Grupo ¨6

1. Polimiositis, Dermatomiositis, Transplante y Rechazo Prof.: Patrícia Machado Alumnos: Aline Z. Carazzai Juan Ramón Distéfano Luís Cristobal Martínez

2. Polimiositis y Dermatomiositis La polimiositis és una enfermedad crónica deltejido conjuntivo caracterizada por inflamaccioncondolor y degenerescência de los músculos; La dermatomiositis és semejante à polimiositis, pero és acompanada de inflamaccion de lapiel.

3. Estas enfermedades evoluem hasta una incapacidad muscular, fraqueza y deterioraccion. La debilidad se manifiesta tipicamente enloshombros y enlascaderas, pero puedeafectar simetricamente los músculos de todo locuerpo. La polimiositis y ladermatomiositis se manifestancasisiempreen adultos entre los 40 y los 60 anos, o enninos de los 5 a los 15 anos de edad. Lasmujerestienen doble probabilidad de loshombres de contraer estas enfermedades. Enlos adultos, estas enfermedadespueden aparecer de forma aislada o hacer parte de otros problemas deltejido conjuntivo, como laenfermedadmixtadeltejido conjuntivo. La causa és desconocida, afueraseaposíble que los vírus o certas reaccionesauto-inmunesdesempenenun papel importante enel desenvolvimento deste proceso. Lo cancro tambienpuededesencadenar estas enfermedades (una reaccionauto-inmune contra lo cancro puedetambienafectar una sustancia componente de los músculos). Cerca de 15 % de loshombres com mas de 50 anos que sufren de polimiositistambientienen cancro; en contrapartida, lasmujeres que tienenpolimiositissonunpoco menos propensas al cancro.

4. Sintomas Los sintomas de lapolimiositissonsemejantesen todas lasedades,perolaenfermedad, en general, desarrolla de modo mas violento enninos que en adultos. Los sintomas, que puedencomenzar durante o inmediatamentedespues de una infeccion, incluyen fraqueza muscular (particularmente enlosbrazos, cadera y muslo), dolor articular y muscular, fenómeno de Raynaud, erupccioncutanea, dificultadenladegluccion, fiebre, cansazo y perdida de peso. La fraqueza muscular puedecomenzar lentamente o de modo repentina y enpeorar al longo de algunas semanas incluso meses. Dado que los músculos próximos al centro delcuerposonlos mas afectados, tareas como levantar losbrazos por encima de losh ombros, subir escaleras y se levantar de una sillapuede ser difícil. Si se afectanlosmusculosdelcuello, será casiimposíble levantar lacabeza de laalmohada. La fraqueza enloshombros o enlascaderaspuedeaislarla persona a una silla de ruedas o a la cama. Los músculos lesionados enla parte superior del esófago causarandificultad para ladegluccion de los alimentos y para laregurgitaccion de losmismos. Contudo, los músculos de las manos, de los pies y de la cara no sonafectados.

5. Aparecendolores y inflamaccion de lasarticulacionesencasiun tercio de las personas afectadas. El dolor y hinchazotenden a ser ligeros. El fenómeno de Raynaud se manifiestaconmuchafrecuenciaenlas personas que sufren de polimiositisasociadaconotrasenfermedadesdeltejido conjuntivo. La polimiositis no afecta, en general, organos internos, exceptola garganta y elesofago. Todavia puedeafectarlospulmones, causando falta de aire y tos. Tambienpuede aparecer úlceras del estomago o intestino, que puede causar heces sanguinolentas o negras, com mas frecuenciaenninos que en adultos. Enladermatomiositis, laserupcionescutaneas tendem a aparecer al mismotiempo que los períodos de debilidad motora y otros sintomas. Puede aparecer enla cara una erupccioncutanea de color rojo-oscuro (eritema heliotrópico), asi como unhinchazo de color rojo-púrpura al rededor de losojos. Otro tipo de erupccioncutanea, que puede ser escamosa, lisa o en relevo, puede aparecer encualquer parte de locuerpo, afuerasea mas frecuenteenlos nos de los dedos. La base de las unas puede quedar enrojecida. Cuandolaserupccionescutaneas se van,sepuede aparecer una pigmentacion pardacenta, cicatrizes, o manchas pálidas por despigmentaccion de lapiel.

6. Diagnostico Fraqueza muscular enloshombros o em lascaderas, erupcionescutánea característica, aumento de los valores de certas enzimas musculares enla sangre, alteraciones características em lotejido examinado al microscópio y anomalias na actividade eléctrica de los músculos. Puede ser necesariaanálisisespeciales sobre amuestrasdeltejido muscular para afastar otrasalteraciones que afectanlos músculos. Los examenslaboratorialessonutiles, pero no pueden identificar lapolimiositis o ladermatomiositis de forma específica.

