moindre et une moyenne de temps de doublement plus longue que les autres CBNPC [93]. Une petite série de tumeurs carcinoïdes pulmonaires primitives [38] montre que six lésions sur sept ne présentent aucune fixation ou une fixation très faible. Ces tumeurs ont une croissance lente et présentent une activité mitotique minimale. Compte tenu des précautions d’interprétation précisées ci-dessus, la sensibilité et la spécificité rapportées pour le diagnostic différentiel entre des lésions bénignes et des lésions malignes pulmonaires sont uniformément élevées [52]. Les performances en sensibilité sont de 89 à 100 % pour les nodules, et 93 % à 100 % pour les masses (tableau I). Les deux principales causes de faux négatifs (FN) sont d’une part la taille des lésions, d’autre part la nature histologique des lésions, avec les cas particuliers du CBA et des tumeurs carcinoïdes pulmonaires primitives, comme il est détaillé ci-dessus. La faible taille de certaines lésions expose au risque de sous-estimation de la fixation du FDG et donc de FN, par phénomène de volume partiel, conséquence de la résolution spatiale variable en fonction de l’appareillage utilisé (fig 10). 9 Diagnostic de malignité d’un nodule pulmonaire. Nodule du lobe supérieur droit. Histologie sur pièce de lobectomie : carcinome épidermoïde. Nodule pulmonaire malin (flèche droite). A. Tomodensitométrie (TDM) en coupe transverse. B, C, D. Tomographie par émission de positons (TEP) avec correction d’atténua-tion en coupes transverse (B), sagittale (C) et frontale (D). *B *C *D 10 Effets de la correction d’atténuation sur la détection des petits nodules pulmonai-res. Tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) en cou-pes frontales. A. Examen non corrigé d’atténuation : aspect d’hyperactivité en surface (meilleure visualisation des lésions peu profondes), inversion du contraste des poumons (meilleures limites des champs pulmonaires). B. Examen corrigé d’atténuation : minoration des contrastes, limitation de la ré-solution (nodules de petite taille non vus par l’image de transmission), meilleure localisation anatomique, bonne visualisation des structures profondes. 9
  10. 10. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic Tableau I. – Nodules et masses pulmonaires. Performances diagnostiques de la tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG). Il n’existe pas de seuil exact de détection, car la valeur absolue de fixation intervient également, et l’on peut proposer une valeur de référence pratique de de 1 cm, au-delà de laquelle l’évaluation devient fiable. L’évolution du matériel permet d’envisager une réduction de cette valeur grâce à l’amélioration des performances physiques. Ce phénomène de volume partiel est aggravé par le déplacement du nodule au cours de l’acquisition, en raison des mouvements respiratoires. Les valeurs de spécificité de 52 à 100 % sont plus dispersées, en raison de la fixation connue du traceur sur certaines lésions pulmonaires bénignes. En effet, certaines lésions pathologiques d’origine infectieuse ou inflammatoire évolutives, à développement local pulmonaire [6], ainsi que tous les processus granulomateux chroniques, peuvent s’accompagner d’une fixation significative du FDG, cause de FP de la technique. La sarcoïdose [14, 90], la pneumonie tuberculeuse, les ganglions tuberculeux ou anthracosiques [5], les mycobactérioses atypiques, l’abcès du poumon [184], de nombreuses pneumonies bactériennes [87], la cryptococcose [184], l’histoplasmose, l’aspergillose, l’actinomycose [75], de nombreuses mycoses pulmonaires, les maladies inflammatoires pulmonaires (Wegener et BOOP ou bronchioalveolar organizing obliterans pneumopathy) et d’autres affections bronchopulmonaires peuvent être responsables d’une accumulation importante du FDG. Cependant, la plupart des processus inflammatoires chroniques ou indolents et la plupart des processus infectieux aigus ne s’accompagnent pas d’accumulation significative du FDG. C’est pour cette raison que la spécificité de la TEP dans l’évaluation des opacités pulmonaires reste élevée. Pour tenir compte de la bilatéralité ou de la multiplicité possible des lésions pulmonaires, certains auteurs proposent des résultats par lésion [60, 62, 77, 125, 132, 181] avec une sensibilité et une spécificité globalement comparables. Certaines études expriment les résultats en utilisant les probabilités conditionnelles, c’est-à-dire des performances diagnostiques en termes de probabilité de malignité après un test positif (VPP) et après un test négatif (1-VPN) [58, 144]. Pour Gupta, la VPP est de 0,88 et (1-VPN) vaut 0,047. D’autres utilisent les rapports de vraisemblance (RV) positifs (taux des vrais positifs / taux des faux positifs) et négatifs (taux des faux négatifs / taux des vrais négatifs) [31, 58, 102]. Pour Lowe, RV(+) est de 9 et RV(-) est de 0,09 pour 89 patients. Enfin, si la chirurgie est le moyen définitif d’établir la nature histologique des lésions pulmonaires, les biopsies endoscopiques ou transthoraciques peuvent ne pas être contributives. Dans ce cadre particulier, deux auteurs soulignent l’apport de la TEP-FDG [61, 130]. Technique de caractérisation