1. PRCATICA N° 1
PREFORMULACIÓN.
I. OBJETIVOS
Identificar las características de los principios activos y de los excipientes
en formulaciones
Objetivizar los pasos para la creación de un formulación
Evaluar una formula ya descrita tomando en cuenta los fundamentos de la
práctica
II. FUNDAMENTO
DESCRIPCIÓN DEL ESTADO FÍSICO:
Sólido, liquido o gaseoso, la mayoría de los principios activos son sólidos, en líquidos existen
pocos y gaseosos casi ninguno. El desarrollar formas farmacéuticas con líquidos es muy
complicado porque senecesitan tanques para que la presión y temperatura sea adecuada
PUREZA:
Para poder introducir un principio activo o excipiente en una forma farmacéutica no debe tener
impurezas o deben ser inferiores al mínimo permitido, se determinan cualitativamente y
cuantitativamente. Las impurezas se deben determinar, las impurezas pueden ser:
1. Impurezas inorgánicas: Pueden provenir de las diferentes fases de la extracción del
principio activo.
2. Agua: No se considera impureza pero hay que determinar la cantidad de agua
asociada con el principio activo o con los excipientes.
3. Residuos de disolventes: Se usan para la extracción del principio activo y sus residuos
se deben determinar cualitativa y cuantitativamente.
4. Productos estructurales relacionados: Productos de la síntesis, productos similares al
principio activo pueden tener actividad farmacológica y varía el principio activo.
Impurezas presentes en algunos medicamentos:
• Histamina → Histidina.
• Kavamicina → Kavamicina B.
• Isoniazida → Hidracina.
• Ampicilina → Dimetilalanina.
• Neomicina → Neomina, neomicina C.
5. Enantiómeros de baja o nula actividad: Que van asociados a sus homólogos que tienen
actividad terapéutica. Ahora suele haber productos muy puros que ya llevan el 90% del
enantiómero activo, cuando se trabaje con mezclas racémicas hay que establecer el
tanto por ciento (%) de losenantiómeros y la farmacopea dará los limites permitidos.
6. Otros tipos de impurezas: Como péptidos y proteínas.
TAMAÑO DE LA PARTÍCULA:
Hay que determinar el tamaño de los principios activos y excipientes porqueinfluye en la
estabilidad física y química de ambos y por tanto en la formafarmacéutica final. Influye también:
• Velocidad de disolución.
• Velocidad de absorción.
• Propiedades reológicas.
• Uniformidad del contenido.
• Propiedades organolépticas.Hoy día se suele trabajar con micropartículas, es decir, menores
de 5 µm. El tamaño influye en la velocidad de disolución según la ecuación de “Noyes-Whitney”
K= Constante de velocidad de disolución.
S= Superficie especifica cuya disolución se determina.
(Cs– C)= Diferencia entre la concentración máxima de la sustancia y la concentración de la
sustancia.
CRISTALINIDAD Y POLIMORFISMO:
• Hábito cristalino: Descripción del cristal a simple vista que varían enfunción de las condiciones
de cristalización. La estructura interna puede ser:
- Cristalina; Se distribuyen igual en la red.
- Amorfa; Sin ordenación en el interior.
2. Son inestables termodinámicamente, entonces revierte a la forma cristalina (no debe
revertir porque cambian las propiedades del fármaco).
La inclusión de formas amorfas en medicamentos solo se acepta si la velocidad de
disolución es muy baja.
Si una sustancia se presenta como cristalina puede ser:
- Una entidad única; Polimorfos.
- Aductos moleculares; Que pueden ser;
o No estequiométricos.
o Estequiométricos; Hidratos o solvatos.
Siempre las formas anhidras son más solubles que las hidratadas
• Polimorfos:
Estructura química igual y propiedades físicas diferentes, que tengan diferentes solubilidad y
velocidad de disolución. Siempre es el más estable termodinámicamente y presenta mayor
punto de fusión y menor solubilidad, entonces se le denomina polimorfo I y a partir de allí se
enumeran todos los demás según un menor punto de fusión y por tanto aumenta la solubilidad.
PUNTO DE FUSIÓN:
1. Xametro de identificación de una sustancia pura que solo tiene un punto defusión.
2. Indica la solubilidad, a mayor punto de fusión menor solubilidad.
Hay varios métodos para determinar el punto de fusión:
• Método capilar; Determina el intervalo de fusión.
