Biodisponibilidad y bioequivalencia: factores que afectan la respuesta de un fármaco

FARMACOCINETICA
BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA

Q.F. HENRY MONTELLANOS
CABRERA
2DA. ESPECIALIDAD TOXICOLOGIA

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

“El deseo de tomar
medicamentos, es tal vez, la
gran característica que
distingue al hombre de los
animales”.
Sir Willam Osler, 1891


“ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN
GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX
UNA SUSTITUCIÓN DE LA IGNORANCIA POR
LAS MENTIRAS”

Richard Gordon


¿Por qué dos medicamentos con el
mismo principio activo no serán
necesariamente equivalentes
terapéuticos?


La respuesta biológica
(efecto farmacológico)
depende de las
concentraciones que se
alcancen, del principio
activo en el sitio de acción
(biofase)


MEDICAMENTO
PRINCIPIO/S ACTIVO/S
+
EXCIPIENTES
+
EMPAQUE
+
INFORMACIÓN
+
CONFIANZA
+
EXPECTATIVA
+
ACCESIBILIDAD


FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA
DE UN FÁRMACO
DEL PRINCIPIO ACTIVO
 SOLUBILIDAD
 ESTADO CRISTALINO O AMORFO
 TAMAÑO DE PARTÍCULA
 COEFICIENTE DE REPARTO
 POLIMORFISMO

DE LA FORMULACIÓN
 EXCIPIENTES
 FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN
> CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
 TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN


FACTORES QUE LA AFECTAN LA
RESPUESTA DE UN FÁRMACO
DEL PACIENTE
 EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
 RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
 TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
 MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
 VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
 MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
 EMBARAZO Y LACTANCIA
 INTERACCIONES
 EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
 VIA DE ADMINISTRACIÓN
 ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR



Absorción de fármacos

Propiedades del principio activo:
Forma amorfa, cristalina, tamaño de
partícula
Estómago
sangre = 7.4
Factores de formulación: pH =1 - 3.5
Forma farmacéutica
Aditivos

Duodeno Colon
Transverso
pH = 5 - 7
pH de fluidos TGI
intestino delgado
Yeyuno

colon ascendente

Variaciones:
• Ayuno o alimentos lleon
• Enfermedad: ulceras, ca gástrico pH = 8 Colon descendente
• Comida: grasa inhibe ácidez G
• Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos
Recto


BIODISPONIBILIDAD
PLASMATICA (ug/ mL)

100
CONCENTRACION

C max C MT
80
60
C ME
40
ABC
20
T max
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
TIEMPO
Modelo de curva de nivel
plasmático para una vía
extravascular


CONCEPTO
CONCIENCIA RESULTADO
HOMBRE DEL USO DE CANTIDAD
FÁMACOS

DOSIS
FORMA DE DOSAJE

TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA
BIOFARMACIA CARACTERÍSTICAS FISICO
RESULTADO QUÍMICAS (FÁRMACO –
FARMACOCINÉTICA
EXCIPIENTES)

EXIGENCIAS ORGANISMO HUMANO
DE BIODISPONIBILIDAD
EQUIVALENTES FARMACEÚTICOS
FARMACOPEA
BIOEQUIVALENTES


BIODISPONIBILIDAD
“CANTIDAD RELATIVA DE DROGA O
PRINCIPIO ACTIVO, DE UNA DOSIS
ADMINISTRADA QUE INGRESA A LA
CIRCULACION SISTEMICA Y LA
VELOCIDAD A LA CUAL, DICHA DROGA,
APARECE EN LA CIRCULACION
SISTEMICA”.


BIODISPONIBILIDAD
“FRACCION DEL FARMACO
ADMINISTRADO QUE, DE MANERA
INALTERADA, ALCANZA LA
CIRCULACION SISTEMICA Y LA
VELOCIDAD CON LA CUAL SE
PRODUCE DICHO ACCESO”


BIODISPONIBILIDAD : FDA

“Cantidad y velocidad a la cual el

principio activo, contenido en una
forma de dosaje es absorbido y llega al
lugar de acción”
acción


BIODISPONIBILIDAD
APhA

“Cantidad y velocidad a

la cual un principio

activo contenido en una

forma de dosaje, alcanza

la circulación sistémica”


BIODISPONIBILIDAD

Es la cantidad y velocidad (tiempo
insumido) con que un principio activo
alcanza la biofase (sitio de acción). Es
decir en qué cantidad y en cuánto
tiempo está “Disponible” la droga en el
sitio de acción. Evalúa la
“performance” de una forma
farmacéutica.


BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS
 EN VELOCIDAD:
Velocidad de ingreso del fármaco
Ka Tmax Cmax

 EN MAGNITUD:
Fracción o porcentaje circulación
- Fracción 1
- Porcentaje


FACTORES QUE AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN
FÁRMACO)
DEL PRINCIPIO ACTIVO
 SOLUBILIDAD
 ESTADO CRISTALINO O AMORFO
 TAMAÑO DE PARTÍCULA
 COEFICIENTE DE REPARTO
 POLIMORFISMO
 VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

DE LA FORMULACIÓN
 EXCIPIENTES
 FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN >
EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA
RECUBIERTA
 TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN


FACTORES QUE LA AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN
FÁRMACO)
DEL PACIENTE
 EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
 RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
 TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
 MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
 VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
 MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
 EMBARAZO Y LACTANCIA
 INTERACCIONES
 EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
 VIA DE ADMINISTRACIÓN
 ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR


ESTUDIOS

 USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS
 CONOCER FACTORES
 ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION
 SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS
 EXCLUIR ENFERMOS
 NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES
 USAR MODELOS ANIMALES
 USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS
 ENSAYOS IN-VITRO DISOLUCION


BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO
(a) EXCRECION URINARIA
- VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA
- RECOLECCION 7 A 10 t 1/2
- FRECUENCIA DE RECOLECCION
(b) NIVELES SANGUINEOS
- DOSIS ÚNICA
- DOSIS MÚLTIPLE
¿ QUE MEDIR?
• FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS
• EFECTOS / TIEMPO
• ESTUDIOS CLINICOS
• OTRA IN-VIVO.


BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
EVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)
 PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL)
F=
REFERENCIA: VIA IV ABC (IV)

 PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA)
F=
REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA)


BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
EVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)

 PROBLEMA MISMA DOSIS
REFERENCIA VIA DIFERENTE

ABC (PROB) x D (REF)
F=
ABC (REF) x D (PROB)

2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA


RESULTADO EVALUACIÓN

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
PROBLEMA EV / REFERENCIA IV

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
PROBLEMA MISMA
REFERENCIA VIA


BIODISPONIBILIDAD
EN VELOCIDAD
EVALUACIÓN

Tmax Cmax


EQUIVALENCIA

 QUIMICA
 FARMACOLOGICA
 CLINICA
 FARMACEUTICA


E u a nia D f ic ns
qivl c - e ioe
e in
Equivalencia Química
Cuando dos o mas formas de dosificación iguales,
iguales
contienen idéntica cantidad del mismo principio
activo.
activo

Equivalencia Farmacéutica
Cuando dos o mas formas farmacéuticas de la misma especie,especie
contienen idéntica cantidad del mismo principio activo, aunque no
activo
necesariamente los mismos ingredientes no activos.
activos


E u a nia D f ic ns
qivl c - e ioe
e in
Equivalencia Farmacológica
Cuando dos o mas formas de dosificación, contienen
dosificación
principios activos de un diferente núcleo químico pero tienen
la misma actividad farmacológica.
farmacológica

Equivalencia Clínica o Terapéutica
Un mismo fármaco o p.a., presente en dos o mas formas de
dosificación, origina efectos similares in-vivo, que se valoran
dosificación in-vivo
mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un
síntoma o enfermedad.


MEDICAMENTOS
BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES

Aquellos que siendo equivalentes químicos
y administrados a un mismo individuo a
una determinada dosis, tienen
biodisponibilidades comparables

MEDICAMENTOS
TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES
Aquellos equivalentes químicos y que
administrados a los mismo individuos a una
determinada dosis producen la misma
eficacia y poseen el mismo perfil de
seguridad


BIOEQUIVALENCIA

Referida a un producto genérico, cuando frente a un
producto de marca o de referencia, no presentan
diferencias estadísticamente significativas en el
valor y extensión de la absorción, cuando son
administrados en formas de dosaje similares, a igual
concentración del mismo principio activo y por la
misma vía de administración, bajo iguales
condiciones.


BIOEQUIVALENCIA
Es la comparación de las
Biodisponibilidades de
una especialidad farmacéutica
de referencia y una
especialidad farmacéutica en
estudio.


