anti-CCP vs. Factor Reumatoide

anti-CCP vs. FR:
De la inmunogenética a su efecto en el
desenlace de la Artritis Reumatoide
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, Esp.
Universidad del Rosario

anti-CCP
Anticuerpos contra Péptidos Cíclicos
Citrulinados

Recuento HistóricoRecuento Histórico
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723.
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
Kurt Meyer.
Factor sérico
aglutinante
Young.
AKA
Nienhuis,
Mandema.
FAP
Waaler.
Ac contra
gamma-
globulinas

Anticuerpos anti-FilagrinaAnticuerpos anti-Filagrina
• anti-Factor Perinuclear (AFP)
– Gránulos queratohialinos rodean núcleos de Células
de mucosa oral humana en diferenciación
– S 49-91%, E 73-99%
• anti-Queratina (AKA)
– Epitelio estratificado del esófago de rata
– Alta E, + incluso en fase preclínica
• Blanco: Proteína citrulinada, Filagrina
• Péptidos citrulinados sintéticos: ELISA

Kurt Meyer.
Factor sérico
aglutinante
Young.
AKA
ARA.
Criterios
Diagnósticos AR
Nienhuis,
Mandema.
FAP
Waaler.
Ac contra
gamma-
globulinas

Criterios ACR, 1987Criterios ACR, 1987
• ARE: S 91-94%, E 89%
Arnett, et al. 1987 Rheumatoid arthritis classification criteria. Arthritis and rheumatism. 1988;62(9):2569-81.

Kurt Meyer.
Factor sérico
aglutinante
Young.
AKA
ARA.
Criterios
Diagnósticos AR
Schellekens.
Blancos de AFP y AKA,
proteínas citrulinadas
ELISA, anti-CCP1
Nienhuis,
Mandema.
FAP
Waaler.
Ac contra
gamma-
globulinas

• 20% del AA Arginina de la Filagrina era convertido a Citrulina
• Cambio en MM – Carga eléctrica – Interacciones
• Citrulina: esencial en reconocimiento antigénico por Ac-antiFilagrina
• Modificación post-transcripcional
CitrulinaciónCitrulinación
Holers VM. Antibodies to citrullinated proteins: pathogenic and diagnostic significance. Current rheumatology reports. 2007;9(5):396-400.

• Proceso fisiológico
• Especialmente durante Apoptosis, inflamación o queratinización
Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome
in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.

• AR no afecta tejidos que contienen
normalmente filagrina
• Filagrina no se expresa en MS
• MS infiltrada por LB productores de
anticuerpos antifilagrina, presencia de
autoantígeno reconocido por estos Ac
• Proteínas citrulinadas intracelulares, no
reconocidas por Ac. Monoclonales
contra Filagrina

• Diversas proteínas citrulinadas en MS de
pacientes con AR no relacionadas con la
Filagrina
• LB, LT, Mo, PMN-N en MS expresan
PAD2/4
• Podrían disparar respuesta autoinmune
en AR
• Inflamación - Destrucción articular
• Cambios radiológicos

PAD 1-4, 6.
Mayor prevalencia en ♀
Apoptosis alterada?
Pérdida de la
Tolerancia
Inmunológica
Respuesta
Autoinmune - AR
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide.
Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.

McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine. 2011;365(23):2205-19.
Vimentina,
Fibrinógeno,
Fibrina

McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine. 2011;365(23):2205-19.

Mejor Marcador para ARMejor Marcador para AR
• Altamente Específico de la
enfermedad
• Capaz de aclarar cuadros de
artropatías no diferenciadas en
fases tempranas

RelevanciaRelevancia
• Curso altamente variable e impredecible de AR
• Desarrollo de nuevos y más efectivos DMARDs
• Daño articular sustancial
• Estadios tempranos de la enfermedad
• Diagnóstico temprano y preciso
• Herramientas más S y E
• Tratamiento modificador oportuno y agresivo
• Prevención de daño articular
• Estrategia T2T
Vallbracht I, Helmke K. Additional diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid
arthritis. Autoimmunity reviews. 2005;4(6):389-94.

Kurt Meyer.
Factor sérico
aglutinante
Young.
AKA
ARA.
Criterios
Diagnósticos AR
Schellenkens.
Blancos de AFP y AKA,
proteínas citrulinadas
ACR/EULAR.
Nuevos
Criterios
Nienhuis,
Mandema.
FAP
Waaler.
Ac contra
gamma-
globulinas

Criterios ACR, 2010Criterios ACR, 2010
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism
collaborative initiative. Arthritis and rheumatism. 2010;62(9):2569-81.

