Le contrôle toxicologique des médicaments (2)

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Le contrôle toxicologique des médicaments (2)

  1. 1. Le contrôle toxicologique des médicaments Master 1: Génie Biologique & Innovation Technologique Module : Présenté par: BAOUCHE Lilia CHABBI Amina Nesrine GROUPE:2 Pharmacotechnie Mme OUSSEDIK
  2. 2. Le plan Introduction Généralité Étude de l’effet toxicologique Exemple d’application Conclusion
  3. 3. 1. Introduction
  4. 4. Le système immunitaire est la cible toxique de molécules nombreuses et variées. Parmi ces molécules, les médicaments occupent une place prépondérante , en effet un simple surdosage peut transformer un effet thérapeutique bénéfique en effet toxique  Les atteintes induites sont également de natures diverses, fonctionnelles ou lésionnelles, et parfois imprévisibles.  Les conséquences cliniques de ces atteintes peuvent, dans certains cas, mettre en jeu le pronostic vital. Les mécanismes impliqués dans ces toxicités relèvent soit d’une toxicité directe dose- dépendante soit d’une toxicité indirecte ( due au principe actif ) . Dans les 2 cas : un métabolisme toxifiant est très souvent en cause
  5. 5. 2. Généralité
  6. 6. Est une science multidisciplinaire qui étudie des substances toxiques en prenant en considération la démonstration et la caractérisation de la toxicité ou de l’innocuité de ces molécules avant leurs utilisations et leurs commercialisations . Ceci concerne aussi bien les médicaments que les produits cosmétiques, alimentaires et les autres produits chimiques sert À la prévention , diagnostic , et le traitement des effets toxiques produits par des substances chimiques ( Xénobiotiques ) chez l’homme se mesure en évaluant la relation qui existe entre les effets nocifs dose dépondant à laquelle une population ou un organisme sont exposés Toxicologie La toxicité d’une substance Toxicologie clinique
  7. 7. • La mise en contact avec le toxique suivie de sa résorption Phase d’Exposition • elle commence après la résorption et aboutit à la présence du toxique dans le milieu intracellulaire Phase toxico cinétique • interaction avec le tissu cible Phase toxico dynamique Le processus par lequel une substance toxique entraîne des effets biologiques cliniquement observables peut être divisé en 3 phases: Les phases du processus d'intoxication
  8. 8. Evaluation des effets toxiquesEffet local • C’est une atteinte immédiate au point de contact avec l’organisme. • dus à l’action :Des molécules caustiques dans le tube digestif. De gaz irritant dans les voies respiratoires. • C’est l’action du toxique après absorption et distribution. Effet systémique • S'explique par une disparition de l’effet après surdosage du médicament • Ou lorsque l’organisme est exposé à de faibles doses pendant un court temps Effet réversible C’est des effets qui conduisent à un changement de la morphologie tissulaire visible au microscope optique ou électronique Effet morphologique Effet fonctionnel • Présente un changement réversible dans les fonctions d’un organe • Ces effets ne donnent pas de modifications morphologiques apparentes. Effet biochimiques
  9. 9. 3. L’étude préclinique
  10. 10. A. Le contrôle de l’effet toxicologique
  11. 11. • Pourquoi un médicament peut – t’il être toxique  la nature chimique de la molécule conditionne sa toxicité potentielle  Voies de pénétration dans l’organisme ( orale , cutanée ,…)  La dose de la substance quantifie son pouvoir toxique  La capacité de réaction de l’organisme ( le % résorbé , la capacité de métabolisation et d’excrétion ,importance du stockage , la nature des cellules possédant les récepteurs spécifiques )  D’autres facteurs peuvent également influencé le profil toxique : tels que l’ âge , le sexe , la nutrition .