• Microscopia de platina caliente; Determina el inicio de la fusión, latemperatura a la que funde
la mitad de la masa y la fusión total.
• DSC; Calorimetría diferencial de barrido; Proporciona el punto defusión y el calor de fusión.
SOLUBILIDAD:
Tanto la solubilidad como la velocidad de disolución hay que determinarlosiempre porque es un
factor determinante en la acción del fármaco:
a) Factores fisicoquímicos:
• Tamaño de la partícula
• Morfología cristalina y polimorfismo.
• Determinación de pKa
• Influencia de la temperatura (en la fabricación y almacenamiento).
• Perfil de solubilidad en función del pH (porque la mayoría de losprincipios activos son ácidos o
bases débiles).
• Métodos para modificar la solubilidad.
• Estudio “in vitro” de la velocidad de disolución.
Para los principios activos que se administran por vía extrabasal conbaja solubilidad menor a
1% con pH entre 1-7 y a 37ºC por debajo de estoes complicado formular un principio activo en
estos casos hay que modificarla solubilidad:
Formulación de sales; Cloruros, fosfatos, acetatos.
Cosolvencia; Usar como vehículo de disolución no el agua sinootras sustancias.
Complejación; Por ejemplo complejo con ciclodextrinas ousar tensoactivos para
aumentar la solubilidad entre fases dediferentes disolventes.
Tensoactivos.
Los estudios “in vitro” son mas fáciles que “in vivo”, se usan aparatos que estudiaban la
velocidad de disolución que introducen el principio activo o forma farmacéutica en un medio de
disolución como agua o disolvente similar al del medio a administrar a la temperatura corporal,
se determina lacantidad de principio activo que se disuelve.
b) Factores que dependen de la formulación:
• Influencia de excipientes; Son lo que mas influye, hay quedeterminar si existe interacción
física, química o físico-química entre ambos. Hay excipientes que modifican las
formasfarmacéuticas sólidas administradas por vía oral como son los “disgregantes” que
aumenta la velocidad de disolución y adsorción. Los “lubrificantes” también se utilizan en
algunas sólidas paramejorar el flujo y fabricación, son sustancias hidrófobas ydisminuyen la
velocidad de disolución y adsorción. Los “viscosizantes” aumentan la viscosidad y pueden
disminuir la velocidad de disolución.
3. • Interacciones con los excipientes; Ejemplo el calcio forma complejos insolubles con la
tetraciclina. Los cationes divalentes interaccionan con las quinolonas y también forman
complejos insolubles y disminuyen la solubilidad de los principios activos. Hay que tener en
cuenta que las interacciones de las impurezas de los excipientes como las trazas de sales
férricas.
ADSORVABILIDAD.
Coeficiente de reparto: Si el principio activo es soluble su velocidad de disolución y solubilidad
nointervienen en l adsorbabilidad (capacidad para atravesar membranas).
Adsorbabilidad; Nos condiciona la velocidad de adsorción, en fármacos muysolubles se suele
determinar por el coeficiente de reparto aceite-agua, lassustancias lipófilas las atravesaran
mejor. Se controla la cantidad de sustancia quese disuelve en la parte acuosa y lipófila y que
se mantiene a 37ºC, cuando se saturese extrae del agua y parte orgánica y se determina la
concentración en ambosmedios.El aclaramiento es un xametro que se determina en estudios
“in vitro” a mayoraclaramiento mayor biodisponibilidad.
PROPIEDADES DE FLUJO Y CAPACIDAD DE COMPACTACIÓN:
Las propiedades de flujo son fundamentales cuando la sustancia esta en estadosólido y se va a
dosificar. Si se formulan comprimidos hay que ver la capacidad decompactación:
• Angulo de reposo vertido.
• Índice de Carr; Para saber su capacidad de compresión.
• Índice de Hausner; Para saber su capacidad de compresión.ESTABILIDAD:Características de
los principios activos y excipientes solos y junto en unaforma farmacéutica:
• Hay que establecer las principales causas de alteración o factores deinestabilidad del
principio activo (efecto luz, temperatura, oxigeno, pH delmedio, etc.).
Determinan las vías de degradación y la cinética a la que cursan.