tissulaire, la TEP-FDG a été comparée à la biopsie transthoracique [30] au cours d’une étude rétrospective. Les valeurs de la sensibilité sont respectivement de 100 % et 81 %, la spécificité de 78 % et 100 %, l’exactitude diagnostique de 94 % et 86 %, la VPP de 93 % et 100 % et la VPN de 100 % et 64 %. Ces deux techniques sont complémentaires [23], la biopsie apportant la nature histologique, et le FDG apportant en plus des informations relatives à l’extension de la maladie. ¦ Développements en cours Le FDG a été comparé à la 11C-méthionine, traceur émetteur de positons du métabolisme aminé [122] ; leur sensibilité est identique à 93 %, la spécificité de la méthionine est de 100 % versus 75 % pour le FDG. Le FDG a également été comparé à la 11C-choline [65], précurseur du principal constituant des membranes cellulaires, et dont l’incorporation est reliée à la division cellulaire ; utilisée pour le bilan d’extension du CBP, elle est créditée d’une sensibilité de 100 % contre 75 % au FDG, alors que la spécificité des deux traceurs est identique. Une autre comparaison est celle du FDG et de la 18F-alpha- méthyl-tyrosine, traceur capté mais non incorporé dans les protéines lors de leur synthèse. Ce traceur, aux performances comparables à celles du FDG dans le diagnostic des tumeurs malignes, pourrait être très utile dans le dépistage des tumeurs primitives et de leurs métastases dans les régions cardiaque et cérébrale, compte tenu d’une physiologie du traceur différente de celle du FDG [83]. Enfin, une étude compare la fixation du FDG à l’activité proliférative tumorale de trois lignées cellulaires de CBNPC Référence Type d’étude Technique Effectif NbKc VP VN Se Sp Exact VPP VPN Slosman, 1993 [144] P TEP 36 31 29 3 93 % 15 % Patz, 1993 [125] P TEP 51 33 33 16 89 % 100 % Scott, 1994 [139] R TEP 62 47 44 12 93 % 80 % 94 % 80 % Duhaylongsod, 1995 [34] P TEP 53 34 34 15 100 % 79 % 92 % Knight, 1996 [94] R TEP 27 15 15 7 100 % 58 % 81 % 75 % 100 % 21 17 17 3 100 % 75 % 95 % 94 % 100 % Sazon, 1996 [135] R TEP 107 82 82 13 100 % 52 % Bury, 1996 [17] P TEP 50 33 33 15 100 % 88 % 94 % Gupta, 1996 [58] P TEP 61 45 93 % 88 % 92 % 95 % 82 % Guhlmann, 1997 [55] R TEP 46 32 94 % 86 % 91 % Lowe, 1997 [101] R TEP 197 120 115 59 96 % 77 % 90 % 89 % Hagberg, 1997 [60] R TEP 89 60 40 7 Dewan, 1997 [31] P TEP 30 20 95 % 80 % 90 % 89 % Lowe, 1998 [102] P TEP 89 60 55 26 98 % 69 % 89 % Graeber, 1999 [53] R TEP 96 66 97 % 89 % 92 % Halter, 2000 [62] P TEP 35 26 22 5 96 % 55 % Pitman, 2001 [130] R/P TEP 40 26 23 13 96 % 81 % 88 % 93 % Hain, 2001 [61] P TEP 63 47 47 11 100 % 69 % 92 % 90 % 100 % Hung, 2001 [78] P TEP 26 20 19 3 95 % 50 % 86 % 75 % 85 % total 1179 814 Exact : exactitude ; NbKc : effectif de patients porteurs de cancer ; P : étude prospective ; R : étude rétrospective ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive. 10
  11. 11. Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 de types histologiques différents. Cette activité proliférative est déterminée par la fixation de la thymidine tritiée. Dans tous les cas, l’activité du FDG suit en parallèle celle de la thymidine, et montre de façon très significative la corrélation qui existe entre la fixation du FDG et la prolifération cellulaire tumorale [120]. ¦ Conduite à tenir L’existence d’une hyperfixation permettant de prévoir le caractère pathologique et la malignité probable, en raison de la haute sensibilité de la technique, doit conduire, en l’absence de contexte inflammatoire ou infectieux, à un abord diagnostique invasif, voire à l’exérèse. L’absence de fixation permettant d’éliminer une pathologie maligne si le nodule mesure plus de 10 mm dans son plus petit diamètre et qu’il n’est pas kystique, en raison de la forte spécificité de la technique, permet d’envisager l’abstention de tout geste invasif et de mettre en oeuvre seulement une surveillance, afin de ne pas laisser évoluer un FN de la technique [132]. La TEP au FDG permet d’envisager une forte réduction du nombre de biopsies ou de thoracotomies [58], et de diminuer tant la morbidité que le coût de la prise en charge de ces patients [29]. BILAN D’EXTENSION D’UN CANCER BRONCHOPULMONAIRE AVÉRÉ ¦ Rappels Dans le cas d’un CBP démontré, le bilan d’extension, tant ganglionnaire que métastatique, est déterminant pour juger de l’opérabilité, en récusant les patients pour lesquels la chirurgie n’amène pas de bénéfice particulier [24]. Parce que le médiastin est le site le plus commun des métastases de CBP, le bilan d’extension exige une évaluation précise des ganglions médiastinaux. La démonstration d’adénopathies hilaires homolatérales ne contre-indique pas la chirurgie, si ces ganglions peuvent être réséqués avec la tumeur primitive [119]. Au contraire, la mise en évidence de métastases ganglionnaires médiastinales extensives, de métastases ganglionnaires médiastinales hétérolatérales et de métastases à distance : pleurales, ganglionnaires, osseuses, etc, doit suggérer l’abstention chirurgicale, compte tenu de la morbidité opératoire et du pronostic vital défavorable. Le risque de mortalité chirurgicale étant élevé chez ces patients, l’alternative thérapeutique proposée