  12. 12. Relation dose toxicité
  13. 13. évaluation des types de toxicité : toxicité général toxicité particulière toxicité aigüe toxicité subaigüe toxicité chronique le pouvoir cancérigène le pouvoir immunotoxique le pouvoir génotoxique toxicité de reproduction
  14. 14. L’étude de la toxicité aigüe
  15. 15. C’est l'ensemble des signes pathologiques qui suivent une exposition unique, à forte dose ou concentration élevée. Qui peuvent se manifester après une projection cutanée , une inhalation , ou plus rarement après une ingestion accidentelle. Qui aboutissent a des effets brefs et réversibles intoxication aiguë (immédiate)
  16. 16. L’objectif de l’étude de la toxicité aiguë
  17. 17. Les paramètres a étudié La détermination de : DL50 (Dose létale 50) Le calcul du NOAEL ( dose maximale non létale) Examens physiologiques Signes de toxicités ( date , heure , sévérité , durée , évolution)
  18. 18. La Dose létale Médiane50 Elle se définit comme la dose qui après une 1ére administration , tuera 50 % de la population exposée. Elle s’exprime en mg de matière active testée par kg d’animal . L'OMS définit une substance extrêmement toxique comme celle dont la DL 50 est inférieure à 5 mg/kg ;  une substance très toxique possède une DL 50 comprise entre 5 et 50 mg/kg ; entre 50 et 500 mg/kg la substance est toxique ; au-delà, la substance est peu toxique à atoxique. RMQ : plus le chiffre de DL50 est faible , plus la substance testée est toxique
  19. 19. La dose maximale non létale NOAEL: Elle se définit comme étant la dose la plus forte pour laquelle aucun effet toxique n’est observable
  20. 20. Les animaux appliqués Au moins deux espèces de mammifères avec un même nombre dans les 2 sexes : 5 souris 5 rats
  21. 21. Observation Les signes de toxicités , leur sévérités , apparitions , progressions et réversibilité doivent être observés et notés en fonction de la posologie. En règle générale, il convient d'observer les animaux pendant au moins 7 à 14 jours Les animaux morts pendant la période d'observation ainsi que les survivants doivent être autopsiés Au besoin, on procédera à un examen histopathologique des organes ou tissus présentant des changements macroscopiques à l'autopsie.
  22. 22. L’étude de la toxicité subaigüe
  23. 23. L'intoxication subaiguë: correspond à des expositions fréquentes et répétées sur une période de plusieurs jours ou semaines pour que les symptômes d'intoxication apparaissent.
  24. 24. L’objectif de l’étude de la toxicité subaigüe
  25. 25. Les animaux appliqué : En général les espèces utilisé sont primates Rongeurs Chiens on doit utiliser un nombre égal d’animaux, de chaque sexe pour chaque dose ainsi que pour le lot témoin.
  26. 26. Dose & effet Dose effet élevé suffisante pour produire des signes caractéristiques de toxicité, mais insuffisante pour tuer les animaux Intermédiaire Sans effet létale Faible Effet pharmacodynamique sans révéler un effet toxique prévisible la Durée 28 a 90 jours ;en parallèle des surveillances cliniques et biologiques sont mise en évidence
  27. 27. Observation  La réalisation d’une Observation générale comprenant : l’aspect, le comportement et toutes les anomalies visibles.  de tenir compte de la mortalité spontanée des animaux si elle survient au cours de l’essai.  La mise en œuvre des méthodes afin de savoir si les différences observées entre le lot témoin et traité sont significatives  Donc : La dose la plus élevée met en évidence les effets toxiques or , La dose la plus faible rend compte du degré de tolérance clinique.
  28. 28. L’étude de la toxicité chronique
  29. 29. Intoxication chronique ( retardée): Regroupe l’ensemble des effets liés a des expositions fréquentes et répétées d’un médicament a des doses ou concentrations plus faibles que celles entrainant des effets aigues . Elle se manifeste plus tardivement après des semaines , mois ou années .