Concepción Clínica de la
Bioequivalencia
“Habida cuenta que estadísticamente
no puede probarse “igualdad”, lo que
se prueba es que las diferencias se
encuentren dentro de márgenes
preestablecidos, que se juzgan
clínicamente irrelevantes, de manera
que la eficacia y seguridad serán
esencialmente iguales”.
Frías Iñiesta,J, y cols.;2001


Concepción Clínica de la
Bioequivalencia
Para ser bioequivalente con el
producto de referencia, el producto en
estudio, debe demostrar que sus
parámetros farmacocinéticos (ABC,
Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro
del intervalo de confianza 90%
(80%-125%) de los parámetros del
producto de referencia.


IMPACTO SOCIECONÓMICO DE
LOS MEDICAMENTOS
GENÉRICOS

MEDICAMENTO GENÉRICO:
1.- Patente vencida

2.- Bioequivalente con el innovador

3.- Más económico porque la inversión
en investigación y desarrollo es menor
(no se estudia seguridad y eficacia).


MERCADO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS EN EL MUNDO

- 1 500 millones de dólares anuales.

- Representan el 5% del mercado total

- EE.UU.: 6 500 millones de dólares

- Japón : 3 500 millones de dólares 80%
- Alemania : 2 600 millones de dólares

- Francia: 3% del mercado total

- España: 1% del mercado total
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com



El crecimiento del mercado de
medicamentos genéricos, se estima en un
60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11%
de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de
crecimiento del mercado total).

Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com



Los medicamentos
genéricos pueden resultar
de un 50 a un 90% más
baratos que los fármacos
de marca equivalentes.
Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991


BIOEQUIVALENCIA
FORMA DE DOSAJE FORMA DE DOSAJE
“A” “B”
LAB. PHARMAPIURA LAB. SIPAN INC. Ltd

IGUAL
P. ACTIVO
CONCENTRACIÓN

FORMA DE DOSAJE

ADMINISTRACIÓN

IGUAL RESPUESTA
BIOLÓGICA

BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES


APORTES DE LOS ESTUDIOS

Conocer parámetros
Establecer criterios de calidad
Comparar frente a cambios en
formas de dosaje
Ensayos de bioequivalencia


ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

 COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN
 FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR
DE REFERENCIA
24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOS
RECIBEN F.D. ENSAYAR
F.D. REFERENCIA
MUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE
ORINA
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS


SUJETOS PARA ENSAYOS
SANOS
NO FUMADORES
18 – 50 AÑOS
PESO + 10%
MUJERES: TEST DE EMBARAZO
ENFERMOS
EXCLUIR ANCIANOS
NIÑOS
EMBARAZADAS


ASPECTOS
• Objetivos del estudio
• Antecedentes: fármaco
• Diseño del ensayo
• Consideraciones éticas
• Estandarizar administración del tratamiento
• Obtención y manipulación de muestras
biológicas
• Metodología analítica
• Tratamiento farmacocinético
• Evaluación estadística


ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS

• AUC
• Qe
• Cmáx
• MRT
• t1/2
• Tmáx


TENDENCIA CONCEPTUAL

BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP):
AUC; Cmáx.; Tmáx.
BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL
(BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad
interindividual.

BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI):
Evalúa la variabilidad intraindividual y
la debida a la interacción sujeto-
formulación.


CUIDADO!

“Estudios de
bioequivalencia
IN VITRO”


SISTEMAS DE CLASIFICACION
BIOFARMACEUTICA

Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad


¿TODOS LOS PRODUCTOS
DEBEN SER SOMETIDOS A
ESTUDIOS DE
BIO-EQUIVALENCIA?


FORMAS FARMACÉUTICAS QUE
NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA

a)Soluciones acuosas
b)Soluciones para uso oral
c)Gases medicinales
d)Polvos o granulados para ser
reconstituidos como solución
e)Soluciones óticas u oftálmicas


FORMAS FARMACÉUTICAS QUE
NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA

f) FF de aplicación tópica, dérmica
o mucosa sin efecto terapéutico
sistémico

g)FF inhalables o aerosoles
nasales en soluciones acuosas

h)FF administración oral cuyos
principios activos no necesiten
ser absorbidos para ejercer su
acción terapéutica


SIGNIFICANCIA CLINICA

 VIA MÁS FRECUENTE: PER - ORAL
 COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE “SIMILARES”
 COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE: MISMO P.A.
 PROBLEMAS DE SUSTITUCION.
 “NUEVOS” PRODUCTOS
 BIOINEQUIVALENCIA.


Recordar que muchas
veces ...
“Equivalencia es hacer
comparables peras y
manzanas....porque pesan
lo mismo”

Senn, S:Statistical issues in drug development, 1997

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