est la chimioradiothérapie. Pour le CBNPC, le bilan d’extension est déterminant pour le pronostic du patient. La survie à 5 ans est de 8 % avec un envahissement ganglionnaire médiastinal, et de 50 % environ en l’absence de prolifération médiastinale. En ce qui concerne le bilan d’extension ganglionnaire locorégional, les techniques habituellement utilisées n’identifient pas certaines localisations ganglionnaires, en raison d’un manque de sensibilité d’une part et de leur manque de spécificité d’autre part [10]. En effet, une augmentation de la taille ganglionnaire n’est pas synonyme d’envahissement par des cellules malignes. La TDM est à la fois peu sensible et peu spécifique pour l’étude de la malignité éventuelle des adénopathies médiastinales. Le bilan d’extension médiastinal du CBNPC utilisant la TDM et l’IRM présente une sensibilité de 52 % et 48 % respectivement, ainsi qu’une spécificité de 69 % et 64 % respectivement [176]. La faible exactitude diagnostique de l’imagerie anatomique n’est pas surprenante, car le critère majeur employé pour le diagnostic de la maladie médiastinale est la taille des adénopathies. Le bilan d’extension ganglionnaire médiastinal est réalisé de façon très fiable par les techniques invasives, telles que la médiastinoscopie chirurgicale. En ce qui concerne l’extension métastatique à distance, la recherche de métastases est effectuée par un certain nombre d’examens spécifiques d’organe, tels que la TDM ou l’IRM cérébrale, l’échographie voire la TDM abdominale, la scintigraphie osseuse, la biopsie ostéomédullaire. De nouvelles stratégies diagnostiques, plus précoces et thérapeutiques sont nécessaires pour améliorer le taux de survie des patients atteints de CBP, mais aussi pour avoir un meilleur bilan d’extension précoce, et une meilleure reconnaissance du type histologique des tumeurs. Rappel histologique Au terme du bilan, chaque cas peut être classé en stade TNM/pTNM des tumeurs malignes de la classification de l’Union internationale contre le cancer ou International Union Against Cancer (UICC) révisée en 1998 [22, 69]. La logique qui préside à la classification actuelle est double : d’une part, scinder les tumeurs qui sont a priori résécables chirurgicalement de celles qui ne le sont pas, d’autre part, individualiser des groupes homogènes de malades selon leur pronostic. Cette classification est fondamentale, car le traitement des CBNPC dépend essentiellement du stade auquel le patient est pris en charge. La classification du CBP par la World Health Organization (WHO) [180] est largement acceptée [50]. Il faut essentiellement opposer le CBPC (ou small-cell lung cancer) et le CBNPC (ou non-small-cell lung cancer), regroupant les autres cancers bronchiques : carcinomes épidermoïdes, glandulaires, à grandes cellules, autres. Ces deux catégories de CBP diffèrent fondamentalement, et sont donc abordées comme des processus tumoraux malins distincts l’un de l’autre. Le CBPC, caractérisé par un développement particulièrement rapide, est très lymphophile et a presque toujours une extension systémique d’emblée lors de son diagnostic. La chirurgie, rarement pratiquée, ne permet qu’exceptionnellement d’obtenir une guérison. La chimiothérapie, associée ou non à la radiothérapie, est presque toujours employée. Le CBPC représente 15 % des CBP. Les CBNPC ne sont en règle curables que par la chirurgie, les autres thérapeutiques n’étant le plus souvent que palliatives ; toutefois, les progrès de la chimiothérapie et la mise au point de combinaisons de radiothérapie, chimiothérapie et chirurgie, permettent, dans un nombre croissant de cas, d’envisager dans un esprit curatif le traitement de ces malades et d’obtenir, lorsque la guérison ne peut être espérée, un effet palliatif significatif, tant sur la durée que sur la qualité de vie des patients. La classification histologique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (1981) des CBP primitifs distingue dans le cadre des CBNPC : – le carcinome épidermoïde ou squamous cell carcinoma (SCC). Il en existe des formes plus ou moins différenciées. Il touche surtout les grosses bronches et représente 60 % des cas ; il se développe aussi dans les zones cicatricielles ; – l’adénocarcinome ou carcinome glandulaire (adenocarcinoma). Il en existe également des formes plus ou moins différenciées. La plupart sont de topographie périphérique à l’origine, le plus souvent peu facilement accessibles à l’endoscopie bronchique. Les données épidémiologiques récentes montrent une augmentation très significative de leur fréquence, 20 % des cas environ. Le CBA ou bronchiolo alveolar carcinoma (BAC) fait partie du cadre des adénocarcinomes ; il s’agit d’une forme bien différenciée, évoluant de proche en proche par voie bronchique. Il se présente sous forme soit de nodule périphérique solitaire, soit d’une maladie multifocale, soit d’une pneumonie rapidement progressive ; – le carcinome à grandes cellules ou large cell carcinoma, ex-indifférencié, est le type le moins fréquent de CBNPC (5 % des cas) ; – les autres types de CBP représentent moins de 5 % des cas : carcinomes combinés, tumeurs carcinoïdes, carcinomes des glandes bronchiques : cylindromes et carcinomes mucoépidermoïdes. C’est donc sur les données endoscopiques et histologiques, ainsi que sur le bilan d’extension, que repose la décision thérapeutique, d’où l’importance du bilan initial. Il faut souligner que si le diagnostic des formes typiques de ces tumeurs est en règle aisé, le diagnostic d’adénocarcinome primitif est difficile à porter, car l’aspect histologique de ces tumeurs est souvent superposable avec celui des adénocarcinomes métastatiques d’origine variée. Par ailleurs, les tumeurs peu différenciées peuvent poser le problème du diagnostic différentiel entre un carcinome épidermoïde ou glandulaire et un hématosarcome, et surtout un CBPC. Les techniques 11