Anticuerpos anti-CCP2 en ARAnticuerpos anti-CCP2 en AR
• Excelente E, 96-99%
• S variable, 56-80%
• Importancia en clasificación temprana de AR
• Pronto inicio de DMARDs
• Remisión de la enfermedad
• Retraso en progresión radiológica

Anticuerpos anti-CCPAnticuerpos anti-CCP
• Sensibilidad variable
• AR Temprana (41-81%)
• AR Establecida (56-80%)

anti-CCP en EAIsanti-CCP en EAIs
• SS: artritis, FR 60%, anti-CCP 3%
• LES: artritis, FR 20%, no erosiva 0.5%, erosiva
anti-CCP 20%
• APs: artritis similar a AR, anti-CCP 12%. Total de
pacientes, anti-CCP OR 9.8, enfermedad erosiva
• AIJ: AR poliarticular, FR-IgM (+). Ventajas?
• Espondilitis Anquilosante
• Individuos sanos

anti-CCPanti-CCP
Papel Fisiopatológico o
Epifenómeno?
Dx: S, E, VP
Orientación terapéutica?
Seguimiento?
anti-CCPanti-CCP
Papel Fisiopatológico o
Epifenómeno?
Dx: S, E, VP
Orientación terapéutica?
Seguimiento?
• Comportamiento de la Enfermedad?
Pronóstico Clínico
Pronóstico Radiológico
Medio
Ambiente
Inmuno-
genética

• Comportamiento de la Enfermedad
Medio
Ambiente
Inmuno-
genética
Tabaquismo, Citrulinación
ACO, cafeína, otros?
HLA-DRB1, EC; DERAA, HLA-DR3
PTPN22; FcγRIIIA
Polimorfismos PAD4

• Contribución de factores genéticos en patogénesis de
AR: 60% - Principal (40%), HLA
• HLA-DR4 y AR. Formas severas
• HLA-DRB1 alelos, 5AA, Hipótesis del EC, desarrollo AR
• HLA-DRB1 alelos, DERAA, protección AR severa

• Alelos HLA-DRB1, EC (+)
• Asociados exclusivamente con AR/anti-CCP (+)
• HLA-DRB1*03
• Asociado exclusivamente con AR/anti-CCP (-)
• Curso y severidad variable en AR

Susceptibilidad y ECSusceptibilidad y EC
• Lugar esencial para
unión peptídica
• Alta afinidad por Q
• Predice unión de
los mismos
péptidos
• Péptidos
inductores?
• Rta. AI = AR
de Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. Journal of autoimmunity. 2005;25 Suppl:21-5.

Protección contra AR y DERAAProtección contra AR y DERAA
• Igual ubicación EC
• Q K/R R AA
• D E R AA
• Reconocido como
péptido por Treg
• Protección AR (8-16%)
• Independiente de
presencia alelos de
susceptibilidad
• HLA-DQ

HLA y Severidad en ARHLA y Severidad en AR
• HLA-DRB1, alelos del EC asociados con curso
severo de AR
• HLA-DRB1*04, 5 veces más erosiones que
pacientes DR4 (-), 8 años de seguimiento
• Alelos DERAA, protección desarrollo de AR y
destrucción ósea
• Efecto de DMARDs en curso de la enfermedad
asociado a HLA ocurre dentro de los primeros 6
meses después del Dx

Heterogeneidad, HLA y ACPAHeterogeneidad, HLA y ACPA
• FR y HLA-DRB1
• Progresión de daño
articular: CCP+
• DERAA: protección
de daño articular en
CCP+ y CCP-

EC, ACPA y AREC, ACPA y AR
• HLA-DR1/DR4 asociados con susceptibilidad y/o
progresión de AR
• Factor de Riesgo para enfermedad más severa,
destructiva y desarrollo de MEA
• EC, no responsable directo de este desenlace
• Producción de ACPA (HLA-DR4)
• EC Probablemente Factor de Riesgo más
importante para producción de ACPA en AR

InmunogenéticaInmunogenética
• Susceptibilidad genética en AR
• HLA-DRB1, Epítope Compartido
• Resultados independientes, no asociación
• Notable asociación con anti-CCP (+)
• Valor pronóstico de marcadores genéticos?
• Variaciones geográficas
• Importancia de estudios inmunogenéticos según
población estudiada

TabaquismoTabaquismo
• En algunas regiones geográficas, se ha asociado
con desarrollo de MEA (nodulosis,
complicaciones CV), así como mayor progresión
de la enfermedad
• No se ha encontrado relación con progresión
radiográfica
• Promueve la Citrulinación de proteínas
sinoviales y por ende la producción de ACPA
• HLA-DRB1*0101/0102/1001, mayor asociación
con ACPA

