1. Avances en el Tratamiento de
la Osteoporosis
MA Mangas Cruz
Alberto Aliaga

2. Nuevos tratamientos osteoporosis
 Ácido zoledrónico (Aclasta, IV, Novartis)
 Teriparatida (Forsteo, SC, Lilly)
 Denosumab (Prolia, SC, Amgen)
Osteoporosis inducida por
corticoides

3. Alternativas terapéuticas:
Indicaciones aprobadas
OP
postmenopáusica
OP
masculina
Prevención
secundaria de
nuevas fracturas
OP
secundaria a
corticoides
Enfer.
ósea
Paget
Vertebral Cadera
Zoledronato X X X X X X
Alendronato X X - - - -
Risedronato X X X - X X
Ibandronato X - - - - -
PTH X - X - X -
Raloxifeno X - - - - -
Ranelato de
estroncio
X X - - - -

4. Farmacocinética de Zoledrónico (Aclasta®)
• ACLASTA se elimina
intacto por vía renal
• Durante las primeras 24h,
el 39 % se elimina por la
orina

5. Eficacia en Osteoporosis
- Estudio pivotal HORIZON PFT (1) -
 HORIZON PFT (Pivotal Fracture Trial)
 Objetivo del estudio: evaluar el potencial de Aclasta® para reducir el riesgo de fractura en
mujeres postmenopáusicas con osteoporosis
 El ensayo clínico fue multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3
años de duración
 7.736 mujeres con Osteoporosis postmenopáusica (65-89 años) y T-score de cuello femoral ≤–
2.5 ó ≤–1.5 con fractura vertebral prevalente :
- 6.084 sin tratamiento actual para la osteoporosis (estrato I)
- 1.652 sí tomaban (raloxifeno, calcitonina, t. hormonal, pero no bifosfonatos…) (estrato
II)
 Se administró ac. zoledrónico o placebo en los años 0, 1 y 2

6. Eficacia en osteoporosis:
Reducción del riesgo de fractura:
10.000 pacientes evaluados
ACLASTA ANUAL
vs placebo= vit. D + calcio
Osteoporosis
postmenopáusica
(Black et al, 2007)
RRR a los 3 años
Prevención 2aria
tras fractura
de cadera
(Lyles et al, 2007)
RRR a los 3 años
Vertebral morfométrica
 70 % -
Vertebral clínica
 77 %  46 %
No vertebral clínica
 25 %  27 %
Cadera
 41 %  30 %
Incremento DMO a 3 años
+ 6 % + 6,36 %
Mortalidad a 3 años
-  28 %

7. Eficacia en Osteoporosis
- Estudio pivotal HORIZON PFT
 Variable principal: Fractura de cadera (estratos I y II)
-
2,5%
1,45%
- 41%

8. Eficacia en Osteoporosis
- Estudio pivotal HORIZON PFT
 Variables secundarias: Fracturas no vertebrales y vertebrales clínicas
* p<0,001

9. Eficacia en Osteoporosis
- Estudio pivotal HORIZON PFT
 Variable secundaria: Densidad mineral ósea (DMO)
- En columna lumbar (gráfica) la DMO aumentó un 6,71%* vs placebo
- Lo mismo sucedió en cadera total (+ 6%*) y en cuello femoral (+5%*)
*p<0,0001

10. Eficacia en Osteoporosis
- Estudio pivotal HORIZON PFT
 Variable secundaria: Marcadores bioquímicos séricos
Todos disminuyeron hasta los rangos normales premenopáusicos:
CTX → marcador de resorción ósea
FA específica del hueso (gráfica) y PINP → marcadores de formación ósea

11. Indicación Zoledrónico OP PM
 Como tratamiento alternativo:
 Cuando no se toleran los bifosofonatos orales
(% elevado)
 Por incumplimiento (% muy elevado)
 Los que no responden a otros bifosfonatos?