  12. 12. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic d’immunohistochimie facilitent aujourd’hui la différenciation entre ces tumeurs, en montrant la fixation d’anticorps spécifiques ; il existe néanmoins des situations où cela reste difficile. Classification pronostique TNM La classification du cancer du poumon par l’extension anatomique de la tumeur primitive (T), des ganglions lymphatiques régionaux (N) et des métastases à distance (M), est reconnue et utilisée dans le monde entier dans la prise en charge du CBP ; elle constitue une analyse sténographique de l’étendue de toute tumeur maligne [69]. La classification TNM inclut les données fournies par l’évaluation clinique, chirurgicale et histologique. Elle sous-classe en général la maladie, par comparaison avec la classification définitive, obtenue après chirurgie et histologie (pTNM). La nomenclature topographique de l’international classification of diseases for oncology (ICD-O) [180] employée dans la classification pronostique, concernant les tumeurs du poumon (ICD-O-C34), s’applique uniquement aux carcinomes (tableau II). Les ganglions lymphatiques régionaux sont les ganglions intrathoraciques, scaléniques et sus-claviculaires. Les catégories pT, pN et pM correspondent aux catégories T, N, M. Le curage ganglionnaire hilaire ou médiastinal doit porter sur six ganglions ou plus, pour la catégorie pN. Le taux de survie est fortement corrélé à la stadification de la maladie (tableau III). Par exemple, le taux de survie à 5 ans chez les patients de stade I est de 60 à 80 % ; dans le stade II de 25 à 50 % ; dans le stade IIIA de 10 à 40 % ; dans le stade IIIB inférieur à 5 % et dans le stade IV inférieur à 5 %. Des études autopsiques ont mis en évidence qu’il existe des métastases de CBP dans chaque appareil. Les sites les plus fréquents de maladie métastatique de CBNPC sont l’os, le foie, les glandes surrénales et le cerveau. Rôle de l’imagerie médicale La RP a une grande valeur d’orientation. Une RP normale indique a priori que le CBP est peu probable. La présence d’un nodule pulmonaire et d’anomalie(s) médiastinale(s) et hilaire(s) suggérant des adénopathies, est assez évocatrice de malignité. La TDM thoracique, complément naturel de la RP de face et de profil, permet de déterminer des critères fondamentaux en imagerie : la taille de la tumeur et ses rapports. La TDM est capable de détecter des lésions de plus petite taille, non soupçonnées par la seule RP ; par ailleurs, la TDM est capable de caractériser certaines lésions comme bénignes ou malignes. L’injection de produit de contraste permet de préciser la densité et le caractère vasculaire éventuel de la tumeur, ainsi que la cinétique de prise de contraste. L’extension locale de la tumeur intrathoracique et ses connexions éventuelles avec la paroi thoracique, les vertèbres ou les organes médiastinaux peuvent aussi être renseignées par la TDM, et s’avérer déterminantes pour l’appréciation du stade T de la classification TNM. Dans le cadre du bilan d’extension, la TDM, l’échographie ou l’IRM abdominales détectent les métastases hépatiques ainsi que les métastases surrénaliennes ; la TDM ou l’IRM cérébrales complètent le bilan d’extension, ainsi que d’autres examens plus précis, en fonction des signes d’appel cliniques. Chaque ganglion lymphatique mesurant plus de 1 cm dans son plus petit diamètre est considéré comme pathologique par l’imagerie médicale. Ces anomalies nécessitent d’être confirmées microscopiquement avant de les prendre en compte dans le protocole de prise en charge des patients, car même de grosses adénomégalies médiastinales controlatérales peuvent être uniquement hyperplasiques. L’imagerie morphologique apporte donc dans l’ensemble un complément d’informations, mais pas des arguments formels pour un classement cTNM. D’autres techniques d’imagerie peuvent être proposées pour compléter, telle que l’échographie transoesophagienne pour l’exploration du médiastin, permettant d’étudier le médiastin postérieur, en particulier à gauche. Tableau II. – Classification clinique TNM (Union internationale contre le cancer [UICC], 1998). Tumeur primitive (T) TX - la tumeur primitive ne peut être évaluée - ou la tumeur est prouvée par l’existence de cellules malignes dans l’expec-toration ou un liquide de lavage bronchique, mais ne peut être visualisée par l’imagerie ou une bronchoscopie T0 pas de tumeur primitive décelable Tis cancer in situ T1 T £ 3 cm dans sa