DMLA atrophique : futurs traitements (JF. Girmens)

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DMLA atrophique : futurs traitements (JF. Girmens) | Jeudi de la Rétine 10 avril 2010

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  • Si la DMLA exsudative est récemment rentré dans une nouvelle ère thérapeutique (anti VEGF) Anti-VEGF pour DMLA exsudative Révolution dans le traitement... La transforment en DMLA « sèche »
  • Kaidzu S, Tanito M, Ohira A, et al. Immunohistochemical analysis of aldehydemodified proteins in drusen in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Exp Eye Res . 2008;86:856-859.
  • Laser treatment in patients with bilateral large drusen: the complications of age-related macular degeneration prevention trial. Ophthalmology . 2006;113:1974-1986. Friberg TR, Musch DC, Lim JI, et al. Prophylactic treatment of age-related macular degeneration report number 1: 810-nanometer laser to eyes with drusen. Unilaterally eligible patients. Ophthalmology . 2006;113:622 e1. Owens SL, Bunce C, Brannon AJ, et al. Prophylactic laser treatment hastens choroidal neovascularization in unilateral age-related maculopathy: final results of the drusen laser study. Am J Ophthalmol . 2006;141:276-281.
  • Retinal photomicrographs of transgenic rats carrying the rhodopsin mutation S334ter. (A) S334ter untreated eye, (B) NTC-200 parental cell–treated eye, and (C) NTC-201 cell–treated eye. The cells were injected on P9 and the experiment was terminated on P20. Brackets denote ONL. (A) ECT-CNTF–treated versus (B) nontreated eyes
  • http://en.wikipedia.org/wiki/Tandospirone
  • Accumulation de lipofuscine : 20% cytoplasme EPR à 80 ans Chromophore (fluorophore) : A2E, autofluorescence excitée par lumière bleue Produit de la phototransduction : isomérisation par la lumière du 11-cis-retinal en all-trans-retinal + lipides membranaires polyinsaturés (Phosphatidylethanolamine) A2E A2E + Lumière bleue induit l’apoptose EPR (dose et concentration) (Sparrow et coll, 1998-2001)
  • The researchers tested single nucleotide polymorphisms (SNPs) for association of AMD in a region of 14 million base pairs on chromosome 1q25-31 where a gene for AMD had been previously localized in families with multiple persons affected with AMD. Using two independent case-control populations, the researchers found that possession of at least one copy of histidine at position 402 of complement factor H (CFH) increased the risk of AMD almost three-fold. Locus ARMD1 : - Rétrouvé dans plusieurs études au préalable - “Regulation of complement activation (RCA)” contiendrait des variants pouvant augmenter le risque de développer une DMLA “ RCA locus” contient de nombreux gènes dont celui codant pour le Facteur H 86 SNP localisés dans le locus RCA sont génotypés, 29 sont asociés à la DMLA Les SNPs présentant une association forte sont dans le gène du Facteur H ou 221 kb en amont. L’association est liée à un haplotype particulier : - Y402H : modification tyrosine-histidine en position 402 • Risque de développer la DMLA en présence de ce variant : 2.5 à 5,5.
  • CFH : inhibe la voie alterne du complément Liaison à la CRP (lésions tissulaires)
  • Comparaison du réseau capillaire du glomérule et de la rétine Podocytes glomérulaires comparables aux cellules de l’EP, séparés par une membrane basale (bruch) des cellules endotthéiales respectivement du capillaires glomérulaires et de la choriocapillaire. Les deux membranes basales sont le siège des dépots dans la glomérulonéphrite de type II. A funduscopic picture of MPGN II–associated retinal changes (A) as compared with a normal retina (B). The longterm risk for visual problems caused by drusen in MPGN II is approximately 10%. There is no correlation between disease severity in the kidney and the eye.