7. Tratamiento y prognostico La restricion de lasactividades és utilenlamayor parte de los casos de inflamacciónmuy intensa. En general, uncorticosteroidis (habitualmente prednisona) suministrado por via oral en doses elevadas restabelece lentamente lafuerza, alivia eldolor y lo edema, controlando asílaenfermedad. De 4 a 6 semanas disminuiladosis de forma gradual, cuandolos valores enla sangre de las enzimas musculares voltarem a los números normales y restabelecer lafuerza muscular. La mayoria de los adultos debe continuar com uma baja dosis de prednisona durante muchosaños, o incluso indefinidamente para evitar una recidiva. Enlosniños, lotratamientopuede ser interrumpidounañodespuéssinreaparición de los sintomas.

8. Por veces, la prednisona enpeoralaenfermedad o no haceefecto. En estes casos se suministran medicinas inmunossupresorasen lugar de prednisona o otros. Cuando estas medicinas son ineficazes, se debesuministrar gamaglobulina por via endovenosa (sustância que contienegrancantidad de diversos anticuerpos). Cuandolapolimiositis se associa conun cancro, en general no responde bien a prednisona. Afuera, lo estado del paciente mejora si lo cancro for tratado com suceso. Por otro lado, existe riesgo de muerte para los adultos conenfermedad grave e progressiva, dificultad em ladeglución, desnutrición, neumonia o insuficiencia respiratória.

9. Transplante y rechazo

10. Tipos de Transplante La intensidad de larespuestainmunepuede variar de acordo com lo tipo de transplante (graft). 1) Autografts: és untejidotransferido de unlocal delcuerpopara otro em lomismoindividuo. Sonejemplosdeste tipo latransferenciadeltejidoepitelial envictimasde quemaduras y vasos sanguíneos para sustituirarteriais coronárias entupidas. Normalmente, este tipo de transplante no és rechazado. 2) Isografts: enindivíduos geneticamente idénticos, como ratones clonados o gemelosmonozigóticos, és posíbletransplantar tejidosin que ocurrarechazo.

11. 3) Alografts: tejidos o órganos transplantados entre miembros de lamismaespécie, geneticamente diferentes. Enlos seres humanos todos lostransplantes de unindividuo para otroson de este tipo, conexcepcion de los gémeos monozigóticos. Sendo este tejidogeneticamente diferente de loreceptor, este tipo de transplante és normalmente reconocidocomo non-self por losistema inmunitárioresultando enrechazo. 4) Xenografts: En este tipo de transplantes lostejidossontransferidos entre espécies diferentes. Obviamente estes casos exibem una elevada disparidade genética provocando un violento rechazo. Teniendolafalta significativa de órganosdonadoseste tipo de transplante podráser una alternativa enlofuturo

12. Bases inmunológicasdelrechazo: MCH y HLA Losuceso de cualquer transplante está enlacapacidad de controlar larespuestainmune, permitiendolaadaptacióndel transplante y evitando surechazo. Los principales genes responsábles por loreconocimiento de antigénios externos, o complejomayor de histocompatibilidade (MCH), están localizados enlobrazo corto del cromossoma 6. Enlos seres humanos, estes genes codificam várias proteínas de superfície de membrana celular. Estes aloantigéniossonconocidos como antigénios de leucócitos humanos (HLA – Humanleukocyteantigens) y su elevado polimorfismo permite al sistema inmunitárioreconocerantigénios self y non-self. Los genes MCH se pueden dividir em dos clases:

13. Los MCH de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) se encontranen praticamente todas las superfícies celulares. Esta classe de MCH reconoceantigénios proteicos externos, incluso tejidos transplantados y sonreconocidos por linfocitos T com especificidade antigénica. Generalmente, las moléculas de classe I sonreconocidas por linfócitos T citotóxicos o CD8+. Los MCH de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontranen células que presentanantigénios (APC – antigen-presentingcells) como loslinfocitos B, macrofagos y células dendríticas. Se piensa que los MCH de classe II sonlos que desempeñanlo papel predominante enlarespuestainmunitária inicial a antigénios de tejidos transplantados. Al entrar encontactoconunantigénio non-self, los HLA de classe II activamloslinfocitos TH (helper ou CD4+) que, por su vez, sufren una expansión clonal a través de laprodución de citoquinas reguladoras .

15. El papel de loslinfocitosT: El proceso de reconocimiento de antigénios transplantados és conocido como aloreconocimiento e puedeocurrirr por dos vias distintas: La via directaenvolve receptores enloslinfocitos T delhospedero que reconocemantigénios intactos enlas células delórgano transplantado. La via indirectarequer una célula presentadora de antigénio (APC) que procesaloantigénio y lo presenta a las células CD4+. La interación entre loslinfocitos T y la APC és unprocesocomplejo y activaotras vias de señal celular. Afuera,lapresentacióndelantigénio a través delcomplejo de receptores de linfocitos T no és suficiente para activarlos linfócitos T. Un segundo señal, independiente de loantigénio, és necesario y puede ser dado a través de várias moléculas acesórias como la B7, moléculas de adesão intercelular (ICAMs) o el ligando CD48.