plus grande dimension entourée par le parenchyme pulmonaire ou la plèvre viscérale, sans signe bronchoscopique d’envahisse-ment au-delà de la bronche lobaire (n’atteignant pas la bronche souche) T2 tumeur avec l’un des critères de taille ou d’extension suivants : - T > 3 cm dans sa plus grande dimension - envahissement de la bronche souche, tout en restant à 2 cm ou plus de la carène - envahissement de la plèvre viscérale - association avec une atélectasie ou une pneumopathie obstructive qui s’étend à la région hilaire mais n’atteint pas tout le poumon T3 - tumeur de toute taille avec extension directe à l’une des structures suivan-tes : paroi thoracique (incluant tumeur de l’apex), diaphragme, plèvre médiastinale, péricarde pariétal - ou tumeur de la bronche souche située à moins de 2 cm de la carène mais ne l’atteignant pas - ou association à une atélectasie ou une pneumopathie obstructive attei-gnant la totalité du poumon T4 - tumeur de toute taille envahissant l’une des structures suivantes : médiastin, coeur, gros vaisseaux, trachée, oesophage, corps vertébral, carène - ou plusieurs lésions tumorales dans le même lobe - ou tumeur avec pleurésie maligne Atteinte ganglionnaire locorégionale (N) NX les adénopathies régionales ne peuvent être évaluées N0 pas d’adénopathie régionale métastatique N1 adénopathies régionales métastatiques, homolatérales péribronchiques et/ou homolatérales hilaires, y compris une extension directe à partir de la tumeur primitive N2 adénopathie(s) régionale(s) médiastinale(s) homolatérale(s) et/ou sous-carénaire( s) métastatique(s) N3 adénopathie(s) régionale(s) médiastinale(s) controlatérale(s), hilaire(s) controlatérale(s), scalénique(s) homolatérale(s) ou controlatérale(s) ou sus-claviculaire( s) métastatique(s) Atteinte métastatique à distance (M) MX les métastases à distance ne peuvent être évaluées M0 pas de métastase à distance M1 métastases à distance, incluant des lésions tumorales nodulaires dans des lobes différents, homolatéraux ou controlatéraux Tableau III. – Stadification des carcinomes pulmonaires en fonction de la classification TNM (Union internationale contre le cancer [UICC]/TNM, 1997). Stade Classification TNM carcinome occulte TX N 0 M 0 0 C is (carcinome in situ) N 0 M 0 IA T 1 N 0 M 0 I B T 2 N 0 M 0 II A T 1 N 1 M 0 II B T 2 N 1 M 0 T 3 N 0 M 0 III A T 1 N 2 M 0 T 2 N 2 M 0 T 3 N 1, N 2 M 0 III B T 4 tout N M 0 tout T N 3 M 0 IV tout T tout N M 1 12
  13. 13. Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 11 Bilan d’extension ganglionnaire médiastinal. Cas d’un carcinome épidermoïde. Tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) en coupes frontales, avec correction d’atténuation. Tumeur pulmonaire (flèche droite). Adénopathies tumorales malignes médiastinales bilatérales (chevron). Troisier (flèche courbée vers la gauche). *A *B *C 12 Bilan d’extension ganglionnaire. Cas d’un carcinome épidermoïde du lobe moyen. Tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) en coupes trans-verses (A), frontales (B) et sagittales (C), avec correction d’atténuation. Tumeur pulmonaire (flèche droite). Adénopathies tumorales malignes médiastinales homolatérales (che-vron), cervicales (signalisation droite) et abdominales (flèche droite à entaille). Compte tenu de l’importance stratégique et pronostique de l’existence ou non d’un envahissement ganglionnaire médiastinal, une meilleure analyse est indispensable et repose jusqu’à présent sur les données histologiques, nécessitant un abord invasif. Prélèvements histologiques Suspecté par la clinique, orienté par l’examen radiologique, le diagnostic de CBP est le plus souvent affirmé par la fibroscopie bronchique à visée biopsique. Des biopsies étagées des éperons et de la carène permettent grâce à cette technique de réaliser un bilan d’extension endobronchique. Les limites de la technique sont représentées par la topographie périphérique des tumeurs primitives, non accessibles endoscopiquement. Des lésions périphériques de plus de 2 cm de diamètre peuvent être atteintes par des brossages, des cathéters ou des pinces à biopsie, et un fragment tissulaire est ainsi obtenu. Il faut ajouter le lavage bronchoalvéolaire des territoires où siège une opacité tumorale. La fibroscopie bronchique est également utile dans le bilan d’extension du CBP, permettant de réaliser des biopsies transbronchiques : aiguille à ponction de Wang. Lorsque la fibroscopie bronchique ne permet pas le diagnostic, des prélèvements doivent être obtenus par une autre voie : biopsie ganglionnaire sous-carénaire, biopsie ganglionnaire sus-claviculaire, médiastinoscopie par voie haute sus-sternale, médiastinotomie antérieure gauche, ponction pulmonaire transthoracique après repérage en TDM. La médiastinoscopie par voie haute sus-sternale est la méthode la plus précise pour le bilan d’extension des ganglions lymphatiques médiastinaux antérosupérieurs et moyens, jusqu’au péricarde et la région sous-carinaire ; c’est une méthode invasive, chirurgicale, réalisée sous anesthésie générale et intubation trachéale. Sa mortalité est proche de zéro, mais la morbidité de ce geste est certaine. Elle ne permet pas d’explorer les