• Identificar los posibles productos de degradación porque pueden sertóxicos.
• Obtener información para estudios sucesivos.
COMPATIBILIDAD CON LOS EXCIPIENTES:
Los excipientes son sustancias inertes farmacológicamente hablando, no debenmodificar el
principio activo.Los principios activos con grupos amino primario no se debe formular mono
odisacárido porque reacciona mediante las reacciones de Haillard.Los esteres o lactonas no
pueden ir en medio básico.La humedad afecta a:
• Fármacos hidrolizables con excipientes hidratados.
• Fármacos higroscópicos (insoluble pero puede captar agua del ambiente).
• Fármacos eflorescente (sustancia soluble que cristaliza con un ciertonúmero de
moléculas de agua que puede ceder).
• Elevada humedad de equilibrio con principios activos fácilmentehidrolizables.
También hay interacción entre algunos excipientes conservantes y excipientescomplejantes
esto es importante cuando so formulan los medicamentos genéricos.El bisulfito sódico no se
debe mezclar con aldehídos o cetonas por los doblesenlaces, el ácido ascórbico no se puede
mezclar con aminas primarias.Los excipientes suspensotes pueden dar complejantes con
procaína,carfeniramina, clorpromacina, neomicina y kanamicina.
Una vez realizados los estudios hay que analizar que los principios activos no semodifiquen
con:
• Colorantes.
• Impurezas; Sales férricas oxidan a principios activos fácilmente oxidables.
• Manipulaciones mecánicas: Un principio activo con excipientes al someterloa altas
temperaturas, presión y estrés mecánico pueden reaccionar entre ellos.
• Almacenamiento; Comportamiento delicuescente, punto de fusión.
La mayoría de las formas sólidas tienen un periodo de caducidad de 5 años, elprincipio activo
no debe bajar la actividad del 90-95%, las formas liquidas suelendurar menos.
Delicuescente; Cuando se puede solubilizar en el agua del medio.Los ensayos de
compatibilidad con excipientes se realizan en medios no realesen proporciones iniciales de 1:1
para predecir lo que ocurrirá.
III. PROCEDIMIENTO
Leer cada componente de una formulación farmacéutica
Indicar las características de cada componente
4. Evaluar la formulación tomando en cuenta :
o Descripción del estado físico:
o Pureza:
o Tamaño de la partícula:
o Cristalinidad y polimorfismo:
o Punto de fusión:
o Solubilidad:
o Adsorvabilidad.
o Propiedades de flujo y capacidad de compactación:
o Compatibilidad con los excipientes:
5. PRACTICA N°2
EXCIPIENTES
I. OBJETIVOS
Que el estudiante conozca los excipientes farmacéuticos
Evaluar la actividad de excipientes desintegrantes
II. FUNDAMENTO
Excipiente es todo aquello que no sea el principio activo. No tienen acción farmacológica y
por tanto no tienen acción terapéutica. Son diluyentes, aglutinantes, disgregantes,
lubrificante, etc.
1. Requisitos que deben cumplir los excipientes.-
Han de ser estables, inertes, inocuos y atóxicos. Estables frente a las condiciones de
fabricación como el calentamiento y esterilización y conservación; inertes químicamente
para que no reaccionen con el entorno; inertes biológicamente frente al organismo al que
se van a administrar
La inercia química es muy importante ya que si el producto se degrada disminuye la dosis
real de fármaco y el efecto disminuye, bajando la eficacia del medicamento. Además
podrían producirse productos tóxicos. Tampoco debe reaccionar con otros excipientes ni
con el acondicionamiento primario. La peligrosidad va en función de la vía de
administración, a más cerca este de la sangre, más peligroso será, ya que la
biodisponibilidad del toxico será mayor.
La inercia biológica. El producto debe ser atoxico e inocuo, aunque la inocuidad es relativa,
ya que el excipiente se puede usar en distinta cantidad y en distintas vías. También
depende de la idiosincrasia del individuo, que el paciente tenga o no enfermedades como
la diabetes o que sea alérgico.