  • Laser scanning confocal : drusen with immunoreactivity for complement C3b fragments that are markers of complement activation sites. RPE lipofuscine autofluorescence is shown in red. iC3b immunoreactivity (green) identifies vesicular like structures in drusen. Some appear to be composed of either concentric rings or a coiled structure (C). (D° Double immunolabeling of a drusen with monoclonal anti-iC3b and polyclonal anti-C5 antibodies. C5 labeling (dark blue) is diffusely distributed throughout the drusen. Light Blue labelling of vesicular profiles (arrows) indicates colocalization of the Cy2 (green) labelled anti-iC3b antibodies with the Cy5 (blue) labelled anti-C5 antibodies. E à G labelling of the same vesicular structures with a monoclonal antibody that recognizes C3b, iC3b and C3dg (green).
  • DMLA atrophique : futurs traitements (JF. Girmens)

    1. 1. DMLA atrophique : les essais en cours Dr JF. Girmens Service d’ophtalmologie / CIC503 CHNO des Quinze-Vingts
    2. 2. 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP, VIP VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR ... Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Degeneration study
    3. 3. DMLA atrophique : le parent pauvre ?
    4. 4. DMLA atrophique : le parent pauvre ?
    5. 5. DMLA atrophique : le parent pauvre ?
    6. 7. Pourtant… <ul><li>La forme la plus fréquente </li></ul><ul><ul><li>3.5% de lapopulation >75 ans </li></ul></ul><ul><li>Anti-VEGF transforment formes exsudatives en formes atrophiques ! </li></ul>
    7. 8. PROBLÉMATIQUES…
    8. 9. Modèle ? <ul><li>Pas de modèle in-vitro pour tester les nouveaux médicaments </li></ul><ul><li>Pas de modèle animal de DMLA </li></ul><ul><ul><li>Macula n’est présente que chez primates et oiseaux </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Certaines colonies de singes développent des drusens </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Quelques modèles animaux… </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>… aucun ne reproduit la complexité de la maladie humaine </li></ul></ul></ul>
    9. 10. Critères d’évaluation ? <ul><li>Le plus évident = acuité visuelle </li></ul>
    10. 11. Critères de « substitution » <ul><li>Prévention de la transformation atrophique en exsudative </li></ul><ul><ul><li>Anecortave acetate </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Echec... Mais démontre la faisabilité de telles études </li></ul></ul></ul><ul><li>Réduction du nombre de retraitements anti-VEGF </li></ul><ul><ul><li>En supposant qu’un traitement contre la DMLA atrophique peut également affecter les mécanismes sous-jacent pour la néovascularisation </li></ul></ul>
    11. 12. Critères de « substitution » <ul><li>Surface et volume des drusens </li></ul><ul><ul><li>Modification du volume des drusen </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rétinophotographies </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intérêt des SD-OCT pour le volume ? </li></ul></ul></ul><ul><li>Surface d’atrophie géographique </li></ul>
    12. 13. Quelle voie cibler ? <ul><li>Emergence de plusieurs stratégies : </li></ul><ul><ul><li>Préserver les photorécepteurs et l’EP </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neuroprotection </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Interagir avec le cycle visuel </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Prévenir des dommages oxydatifs </li></ul></ul><ul><ul><li>Suppression de l’inflammation </li></ul></ul>
    13. 14. <ul><li>Indépendamment des mécanismes de la DMLA, </li></ul><ul><li>tout traitement pouvant </li></ul><ul><li>préserver les photorécepteurs et l’EP </li></ul><ul><li>devrait pouvoir préserver la vision… </li></ul>
    14. 15. NEUROPROTECTION <ul><li>Préserver les photorécepteurs </li></ul>