lésions médiastinales postérieures, ni les lésions médiastinales inférieures. Les ganglions lymphatiques médiastinaux antérieurs sont explorés soit par médiastinoscopie élargie, soit par médiastinostomie antérieure, soit par thoracoscopie vidéoassistée. La thoracoscopie vidéoassistée est également utilisée pour explorer la corticalité pulmonaire et la paroi thoracique, ainsi que pour évaluer la maladie pleurale et explorer les tumeurs du médiastin, voire pour réséquer des nodules pulmonaires périphériques ; cette technique est réalisée en milieu chirurgical. Comme pour la médiastinoscopie, il s’agit d’une méthode invasive avec une morbidité certaine. La thoracotomie est employée pour le diagnostic et le bilan d’extension de la maladie chez moins de 5 % des patients, en raison de son caractère invasif. Dans ce cas, l’envahissement non suspecté d’autres structures anatomiques est fréquemment retrouvé, et modifie ainsi le bilan d’extension de la maladie. ¦ Bilan d’extension médiastinal Dans cette indication, la TEP-FDG, rappelons-le non invasive et anodine, remplace favorablement la médiastinoscopie ou la chirurgie thoracique vidéoassistée à titre diagnostique [20, 139]. De nombreuses études montrent que les ganglions médiastinaux de nature maligne sont détectés avec précision par la TEP-FDG, avec une exactitude diagnostique supérieure à la TDM (fig 11, 12). Contrairement aux données issues du diagnostic de malignité, les études de la littérature sont constituées de séries homogènes de CBP avérés, candidats au traitement chirurgical, donc avec une extension ganglionnaire inférieure ou égale à N2. La limite majeure des études comparant les performances de la TEP et de la TDM du thorax réside dans le contrôle histologique de l’extension ganglionnaire médiastinale. Dans les premières études, le contrôle était partiel, voire orienté par les constatations de l’imagerie, introduisant un 13
  14. 14. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic Tableau IV. – Performances de la tomogaphie par émission de positons (TEP) par patient dans le bilan d’extension locorégional, lorsque le contrôle ganglionnaire médiastinal est indiqué comme complet. Référence Type d’étude Technique Effectif Se Sp Exact VPP VPN biais de vérification. Dans les études plus récentes, le curage médiastinal est indiqué comme complet, avec le plus souvent une référence à une cartographie ganglionnaire médiastinale, comme celle de l’American Thoracic Society ou celle de Naruke ; le nombre de relais ganglionnaires prélevés est variable selon les études. Une difficulté particulière pour la comparaison des études est représentée par la comptabilisation différente des structures explorées : par ganglion, par groupe ganglionnaire, par médiastin ou même demi-médiastin. Le contrôle ganglionnaire est effectué chirurgicalement ou par médiastinoscopie, habituellement réalisée par voie cervicale, mais pouvant être complétée par un geste antérieur gauche pour exploration des chaînes sous-aortiques et médiastinales antérieures gauches. Cependant, ce dernier geste peut ne pas être réalisé en cas de tumeur droite sans point d’appel ganglionnaire médiastinal gauche. Une telle restriction est de nouveau à l’origine d’un biais de vérification, mais celui-ci est de moindre sévérité, dans la mesure où des relais ganglionnaires sont considérés négatifs sans contrôle mais avec un très faible risque d’extension. Un aspect particulier du diagnostic de l’extension ganglionnaire médiastinale est celui de la localisation au sein des chaînes des foyers observés. Dans ce cadre, la possibilité d’une exploitation coordonnée des informations d’imagerie, quel que soit le mode de visualisation des images, apparaît comme très importante, en particulier pour la distinction entre un stade N1 et un stade N2. L’apport pratique de la réalisation d’images de fusion TDM et FDG après recalage par maximisation de l’information mutuelle a été étudié. Il apparaît, pour 56 patients, qu’en TDM on obtient 28 stades N corrects sur 56, la TEP seule arrive à 37, et l’association TEP/TDM aboutit à 40 stades N corrects [166]. Dans une autre étude, réalisée chez 84 patients N1 en TDM, une sensibilité de 100 % pour les adénopathies médiastinales et seulement 71 % pour les adénopathies hilaires est rapportée, plusieurs de ces adénopathies hilaires ne peuvent être individualisées de la lésion primitive ; cependant, ce défaut de sensibilité ne compromet pas la décision opératoire pour les patients N1 [42]. La sensibilité moyenne de la TEP-FDG pour la maladie ganglionnaire médiastinale est proche de celle rapportée par la médiastinoscopie [42]. Par ailleurs, toutes les études concluent qu’il y a un avantage statistiquement significatif de la TEP-FDG sur la TDM en termes d’exactitude diagnostique, dans le bilan d’extension médiastinal. Le tableau IV présente les résultats des travaux existants sans biais évident, comportant un contrôle ganglionnaire médiastinal, indiqué comme complet. On note que les performances de la TEP-FDG sont supérieures à celles de la TDM, méthode de référence actuellement, tant en sensibilité, respectivement 71 à 93 % et 20 à 79 %, qu’en