2. Criterios para la elección de excipientes.- Algunos excipientes más utilizados
pueden ser:
La vía de administración condiciona tanto la tecnología como los excipientes; la forma
farmacéutica también condiciona muchas veces el tipo de excipiente que podemos
usar; inocuidad; inercia química; estabilidad propia y en relación a otros componentes
del medicamento y las operaciones de elaboración; influencia en la biodisponibilidad,
ya que las formas farmacéuticas y los excipientes son responsables de la velocidad de
absorción, tiempo de liberación…
Otros criterios menos relevantes son:
• Características organolépticas: el excipiente ideal ha de ser insípido, inodoro,
incoloro o blanco y de características en general aceptables. Esto tiene más o
menos relevancia en función de la vía de administración, ya que por ejemplo el
sabor no es importante en la vía parenteral.
• Precio razonable: hay que buscar excipientes con buena relación calidad precio. En
caso de que se utilice un excipiente muy caro hemos de justificar su necesidad
para la formulación.
• Hemos de hacer estudios para conocer el excipiente óptimo para el medicamento
que queremos.
• Excipientes de declaración obligatoria: boratos, lidocaina, gluten, lactosa, sacarosa,
almidón de trigo, sulfitos, tartracita, glucosa, aspartamo…
3. Funciones de los excipientes
6. Granulado: Mezcla de polvos que incluye fármaco (s) y excipientes previamente
seleccionados que se llevan a un proceso de granulación que va a servir para
preparar una nueva forma farmacéutica.
Reología: Estudia las propiedades de flujo de gases, líquidos y también la
deformación de sólidos cuando se someten a la acción de una fuerza.
Diluyente: Esta sustancia es necesaria, porque la dosis del componente activo es
pequeño, al agregar el diluyente un compuesto inerte aumenta el volumen para
que d esta manera el comprimido tenga un tamaño útil para su compresión. Los
diluyentes utilizados para este propósito son fosfato dicalcico, sulfato de calcio,
lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo
Aglutinantes: Son agentes utilizados para impartir cualidades cohesivas a lo
materiales en polvo, de esta manera los comprimidos permanecen intactos
después de la compresión y mejoran las cualidades de flujo para las formulaciones
de gránulos con la dureza y tamaño deseados. Ejemplos de aglutinantes son
almidón, gelatina y azucares como la sacarosa, la glucosa, la dextrosa, la malaza y
la lactosa.
Lubricantes: Previenen la adhesión de los material de los comprimidos a la
superficie de las matrices y los punzones, reducen la fricción entre las partículas,
facilitan la eyección de los comprimidos de la cavidad de la matriz y pueden
mejorar la velocidad de flujo de la granulación de los comprimidos. Ejemplo de
lubricantes talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido esteárico,
aceites vegetales hidrogenados polietilenglicol.
Deslizantes: Es una sustancia que mejora las características de flujo de una
mezcla de polvos. Estos materiales se agregan en el estado seco justo antes de la
compresión. Ejemplos dióxido de silicio coloidal, el talco también se usa y puede
desempeñar el papel de lubricante/deslizante.
Desintegrante: Es una sustancia, o mezcla de ellas, agregada a una comprimido
para facilitar su ruptura o desintegración después de su administración. Los
materiales que cumplen la función de desintegrantes han sido clasificados
químicamente como almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas y polímeros con
enlaces cruzados.
I. PROCEDIMIENTO
1. Evaluación del Almidón
Pesar 1 g de almidón llevar a un tubo, añadir 9 ml y una gota de la solución la
solución yodada, en el segundo tubo colocar 1g del medicamento genérico , 9 ml de
agua y una gota de yodo; en el tercer 1g de medicamento comercial, 9ml de agua y
una gota de yodo; agite muy bien los tubos y note la diferencia de color que se
atribuye a la formación de un complejo entre el almidón y el yodo.
Pesa 1g de las muestras de almidón, y de los medicamentos genéricos y
comerciales, disolver en agua 9ml , llevara baño maría y tomar el tiempo en el
que se forma una solución coloidal.
2. Evaluación de excipientes en su capacidad de disolución
Pesar 1 g de los diferentes excipientes y calcular el tiempo de disolución frente a agua,
alcohol y cloroformo. (19ml) ,mol
3. Evaluación de compatibilidad de excipientes frente a principios activos
Pesar 1 g de los excipientes y 1g del medicamento genérico y el comercial, luego
mezclar en el mortero (observar) levar al vaso de precipitado y añadir 20ml de agua
observar