16. Treatment
 PTH (Teriparatide)-daily injections. Currently
limited to those at very high fracture risk or those
unresponsive to bisphosponate therapy due to
high cost ($20/day) and risk of osteosarcoma
 Calcitonin- nasal spray. Less effect on bone than
bisphosphonates, risk of tachyphylaxis. Unique
role in acute treatment of osteoporotic fracture—
may be switched to alternate therapy once pain
diminished.

18. ¿Cuándo utilizar Teriparatida?
 Mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de
fractura (Osteoporosis severa)
 Mujeres con DMO muy baja (T-score<-3.2 y - 4) y
fracturas vertebrales o extravertebrales y fracaso previo o
intolerancia a bifosfonatos)
 T-Score <-4
 No usar si T- score >-3.2
 Limitaciones:
 Aumento de la incidencia de osteosarcoma en ratas
 Requiere autoinyección diaria
 Coste
 FDA: osteoporosis idiopática del varon,
hipogonadismo en varón. Interesante en osteoporosis
corticoidea.

19. Precauciones con Teriparatida
 Nunca asociar conjuntamente con bifosfonatos
 Uso máximo durante 18 meses (osteosarcomas en
ratas). El efecto se mantiene después de
suspender teriparatida.
 No usar en casos de hipercalcemia o
hiperparatiroidismos ni enfermedad de Paget
 No usar si Acl Cr < 30 mL/min
 Seguir después con un bifosfonato

21. Costes
 Vitamina D + calcio (Ideos, 60 comp 500mg/400UI):
115€ PVP/año
 Bifosfonatos (Alendronato EFG): 185 PVP €/año
 Acido Zoledrónico: 314 €/año PVP
 Teriparatida (Forsteo): 4000-5000 €/año
 Denosumab: 400-500 €/inyeccion (800-1000 €/año)

23. ¿DURANTE CUANTO TIEMPO
HAY QUE TRATAR?
 No se pueden establecer recomendaciones basadas
en la evidencia.
 Mínimo 3-5 años (duración de los estudios). Parece
razonable, en algunos pacientes de alto riesgo, hasta
10 años
 Algunos autores aconsejan valorar indicación
transcurrido este periodo y valorar si realizar
“vacaciones terapéuticas o no”.

25. 1. No tolere
2. No se los tome
3. No funciona

29. OPG: osteoprotegerina

31. Denosumab (Prolia®, Amgen)
 Aprobado por EMEA Diciembre de 2009
 6 ensayos clínicos en fase III
 Osteoporosis postmenopáusica
(FREEDOM) y osteoporosis ligada al
cáncer próstata (HALT)
 60 mg sc/6 meses

32. Denosumab (Prolia®, Amgen)
 Estudio FREEDOM (Nejm, Agosto 2009)
 7868 mujeres con osteopososis
postmenopausica (T-score de -2.5 a -4)
 Reduccion del riesgo a los 36 meses:
 FV: 68%
 FC: 40%
 FNV: 20%

36. Indicaciones próximas
Denosumab1
 Metástasis óseas (Ca de mama…)
 Enfermedad de paget
 Osteoporosis del varon
 Osteoporosis corticoidea
Los estudios están en marcha1

38. Osteoporosis inducida por
glucocorticoides.

39. Mecanismos
 Multiples:
 Aumento resorcion:
 Disminucion absorcion intestinal de Ca y aumento
PTH
 Aumento actividad osteoclastos (aumento actividad
RANK-L y disminución OPG)
 Disminución formación del hueso (disminución
osteoblastos)
 Apoptosis de osteoblastos y osteocitos. Aumento adipocitos
 Disminucion IGF-1, IFG-BP5 a nivel local.

40. Caracteristicas 1
 Defecto en formación hueso (disminución
osteocalcina y FA ósea, excrecion urinaria
deoxipiridinolinas normales)
 Gran perdida de hueso en los primeros
meses (casi el 50%), después fase de
estabilización y perdida lenta y continua de
hueso:
 !si no llegamos a tiempo, ya es demasiado
tarde!