    15. 16. Protéger contre l’ischémie ? <ul><li>Trimetazidine (Vastarel) [PO] </li></ul><ul><ul><li>France-DMLA : « tendance » au ralentissement du développement de l’atrophie </li></ul></ul><ul><li>Alprostadil = prostaglandin E1 (PGE1) [IV] </li></ul><ul><ul><li>Vasodilatateur </li></ul></ul><ul><ul><li>Etude de phase III arrêtée </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nombre de patients initialement prévus insuffisant… </li></ul></ul></ul>
    16. 17. « Ciliary Neurotrophic Factor » (CNTF) <ul><li>Facteur neurotrophique </li></ul><ul><li>Dispositif à libération prolongée </li></ul><ul><ul><li>1 an au moins </li></ul></ul>
    17. 18. <ul><li>Rat S334ter-3) </li></ul><ul><li>Chien Rcd1 </li></ul>A : œil non traité B : cellules non transfectées (NCT-200) C: cellules transferctées (NCT-201) A : ECT-CNTF B : œil non traité Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:3292-3298
    18. 19. NT-501 <ul><li>Phase II </li></ul><ul><ul><li>randomisée, double-insu, contrôlée (inj. Simulée) </li></ul></ul><ul><ul><li>51 patients (2 doses) </li></ul></ul>http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf
    19. 20. NT-501 <ul><li>Phase II </li></ul><ul><ul><li>randomisée, double-insu, contrôlée (inj. Simulée) </li></ul></ul><ul><ul><li>51 patients (2 doses) </li></ul></ul>http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf
    20. 21. NT-501 http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf
    21. 22. Brimonidine (implant intra-vitréen) <ul><ul><li>Ph II </li></ul></ul><ul><ul><li>95 patients, atrophie géographique </li></ul></ul>
    22. 23. INTERFERER AVEC LE CYCLE VISUEL <ul><li>Préserver l’EP </li></ul>
    23. 25. Fenretinide (Sirion Therapeutics) [PO] <ul><li>N-(4-hydroxyphenyl) retinamide </li></ul><ul><ul><li>Retinoïde synthétique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Liaison aux retinol-binding protein </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Empêche l’accumulation et l’absorption du retinol par l’EP </li></ul></ul><ul><ul><li>Régulation négative du métabolisme des photorécepteurs </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diminution de 60% de l’accumulation de A2E </li></ul></ul></ul><ul><li>Phase II </li></ul><ul><ul><li>Bien toléré (300 ou 100mg / jour) </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminution de l’augmentation des plages d’atrophie </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>22.7% vs 41.6% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ce d’autant que les lésions initiales sont de petites taille </li></ul></ul></ul>
    24. 26. ACU-4429 (Acucela) [PO] <ul><li>Molécule non rétinoïde </li></ul><ul><ul><li>Modulateur de RPE 65 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ralentissement conversion all-transretinol -> 11-cis-retinal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ralentissement du cycle visuel dans les photorécepteurs </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diminution de l’accumulation de A2E </li></ul></ul></ul><ul><li>Phase 1 </li></ul><ul><ul><li>Bien toléré </li></ul></ul><ul><li>Phase II en cours </li></ul><ul><ul><li>84 patients, atrophie géographique </li></ul></ul>
    25. 27. Composition des drusen <ul><ul><ul><li>communs avec dépôts observés dans </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Athérosclérose </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Glomérulonéphrite membranoproliférative type II </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Maladie d’Alzheimer </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Protéines amyloïdes </li></ul></ul><ul><ul><li>Apolipoprotein E </li></ul></ul><ul><ul><li>Vitronectin </li></ul></ul><ul><ul><li>Chaines légères d’Ig </li></ul></ul><ul><ul><li>Protéines du complément </li></ul></ul><ul><ul><li>Aβ-peptide (Alzheimer) </li></ul></ul>
    26. 28. RN6G (Pfizer) [IV] <ul><li>Anticorps anti-amyloide β </li></ul><ul><li>Phase I (une seule administration) en cours </li></ul><ul><li>Phase Ib (administration répétées) à venir </li></ul><ul><ul><li>DMLA atrophique (n’atteignant pas la fovea) </li></ul></ul>Vision Res. 2008 Feb;48(3):339-45. Epub 2007 Sep 20.