Otros FactoresOtros Factores
• Cohortes Escandinavas
• Mayor peso al nacer
• Uso de ACO
• Consumo excesivo de cafeína
• Mayor riesgo de AR/anti-CCP+
• Obesidad, AR/anti-CCP-
• Consumo de vino moderado podría disminuir
susceptibilidad

FisiopatologíaFisiopatología
Lipsky PE. Why Does Rheumatoid Arthritis Involve the Joints ?  The New England journal of medicine. 2007:2419-2420.

anti-CCPanti-CCP:: Papel Fisiopatológico o Epifenómeno?
- Presencia en fase preclínica/poliartritis no diferenciada (años)
- Pacientes ACPA+ con PND temprana tienen mayor riesgo de
desarrollar AR: Factor Predictor

• Evaluar prevalencia y valor predictivo de ACPA en individuos que
posteriormente desarrollan AR y determinar la relación entre cualquier
isotipo de FR
• Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS), 3 Subcohortes
• Maternity Cohort or Northern Sweden

Predicción de ARPredicción de AR
• 122.800 muestras de sangre
• 79.940 individuos
• 45.565 mujeres - 34.375 hombres
Rantapää-Dahlqvist S, de Jong B a W, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid
arthritis. Arthritis and rheumatism. 2003;48(10):2741-9.

• ACPA detectados en 34% de individuos que
posteriormente desarrollaron AR
• 4.5 meses – 9 años
• Frecuencia incrementada cerca al momento de
inicio clínico
• FR-IgA
• Tiempos de aparición de marcadores diferente,
proceso patogénico distinto
• Screening - Prevención?

• Evaluación del valor diagnóstico de anti-CCP2 y otros biomarcadores
diagnósticos potenciales (FR-IgM, anticuerpos IgG ati-agalactosil, anti-MMP
3, PCR) en la predicción del desarrollo temprano de AR
• 146 pacientes: 18 AR, 54 otras artropatías, 60 AND
• Artritis no diferenciada de inicio reciente (<2 años)
• Niveles basales de biomarcadores en sangre, seguimiento por 1 año
• anti-CCP2: S 83.3%, E 93%, VPP 65.2%, VPN 97.2%
• Valores similares con combinación de biomarcadores

ACPA y Predicción en ARACPA y Predicción en AR
Kudo-Tanaka E, Ohshima S, Ishii M, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptide 2 (CCP2) are superior to other potential diagnostic biomarkers for predicting
rheumatoid arthritis in early undifferentiated arthritis. Clinical rheumatology. 2007;26(10):1627-33.

anti-CCP:anti-CCP:
Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológico
anti-CCP:anti-CCP:
• Incierto
• Origen?
• Múltiples Hipótesis
• Tabaquismo
• HLA-DR4, presenta
preferentemente PCC a LT
• LT auto reactivos contra
PCC
• Propagación del epítope
• Desarrollo por inflamación
en sitio diferente
• Citrulinación de
componentes articulares,
proceso temprano
• Cambios estructurales
confieren reactividad
• Citoquinas proinflamatorias
Scott DL, Kingsley GH, Ch B, Ph D. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine. 2006:704-712.

• Fase preclínica
• Alta E para Dx
• Proteínas citrulinadas
en MS
• Origen: inflamación?
• Plasmocitos de LS con
producción
espontánea de anti-
CCP
• Formación de CI
• Lesión articular
• Proteínas citrulinadas
en articulaciones
sanas?
Scott DL, Kingsley GH, Ch B, Ph D. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine. 2006:704-712.
anti-CCP:anti-CCP:
anti-CCP:anti-CCP:

• Determinar factores que influencian la edad de inicio en AR
• 152 Colombianos, Dx confirmado de AR, ACR
• Modelo multivariado: Cox
• ACPA+, DERAA, género, historia de tabaquismo, historia familiar de AR,
polimorfismo TNF-308 A, alelos EC, FR
• Impacto multifactorial

ACPA y edad de inicio en ARACPA y edad de inicio en AR
Diaz FJ, Rojas-Villarraga A, Salazar JC, et al. Anti-CCP antibodies are associated with early age at onset in patients with rheumatoid arthritis. Joint, bone, spine : revue du 
rhumatisme. 2011;78(2):175-8.

rhumatisme. 2011;78(2):175-8.
• Promedio edad 42±14a
• DERAA+/anti-CCP3- 45.5±19.5a
• DERAA+/anti-CCP3+ 51.4±13.3a
• DERAA-/anti-CCP3- 45.7±15.6a
• DERAA-/anti-CCP3+ 39.5±12.1a

rhumatisme. 2011;78(2):175-8.
• No se encontró asociación significativa entre
alelos del EC y la positividad de ACPA
• Datos literatura mundial