41. Caracteristicas 2
 Fracturas ocurren en el 50% de los casos
 A igualdad de T-score mas riesgo de
fractura: perdida no solo de la cantidad
sino también de la calidad del hueso
 Mas hueso esponjoso (vertebras)
 Tiempo y dosis de esteroides

42. Prevención 1º y su tratamiento
 Prevención: corticoides <3 meses y sin
osteopenia.
 Siempre calcio (1000-1500 mg/dia) +
vitamina D (800-1000 UI/dia)
 Con o sin Terapia antiresortiva

43. Recomendaciones American college of
Rheumatology and de UK Consensus Group
 Todos aquellos pacientes que inicien
esteroides a dosis >5 mg/dia de prednisona
durante mas de 3 meses:
 Calcio (1000-1500 mg/dia) + Vitamina D
(800 UI/dia) + bifosfonato oral o iv

44. Prevención 2º: Osteoporosis
corticoidea
 Se requiere fármacos de acción rápida y
garantizada
 Absorción oral bifosfonatos ≈ 1% (muy
baja)
 Tiempo hasta ∆ DMO del 10% (columna)
 Alendronato: 60-120 meses (5-10 años)
 Teriparatida: 10-12 meses
 Denosumab: 30 meses
 Zoledronico: 24 meses (14%)

45. Eficacia en Osteoporosis
- OP inducida por corticoides -
* tratados con >7,5 mg de
Prednisona/día o equivalente

46. Eficacia en Osteoporosis - OP inducida por
corticoides -
Estudio HORIZON GIO (glucocorticoid induced osteoporosis)
 Variable principal: A los 12 meses ACLASTA se mostró superior a Risedronato oral 5
mg/día en el aumento de DMO en columna lumbar en las 2 sub-poblaciones del estudio:
1/ Sub-población ‘Tratamiento’ (>3 meses con corticoides*)
2/ Sub-población ‘Prevención’ (<3 meses con corticoides*)
* tratados con >7,5 mg de
Prednisona/día o equivalente

47. Prevención / tratamiento OP secundaria a
corticoides - DMO
833 pacientes
(hombres y mujeres)
de 18-84 años
Reid et al,
2009

48. Reid et al,
2009
OP secundaria a corticoides
Marcadores de formación ósea
833 pacientes
(hombres y mujeres)
de 18-84 años

49. Conclusiones del estudio
• El Ácido Zoledrónico se mostró superior frente a Risedronato en:
 aumento de DMO en columna lumbar a los 6 y 12 meses en ambos grupos
(tratamiento y prevención)
 aumento de DMO en cuello femoral a los 6 meses en el grupo de
prevención y a los 12 meses de tratamiento en ambos
 aumento de DMO en cadera total a los 6 y 12 meses en ambos grupos
• El ácido zoledrónico consiguió un descenso significativo de los niveles de
séricos de β-CTx & P1NP comparado con Risedronato en ambas sub-
poblaciones
• Perfil de seguridad similar con ambos fármacos, mayor incidencia de efectos
secundarios los primeros días con ácido zoledrónico

50. Indicaciones
 Tratamiento de la osteoporosis
• en mujeres postmenopáusicas
• en hombres
con riesgo elevado de fractura, incluidos aquellos pacientes con una fractura
de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente
 Tratamiento de la osteoporosis asociada al tratamiento sistémico de larga
duración con glucocorticoides en mujeres postmenopáusicas y en hombres
con riesgo elevado de fractura
 Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget

51. Forma de administración (1)
 ACLASTA (5 mg en 100 ml de
solución para perfusión lista para su
uso) se administra mediante un sistema
de perfusión con toma de aire y a una
velocidad de perfusión constante. El
tiempo de perfusión no debe ser
inferior a 15 minutos

52. Forma de administración (2)
 Los pacientes deben estar bien
hidratados antes de la administración
de Aclasta (deben haber bebido al
menos 2 vasos grandes de líquido, p.e.
agua)
 Esto es especialmente importante para
los pacientes de edad avanzada y para
los que reciben tratamiento con
diuréticos