    27. 29. STRESS OXYDATIF
    28. 30. Théorie du stress oxydatif <ul><li>Rétine âgée = multiples conditions pour subir un stress oxydatif </li></ul><ul><ul><li>Exposition à la lumière / O2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Perte des mécanismes de défense </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>contre les radicaux libres (melanine) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>pigments protecteurs (luteine) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Accumulation de lipofuscine / chromophore A2E </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Apoptose des cellules de l’EP sous l’influence de la lumière -> dégénérescence des PR </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Activation de la cascade du complément </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prédisposition génétique </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Association éventuelle avec d’autres facteurs de risque </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tabagisme </li></ul></ul></ul><ul><li>… rôle protecteur des antioxydants (AREDS) </li></ul>
    29. 31. <ul><li>4000 participants randomisés : </li></ul><ul><ul><li>Lutéine : 10 mg + Zeaxanthine 2 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>DHA : 350 mg + EPA 650 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>Les deux </li></ul></ul><ul><ul><li>Placebo </li></ul></ul><ul><li>± seconde randomisation : formules « AREDS1 » </li></ul>Vit. C Vit. E ß carot. Zinc Cuivre 1 500 mg 400 UI 15 mg 80 mg 2 mg 2 0 80 mg 3 0 25 mg 4 15 mg 25 mg
    30. 32. OT-551 (Othera) [TOP] <ul><li>Prodrogue lipophile 4-cyclopropanoyloxy- 1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine HCl </li></ul><ul><ul><li>pénétration trans-cornéenne </li></ul></ul><ul><ul><li>Convertie en TEMPOL-H (TP-H) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anti-radicaux libres </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>activation du facteur de transcription Nrf2 </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Autres propriétés : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-inflammatoire </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-angiogénique </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neuro-protecteur </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Phase II « OMEGA » </li></ul><ul><ul><li>Atrophie géographique </li></ul></ul><ul><ul><li>… arrêtée au bout de 18 mois (manque d’efficacité) </li></ul></ul>
    31. 33. OT-551 (Othera) [TOP] <ul><li>Prodrogue lipophile 4-cyclopropanoyloxy- 1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine HCl </li></ul><ul><ul><li>pénétration trans-cornéenne </li></ul></ul><ul><ul><li>Convertie en TEMPOL-H (TP-H) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anti-radicaux libres </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>activation du facteur de transcription Nrf2 </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Autres propriétés : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-inflammatoire </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-angiogénique </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neuro-protecteur </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Phase I/II (NEI) </li></ul><ul><ul><li>Résultats favorables (10 patients, atrophie géo.) ? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>+0.2 lettres vs -11.3 lettres </li></ul></ul></ul>
    32. 34. AL-8309B/Tandospirone (Alcon) [TOP] <ul><li>Agoniste sélectif de la sérotonine 1A </li></ul><ul><ul><li>Sediel® : anxiolytique et antidépresseur </li></ul></ul><ul><li>Protecteur contre stress oxydatif </li></ul><ul><ul><li>Voie de survie Mek/Erk </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Induit une résistance accrue au stress oxydatif </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Induit l’expression de protéines anti-apoptotiques </li></ul></ul></ul><ul><li>Phase III « GATE » </li></ul><ul><ul><li>Atrophie géographique </li></ul></ul><ul><ul><li>Recrutement terminé, en cours de suivi (24 mois) </li></ul></ul>
    33. 35. LUTTER CONTRE L’INFLAMMATION
    34. 37. Facteur H <ul><li>Inhibiteur de la voie alterne du complément </li></ul><ul><ul><li>Liaison à CRP </li></ul></ul>
    35. 38. Complément et GNMP II Membranoproliferative Glomerulonephritis Type II (Dense Deposit Disease): An Update. J Am Soc Nephrol. 2005 May;16(5):1392-403