Anticuerpos anti-CCP enAnticuerpos anti-CCP en
Diagnóstico de ARDiagnóstico de AR
Sensibilidad
Especificidad
Valores Predictivos
Anticuerpos anti-CCP enAnticuerpos anti-CCP en
Diagnóstico de ARDiagnóstico de AR
Sensibilidad
Especificidad
Valores Predictivos

AR, DiagnósticoAR, Diagnóstico
• Sensibilidad comprable a FR (80%)
• Altamente Específicos (98%)
• AR/FR(-), 35-40% anti-CCP(+)
• Valores según tipo de pacientes incluidos
• AR Temprana vs. Establecida
• Títulos, punto de corte
• ELISA para determinación de anti-CCP2
• Tipo de Antígeno utilizado
Vallbracht I, Helmke K. Additional diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid
arthritis. Autoimmunity reviews. 2005;4(6):389-94.

• Uso de PCC mostró mejor S y E que los AKA y
que el PCL
• Menor S de los anticuerpos anti-CCP en AR
Temprana vs. Establecida

• Comparar poder diagnóstico de FR y anti-CCP
• 768 pacientes, 132 clasificados como AR
• Se realizó anti-CCP a muestras de pacientes a quienes se habían solicitado
FR
• anti-CCP mostró mejor E, VPP y LR vs. FR

Diagnóstico y anti-CCPDiagnóstico y anti-CCP
Silveira IG, Burlingame RW, von Mühlen C a, Bender a L, Staub HL. Anti-CCP antibodies have more diagnostic impact than rheumatoid factor (RF) in a population tested for
RF. Clinical rheumatology. 2007;26(11):1883-9.

Pronóstico
Clínico
Peor?
Curso más agresivo?
Actividad (RFA, DAS28)
MEA
Mortalidad
Respuesta a DMARD
AR/anti-CCP+
•Diferencias según estudios
•Rol pronóstico importante
•Peor pronóstico en pacientes con AR/anti-CCP+
•Comportamiento clínico similar en pacientes con AR/anti-CCP+ comparados con pacientes (-)
•Mayor mortalidad en pacientes seropositivos

• Cohorte de 454 pacientes con AR
• 228 Anti-CCP(+), 226 Anti-CCP(-)
• Seguimiento por 4 años
• Síntomas tempranos, conteo articular, destrucción Rx
• Anti-CCP(+): Mayor conteo articular (AI), destrucción radiológica más severa
• Fenotipo similar respecto a presentación clínica, pero difiere en el curso de
la enfermedad

Pronóstico
Rx
Curso más severo?
Mayor destrucción articular?
Evidencia de Erosiones?
AR/anti-CCP+
- Enfermedad más severa, mayor destrucción articular
- Progresión radiológica marcada
- Enfermedad erosiva más agresiva
- Selección de DMARD según probabilidad de enfermedad erosiva

• 157 Pacientes Colombianos con AR
• Historia familiar de AR, MEA, FR, anticuerpos anti-CCP, Polimorfismo TNF
308, HLA-DRB1
• Cambios Radiográficos
• Método de Sharp-van der Heijde
• DEA

• Cohorte 238 pacientes con AR, seguimiento por 10 años
• Anti-CCP, FR-IgM, VSG, sexo femenino predictores independientes de
progresión radiográfica
• Pacientes con altos niveles de anti-CCP, especialmente en riesgo de
desarrollar cambios
• Anti-CCP predictor independiente más fuerte en progresión radiológica (OR
4,0). 3,1-3,2-3,3

• Presencia de anti-CCP basales estuvieron fuertemente asociados con
prevalencia de erosiones (OR 2,53) y desarrollo de las mismas en un periodo
de 5 años (OR 10,2)
• Mayor que FR (1,63)
• A pesar de su asociación con la presencia, el desarrollo y la extensión de las
erosiones, la sola presencia de anti-CCP no era una medida suficientemente
válida para la toma de decisiones clínicas

Enfoque Terapéutico
Selección de DMARD?
Mejor efectividad Rituximab en
pacientes con AR-Seropositiva

Seguimiento
• Parecen no tener utilidad
• Títulos se pueden modificar durante
tratamiento en algunos estudios con anti-
TNFα

anti-CCPanti-CCP
Predicción
Papel Fisiopatológico?
Dx: S, E, VP
Orientación terapéutica
Seguimiento
anti-CCPanti-CCP
Predicción
Papel Fisiopatológico?
Dx: S, E, VP
Orientación terapéutica
Seguimiento
• Comportamiento de la Enfermedad?
Peor Pronóstico
Mayor daño articular
Medio
Ambiente
Inmuno-
genética

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