53. Forma de administración (4)
 Consideraciones prácticas para la perfusión:
- ANTES
1/ Asegurarse (analítica sanguínea) que los valores de Creatinina son normales y que no existe hipocalcemia
(si existe debe corregirse antes de iniciar el tratamiento)
2/ No administrar Aclasta® en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 35 ml/min, calculado mediante la
fórmula de Cockcroft-Gault
3/Indicar al paciente que puede comer y beber de forma normal. Asegurar una adecuada hidratación: al menos 2
vasos grandes de líquido, p.e. agua
4/ Asegurar el aporte de Vitamina D en pacientes con fractura de cadera de bajo impacto
- DURANTE
1/ Efectuar la perfusión intravenosa en, al menos, 15 minutos
- DESPUÉS
1/ Asegurar la toma de Calcio (10 días) en pacientes con E. de Paget y el suplemento de Calcio + Vit. D en
todos los pacientes si la ingesta con la dieta es insuficiente
2/ Los síntomas post-administración (síndrome gripal) pueden reducirse con paracetamol o ibuprofeno
administrados ya después de la perfusión de Aclasta
3/ No se requiere una monitorización especial de los pacientes después de la perfusión

54. Aclasta®: algunas precisiones (2)
Determinaciones analíticas previas:
 Aclaramiento de creatinina ≥ 35 ml/min
 Calcemia (corregida) entre 8,5 y 10,5 mg/dl
Suplementación calcio / vitamina D:
 Calcio (1000 mg/día) / vit D (800 UI / día)
 Antes y después de la administración IV
Hidratación del paciente: descartar deshidratación,
recomendar beber 2 vasos de agua antes de la
perfusión y mantener hidratación habitual después.

55. Contenido de la ‘Dear Dr. letter’ (1)
 Título: ‘Actualización de la información sobre insuficiencia renal y fallo renal con
ACLASTA®’
 Exposición de motivos: Detección de insuficiencia renal o fallo renal en 18/100.000
pacientes tratados, a veces tras la primera infusión y, en raros casos, requiriendo
diálisis o produciendo la muerte, especialmente en aquellos pacientes con:
- alteración renal preexistente
- edad avanzada
- tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos
- tratamiento concomitante con diuréticos
- deshidratación tras la infusión de Aclasta

56. Contenido de la ‘Dear Dr. letter’ (2)
 Advertencias a los profesionales sanitarios:
- La creatinina sérica DEBE medirse ANTES de infundir Aclasta
- Aclasta NO DEBE administrarse a pacientes con aclaramiento de
creatinina <35 ml/min
- El aumento transitorio de creatinina puede ser mayor en
pacientes con función renal alterada preexistente
- En pacientes de riesgo se debe considerar monitorizar la
creatinina sérica
- Aclasta debe usarse con precaución en pacientes tratados con fármacos
nefrotóxicos
- DEBE hidratarse bien a los pacientes ANTES de la infusión de Aclasta,
especialmente si son ancianos tratados con diuréticos
- No deben de administrarse más de 5 mg de Aclasta y la infusión debe de
prolongarse durante, al menos, 15 minutos
NUEVAS
NUEVA
Antes
recomendación

57. Perfil de seguridad
 Síndrome agudo post-infusional:
 Frecuente (15-25% de pacientes)
 Se resuelve espontáneamente en 3-4 días.
 Incidencia mucho menor a partir de la 2ª infusión
 Medidas preventivas: paracetamol
 Reacciones locales muy infrecuentes
 Incidencia efectos adversos a largo plazo similar a
placebo:
 Cardiovasculares, oculares, renales, osteonecrosis maxilar
 Necrosis vascular/retraso unión/no unión/consolidación fractura

58. Osteoporosis corticoidea
 Zoledronico (aclasta)
 Teriparatida (forsteo)
 Denosumab ? (Prolia)
 Vitamina D + Calcio
+

59. Terapia anabólica
 PTH r
 IGF-1
 Nuevos biológicos en desarrollo
 Orientados a moleculas de la unidad de
remodelación que activan al osteoblasto