  30. 30. L’objectif de l’étude de la toxicité chronique:
  31. 31. La dose sans effet: Deux paramètres sont mesurés : La dose maximale sans effet (NOAEL, no observable adverse effect level) La dose minimale ayant entraîné un effet néfaste (LOAEL, lowest observable adverse effect level)
  32. 32. • La Dose Journalière Admissible (DJA): C'est la dose d’un additif susceptible d'être absorbée en une journée par un individu sans entraîner d'effets toxiques, même si l'absorption a lieu quotidiennement pendant toute la vie. Elle est rapportée en mg de substance par kg de masse corporelle par jour Fi:le facteur d’incertitude, généralement égale a 100 ( les variations de réactions à l'additif quand on extrapole de l'animal à l'homme) Si la consommation est < à la DJA, on considère que l'additif ne présente pas de risque pour la santé des consommateurs DJA = NOAEL / FI
  33. 33. • Les animaux appliqué : Au moins deux espèces de mammifères dont l’une est rongeur ( le rat ) et l’autre est non rongeur : ( chien ou singe ) Le choix de l’espèce dépend du métabolisme de la substance qui doit être proche de celui du métabolisme prévisible chez l’homme  Rats : dix males et dix femelles par lot  Chiens : six males et six femelles par lot .
  34. 34. La Dose : Il est nécessaire de prévoir des groupes pour au moins trois niveaux de dose différents. En présence d’un groupe témoin On utilise trois doses : faible , intermédiaire , et forte
  35. 35. Observation Les signes généraux des animaux de l'expérience doivent être observés tous les jours ainsi que le Poids corporel & la quantité de nourriture absorbée doivent être mesuré avant la première administration du médicament, puis au moins une fois par semaine pendant les trois premiers mois d'administration Examen hématologique: Les échantillons de sang doivent être prélevés chez les rongeurs avant l'autopsie. Pour les autres animaux, les échantillons sanguins doivent être prélevés avant l'administration du médicament, au moins une fois pendant la période d'administration (pour les études qui durent plus d'un mois), et avant l'autopsie Le foie et les reins :sont particulièrement sensibles aux agents toxiques; leur fonction doit donc être surveillée dans les études toxicologiques de longues durées. un examen des urines est realisé avant l'administration du médicament et ensuite au moins une fois pendant la période d'administration.
  36. 36. Animaux morts : Tous les animaux morts doivent être autopsiés. Les organes et tissus doivent être soumis à un examen macroscopique. En outre, il convient de peser les organes et effectuer des examens histopathologiques pour essayer d'identifier la cause de la mort et la nature (sévérité ou degré) des effets toxiques présents les animaux survivants doivent être autopsiés à la fin de la période d'administration du médicament ou après disparition des effets toxiques, après prélèvement sanguin pour analyse hématologique , les organes et tissus doivent être examinés macroscopiquement l'examen histopathologique des organes et tissus d’animaux révèle la possibilité de détecter la toxicité : si les animaux présentent des modifications dans leurs organes ou tissus lors de l’examen macroscopique après avoir reçues de faibles doses ou si le groupe qui a reçu les doses les plus élevées manifeste des changements plus importants..