spécificité, respectivement 85 à 100 % et 63 à 98 %. Les performances de la technique se maintiennent pour les ganglions de moins de 1 cm [56], ce qui représente un apport important, dans la mesure où ces ganglions sont reconnus à tort comme bénins en TDM. Ces travaux rappellent les limites indépassables du FDG que sont, d’une part, l’impossibilité de détecter des micrométastases au sein de ganglions normaux : minimal N2 de découverte chirurgicale et d’autre part, la présence d’une fixation significative du FDG au sein des ganglions où siège une inflammation granulomateuse, avec au premier plan la sarcoïdose et l’anthracose (fig 13). La valeur prédictive négative est importante : 87 à 97 %. De ce fait, l’absence d’hyperfixation médiastinale du FDG, quelle que soit la taille des ganglions en TDM, permet d’éviter une médiastinoscopie préopératoire et de proposer d’emblée une chirurgie curatrice. La conséquence de cette attitude, proposée par de nombreux auteurs, est la réduction importante du nombre de médiastinoscopies préopératoires, et donc du coût de prise en charge. En revanche, le risque de FP inflammatoire impose une vérification histologique préopératoire, afin de ne pas méconnaître une telle origine et de ne pas soustraire par erreur le patient à un traitement curatif [59]. Bury, 1997 [18] P TEP 66 89 % 87 % 88 % 89 % 87 % TDM 79 % 71 % 75 % 75 % 76 % Guhlmann, 1997 [55] R TEP 32 80 % 100 % 87 % TDM 50 % 75 % 59 % Vansteenkiste, 1998 [164] P TEP 68 93 % 95 % 94 % 93 % 95 % TDM 75 % 63 % 68 % 58 % 78 % Albes, 1999 [3] P TEP 27 78 % 85 % TDM 72 % 86 % Magnani, 1999 [106] P TEP 28 67 % 84 % 79 % 67 % 89 % TDM 66 % 79 % 75 % 60 % 83 % TEP + TDM 78 % 95 % 89 % 88 % 90 % Marom, 1999 [134] P TEP 79 92 % 93 % TDM 25 % 98 % Saunders, 1999 [134] P TEP 84 71 % 97 % 92 % 86 % 93 % TDM 20 % 90 % 77 % 30 % 84 % Farrell, 2000 [42] R TEP 84 82 % 86 % 47 % 97 % Pieterman, 2000 [128] P TEP 102 91 % 86 % 87 % 74 % 95 % TDM 75 % 66 % 69 % Liewald, 2000 [99] R TEP 80 92 % 76 % Poncelet, 2001 [131] P TEP 64 67 % 85 % 82 % 43 % 94 % TDM 55 % 68 % 66 % 23 % 90 % Total 714 TDM : tomodensitométrie ; P : étude prospective ; R : étude rétrospective ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; exact : exactitude ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative. 14
  15. 15. Radiodiagnostic Tomographie par émission de positons en pneumologie 32-500-D-10 Ces études monocentriques incluent des populations relativement faibles de patients, mais les différences entre l’exactitude diagnostique de la TEP et de la TDM sont toujours statistiquement significatives ; la plupart ont été réalisées en aveugle. Il s’agit d’études prospectives, avec comparaison à la TDM et contrôle histologique. Selon les études, on constate de minimes variations dans les critères de taille des ganglions retenus comme pathologiques par la TDM. Il existe également quelques variations, selon les études, dans la rigueur de la sélection de l’échantillon de ganglions chez les patients, la description du nombre de sites ganglionnaires répertoriés n’étant pas toujours identique. Une méthode d’échantillonnage plus fiable des ganglions est présentée [153] ; les auteurs réalisent un examen TEP-FDG, ainsi qu’une TDM avec injection, chez 47 patients suspects ou au diagnostic récent de CBNPC. Les deux examens sont interprétés séparément, et la topographie des aires ganglionnaires est définie 13 Granulomatose. Bilan d’extension ganglionnaire d’un adénocarcinome du lobe inférieur droit, chez un patient pré-sentant par ailleurs des adénopathies médiastinales anthra-cosiques, bénignes. Tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) en coupes frontales avec correction d’atténuation. Tumeur pulmonaire (flèche droite). Adénopathies médiastinales granulomateuses bila-térales (chevron), fixant le FDG. A B C 14 Bilan d’extension d’un cancer bronchopulmonaire non à petites cellukles (CBNPC). Tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) en coupes transverses (A), sagittales (B) et frontales (C), avec correc-tion d’atténuation. Tumeur pulmonaire (flèche droite). Adé-nopathies tumorales malignes hilaires et médiastinales bila-térales (chevron). Métastases surrénaliennes (signalisation droite), péritonéales (flèche droite rayée) et osseuses (flèche droite à entaille). selon la classification de l’American Thoracic Society ; l’échantillonnage ainsi réalisé comporte 599 ganglions dans 191 aires ganglionnaires : trachéobronchiques et médiastinales homo- et controlatérales, puis il est pratiqué une thoracotomie ou une médiastinoscopie, afin de corréler les conclusions de l’imagerie. D’autres auteurs ont proposé des résultats de performances de la TEP par groupes ganglionnaires [9, 53, 56, 164]. ¦ Bilan d’extension à distance Performances diagnostiques Plusieurs études s’intéressent aux données fournies par la TEP-FDG dans l’évaluation de la maladie métastatique à distance (fig 14). Dans une étude prospective sur 109 patients, comparant l’exactitude de la TEP corps entier à celle de l’imagerie conventionnelle [18], la sensibilité de la TEP-FDG pour la détection des métastases à 15