    36. 39. Complément et drusen Complement activation and inflammatory processes in Drusen formation and age related macular degeneration. Johnson LV et al. Exp Eye Res. 2001 Dec;73(6):887-96
    37. 40. POT-4/Compstatin (Potentia) [gel intravit.] <ul><li>Liaison à la fraction C3 du complément </li></ul><ul><ul><li>Bloque isomérisation en C3a et C3b </li></ul></ul><ul><li>Phase I [ASaP] terminée </li></ul><ul><ul><li>Bonne tolérance </li></ul></ul>
    38. 41. POT-4/Compstatin (Potentia) [gel intravit.] <ul><li>Liaison à la fraction C3 du complément </li></ul><ul><ul><li>Bloque isomérisation en C3a et C3b </li></ul></ul><ul><li>Phase I [ASaP] terminée </li></ul><ul><ul><li>Bonne tolérance </li></ul></ul><ul><li>A suivre… </li></ul>
    39. 42. Autres inhibiteurs du complément <ul><li>Eculizumab [IV] </li></ul><ul><ul><li>Anticorps monoclonal anti-C5 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Soliris® : traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Phase II / DMLA atrophique « COMPLETE Study » </li></ul></ul><ul><li>Ophthotech's ARC-1905 [Intra-vitréen] </li></ul><ul><ul><li>Aptamer anti-C5 </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase I x2 en cours </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>DMLA exsudative (+ ranibizumab) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>DMLA atrophique </li></ul></ul></ul><ul><li>FCFD4514S (Genentech/Roche) [Intra-vitréen] </li></ul><ul><ul><li>Anticorps anti-facteur D </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase Ia / atrophie géographique en cours </li></ul></ul>
    40. 43. Autres inhibiteurs du complément <ul><li>Préclinique </li></ul><ul><ul><li>Taligen Therapeutics </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>TT30 (analogue facteur H) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>TA106 (anticorps anti-facteur B) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Jerini Ophthalmic JPE1375 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagoniste du récepteur au C5a </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ophterion </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Analogue facteur H </li></ul></ul></ul>
    41. 44. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs <ul><li>Glatiramer acetate/Copaxone® [Sous-Cut] </li></ul><ul><ul><li>SEP : Réduction de la fréquence des poussées </li></ul></ul>8 yeux/4 patients vs 4yeux/patients
    42. 45. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs <ul><li>Glatiramer acetate/Copaxone® [Sous-Cut] </li></ul><ul><ul><li>SEP : Réduction de la fréquence des poussées </li></ul></ul><ul><li>En cours (30 patients chacune) : </li></ul><ul><ul><li>Phase I ( The New York Eye & Ear Infirmary) </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase II/III (Kaplan Medical Center) </li></ul></ul>
    43. 46. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs <ul><li>Sirolimus/Rapamycine [Sous-conj] </li></ul><ul><ul><li>Macrolide immuno-suppresseur </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prévention rejet de greffe, cardiologie (stents) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibiteur de m-TOR </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Développé dans OMD et DMLA néovasculaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Phase I/II dans DMLA atrophique (NEI) en cours </li></ul></ul>
    44. 47. CONCLUSION
    45. 48. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul>
    46. 49. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul><ul><li>Au stade d’atrophie géographique centrale </li></ul><ul><ul><li>Régénération ? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cellules souches </li></ul></ul></ul>
    47. 50. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul><ul><li>Au stade d’atrophie géographique centrale </li></ul><ul><ul><li>Régénération ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Suppléance et rééducation </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Réalité augmentée </li></ul></ul></ul>
    48. 51. <ul><li>Nombreuses nouvelles voies… </li></ul><ul><ul><li>Plusieurs années de développement nécessaires </li></ul></ul><ul><li>Au stade d’atrophie géographique centrale </li></ul><ul><ul><li>Régénération ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Suppléance et rééducation </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rétine artificielle ? </li></ul></ul></ul>

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