16. Una vez hecholoreconocimiento, ocurre una important cascata de eventos al nível celular. La cinasaprotéica C és una enzima responsáble por lafosforilación de várias proteínas, resultando enlaliberacióndel cálcio intracelular ionizado. Este cálcio intracelular se combina a una proteína reguladora dependiente de cálcio, lacalmodulina, formando uncomplejo que vá activarotrasfosfatasas, en particular lacalcineurina. Esta proteína desempeñaun papel preponderante enlaactivacion de latranscrpcióndel gene da IL-2 y desfosforilalofactor nuclear de linfocitos T activos (NFAT- nuclear factorofactivated T cells). El NFAT desfosforilado migra del citoplasma hacialo núcleo y adhiere a localespromoctores, induzindol a produción de citoquinas. Estas citoquinasactivamotros linfócitos T, resultando enladestruccióndelórgano transplantado. Esto resume loproceso de rechazo.

19. Manifestaciones clínicas delRechazo: Entransplantaciones clinicas, puedeocurrirtres tipos principales de rechazo: hiperaguda, aguda y crónica. Independiente del tipo de rechazo, signos de peligroincluienfiebre, sintomas febris, hipertensión, edemas o aumento súbito de peso, câmbios em lo ritmo cardiaco, falta de aire y dolor y sensibilidade em lo local del transplante.

20. Rechazo hiperagudo Ocurre minutos o dias después de latransplantación, elrechazo hiperagudo se debe a lareacción de losanticuerposIgG contra la classe I HLA no órgano transplantado. El órganosufre perdida de función como resultado de ladeposición de anticorpos, activacióndel complemento y destrucción vascular. Los transplantes renalessonmuysucetibles al rechazo hiperagudo. Actualmente, este tipo de rechazo se puede prevenir detectando lo anticorpo concross-matching simples antes de latransplantación.

21. Rechazo Agudo: Lorechazo agudo és lo más comun, ocurrefrecuentementeenlosprimeros 6 meses después de latransplantación. Después de 6 meses, locuerpo se adapta al nuevoórgano y elrechazo agudo és menos probable. Este tipo de rechazo és mediado por linfocitos T, que infiltram loalograft, sufremexpansión clonal y causandestrucción de tejidos. Lasdrogas inmunosupresorassonmuy eficazes enlaprevención de este tipo de rechazo.

22. Rechazo Crónico: Rechazo crónico és lo termino usado cuandolafuncióndelalograft se va lentamente deteriorando, existindo evidéncias histológicas de hipertrofia y fibrosis. Puedeocurriren todos los tipos de transplante de órganos. En transplantes delcorazón,semanifiesta como una enfermedad de la artéria coronária; en transplantes de lospulmones, como bronchiolitisobliterans y en transplantes renales como fibrosis intersticial progresiva, atrofia tubular y isquemia glomerular. Lohígado parece ser menos afectado por lorechaz crónico, pero cuandoocurre, se perde el epitélio biliar,llevando eventualmente a hyperbilirubinemia y fallaenlofuncionamientodel transplante.

23. La etiologia delrechazo crónico no és bien estabelecido. Hayalgunaspruebas de que este rechazopuede representar unrechazo agudo de bajo grado.. En todos losórganoslapatofisiologia és semejante: hipertrofia progresiva de las artérias pequeño-médio que termina por llevar a lafibrosis intersticial, atrofia y eventual fallaenlo transplante. Ademásdelrechazo crónico ocurrir tendencial más tarde enlo período pós-tranplantación, se puededesarrollar 6 a 12 meses después de latransplantación. Infelizmente no existe untratamientopadrón para rechazos crónicos.

24. Terapia Inmunosupresora El objectivo de la terapia inmunosupresora post-transplantación és prevenir loreconocimientodelalograft como non-self y lasubsecuentedestrucción de lostejidos transplantados. Actualmente, son utilizados cuatro grandes grupos de terapias inmunosupresorasgenerales: antimetabólitos, corticosteróides, metabólitos fúngicos y radiación X.

25. Otrostratamientos más específicos envolvenanticuerposmonoclonales y lobloqueo de losseñalesco-estimulatórios de linfocitos específicos. Contrario a las terapias generales, estas no comprometen tanto lo estado inmunitáriodel paciente, sino que no afectanlo sistema inmune em sutotalidad. Por lo ideal, se necessita que fuerauninmunosupresor específico para unantigénio que reduzcalarespuestainmunitária a losaloantigéniosdel transplante, al mismo tempo em que se preserva la capacidade de respuesta a otrosantigénios. Otraterapia que puedetenerun carácter más o menos específico és la terapia antilinfocito, que puede utilizar anticuerpospoliclonales o monoclonales.