  16. 16. 32-500-D-10 Tomographie par émission de positons en pneumologie Radiodiagnostic Tableau V. – Performances de la tomographie par émission de positons (TEP) dans le bilan d’extension à distance des cancers bronchopulmonaires. Référence Effectif Sites Technique Se Sp Exact VPP VPN Bury, 1997 [18] 109 tous TEP 100 % 94 % 96 % 90 % 100 % *A distance est de 100 %, avec une spécificité de 94 % et une exactitude diagnostique de 96 %. Dans ces études, 10 % au moins des patients présentent des métastases à distance qui ne sont pas décelées par la TDM ou par d’autres examens d’imagerie, tels que la scintigraphie osseuse ; autrement dit, l’importance de l’extension métastatique à distance est réévaluée chez 10 % au moins des patients ayant bénéficié initialement d’une TDM. L’addition des données de la TEP-FDG et du bilan d’imagerie conventionnelle a un effet sur l’opérabilité des patients [98]. Une maladie métastatique non suspectée identifiée en TEP aboutit à une augmentation du stade TNM dans 14 % [138] à 20 % des cas [178]. Par ailleurs, de nombreux FP en TDM, tels que les nodules surrénaliens bénins ou les hyperplasies surrénaliennes, sont interprétés de façon exacte, comme négatifs en TEP. L’évaluation de la précision de la technique pour la détermination de l’extension à distance est sujette à caution, dans la mesure où il n’existe aucune méthode de référence pour objectiver le statut métastatique réel. Les chiffres de performances qui ont pu être proposés reposent sur la confrontation des différentes méthodes d’imagerie utilisables, mais sont à prendre avec toutes les réserves possibles, compte tenu de l’impossibilité qu’il y a à connaître l’extension réelle et donc à déterminer le nombre exact de FN (tableau V). Dans une étude chez 99 patients, la TEP-FDG identifie précocement sur le corps entier des métastases non suspectées auparavant, chez 11 patients [163]. L’influence de la TEP-FDG sur la connaissance de l’extension est corrélée au stade retenu avant sa réalisation. En effet, plus celui-ci est élevé avant sa réalisation, plus la probabilité de mise en évidence d’une localisation distante augmente. Ainsi, par exemple pour 167 patients, trois localisations distantes sont découvertes par la TEP pour 39 stades I (7,7 %), cinq pour 28 stades *B *C II (18 %), et 24 pour 100 stades III (24 %) [105]. Certains sites métastatiques du CBP ont été plus spécifiquement étudiés dans la littérature, compte tenu de leur fréquence. Métastases surrénaliennes Bien que certaines études aient noté qu’un peu plus de 60 % des patients présentant un CBNPC développeront aussi des métastases surrénaliennes durant l’évolution de la maladie [37], une masse surrénalienne au moment de la présentation initiale de la maladie est le plus vraisemblablement bénigne. L’extension à la glande surrénale est fréquemment à l’origine de difficultés diagnostiques en imagerie médicale (fig 15). L’introduction de la TEP-FDG permet de résoudre nombre de ces problèmes, en éliminant la malignité de certaines masses surrénaliennes découvertes fortuitement au cours du bilan d’extension TDM, et en mettant en évidence celle de petites lésions non suspectes en TDM [18, 128]. Il est démontré que l’imagerie TEP-FDG est capable de distinguer l’hyperplasie surrénalienne bénigne de la maladie métastatique surrénalienne. Dans une étude prospective chez 20 patients [11], la TEP met en évidence une différence significative dans le métabolisme tissulaire entre une hyperplasie surrénalienne bénigne d’une part, et une glande surrénale métastatique d’autre part. Une autre étude conclut de façon similaire chez 15 patients présentant des surrénales hyperplasiques en TDM ; il n’existe pas de différence significative entre la taille des glandes surrénales du groupe bénin et la taille du groupe malin [111]. Une étude prospective sur 33 glandes surrénales hyperplasiques chez 27 patients présentant un CBNPC montre que 23 sont métastatiques [40] ; la TEP a une sensibilité de 100 % et une spécificité de 80 % dans cette étude, réalisée sur des lésions Bury, 1998(1) [15] 110 os TEP 90 % 98 % 96 % 90 % 98 % SO 90 % 61 % 66 % 35 % 96 % Marom, 1999 [108] 100 os TEP 92 % 99 % 98 % 92 % 99 % SO 50 % 98 % 87 % 50 % 92 % Pieterman, 2000 [128] 102 tous TEP 82 % 93 % Erasmus, 2000 [39] 25 plèvre TEP 95 % 67 % 92 % 95 % 67 % Kutlu, 2001(2) [96] 20 tous TEP 81 % 92 % 86 % 93 % 80 % Total 466 SO : scintigraphie osseuse au HMDP ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; exact : exactitude ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative. (1) sur 37 résultats TEP et SO discordants, le fluorodéoxyglucose (FDG) est exact 35 fois (34 VN et 1 VP). (2) étude consacrée à la caractérisation en TEP-FDG d’anomalies trouvées en tomodensitométrie (29 lésions). 15 Bilan d’extension surrénalien. Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) parahilaire droit. Aspect tomodensitométrique (TDM) suspect de malignité de la surrénale droite.TDMen coupe transverse (A). Tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (TEP-FDG) en coupes transverses (B) et frontales (C) avec correction d’atténuation. Tumeur pulmonaire (flèche droite). Métastase surrénalienne droite (chevron) fixant le FDG. 16

×