  37. 37. Résumé • La toxicité aigue : exposition unique; à courte durée d’une dose élevé, réponse immédiate • La toxicité subaigüe : exposition répétée a court terme; • La toxicité chronique : exposition répétée a long terme ; faible dose ;retardée
  38. 38. 1-effet sur la fertilité 2-effet tératogène 3-effet sur la péri & post natalité L’étude de toxicité de reproduction
  39. 39. • Elle comprend l’altération des fonctions ou de la capacité de reproduction chez le mal , ou la femelle, et l’ induction d’effets néfastes non héréditaires sur la descendance .cette étude a pour but la détection des effets latents chez des animaux nés de parents traités La toxicité sur la reproduction L’étude de cette toxicité peut être subdivisé en 3 rebiques principales :
  40. 40. effet 1/ Fertilité : 2/ Tératogénèse : 3/ Péri-et post natalité Objectifs :  Mettre en évidence tout effets sur le comportement d’accouplement  le maintien ou la perte du fœtus , ou l’apparition d’anomalies fœtal .  Mettre en évidence tout effets sur le maintien ou la perte du fœtus ,  l’apparition d’anomalies fœtales , ainsi que les éventuels risques sur la descendance .  Mettre en évidence tout effets su la croissance du fœtus , la lactation , le développement de la descendance Animaux appliqués :  Lots d’animaux males et femelles avant l’accouplement ²  Lots d’animaux femelles en gestation ( embryogenèse )  Lots d’animaux femelles ( en gestation ) .  Lots d’animaux femelles en fin de gestation ou pendant la lactation . Dose et moded’admi nistration:  Escalade de dose , la voie testée est celle prescrite chez l’homme . Paramètres a évalués :  Toxicité maternelle ,  nombre de fœtus morts ou vivants ainsi que le poids des fœtus  Prélèvement d’utérus , poids , sexe du fœtus  Histopathologie et examens des différents organes  L’évaluation du poids , sexe du fœtus  Histopathologie et examens des différents organes
  41. 41. L’étude de la génotoxicité
  42. 42. • C'est la mise en évidence de toute modification du matériel génétique induite par le médicament • Les possibilités du potentiel mutagène sont recherchées par des techniques in vitro et in vivo : 1- mutation génique : Test de Ames 2- mutation chromosomique: Test d’aberrations chromosomiques Test de micronoyau 3-altération de l’ADN: Test des comètes La génotoxicité :
  43. 43. Test d’Ames Ce test permet d'évaluer le pouvoir mutagène d'un xénobiotique Il est limité au système procaryote et nécessite un système exogène d'activation métabolique exp :Salmonella typhimurium mesure les cassures provoquées directement par un agent génotoxique. Ce test permet d'établir la relation dose-effet Il utilise la technique de l'électrophorèse sur gel d'agarose de cellules isolées. Une fois l'électrophorèse terminée, les noyaux d'ADN cassés prennent l'apparence de comète. Les noyaux d'ADN non endommagés restent ronds Test de comètes Le but de l'essai in vitro d'aberration chromosomique est d'identifier les agents qui causent des aberrations chromosomiques structurales dans les cellules mammifères cultivées. Les aberrations structurales peuvent être de deux types : chromosomiques ou chromatidiques Aberration chromosomique
  44. 44. L’étude immunotoxique
  45. 45. C’est la discipline de la toxicologie qui étudie les effets adverses des xénobiotiques sur le système immunitaire et leurs conséquences pour l'homme . Elle s'intéresse donc à tous les aspects des interactions entre système immunitaire et xénobiotiques Effets immunotoxiques directs Effets immunotoxiques indirects RESULTATS DE LAPHARMACOLOGIE DU MEDICAMENT: Ils correspondent aux perturbations de la réponse immunitaire qui est soit: diminuée (immunosuppression) augmentée (immunostimulation) Réponse du système immunitaire envers le médicaments Exp:ciclosporine A Exp : cituximab L’immunotoxicologie:
  46. 46. • STRATÉGIE ET TECHNIQUES D’ANALYSE COURANTES EN IMMUNOTOXICOLOGIE PRÉCLINIQUE: elle est caractérisé par 2 étapes : • La première étape : consiste à analyser les facteurs de risque liés à la molécule et à détecter des marqueurs d’immunotoxicité • La seconde étape :a pour but de confirmer et, de caractériser (mécanismes) le pouvoir immunotoxique de la molécule.
  47. 47. Première étape Etude des facteurs de risque Structure et pharmacologie de la molécule Population cible Schéma thérapeutique Détection d’immunotoxicité Des testes pour l’évaluation des marqueurs d’immunotoxicité Interprétation des résultats *Histopathologie approfondie *des organes lymphoïdes *hématologie *biochimie *des changements hématologiques, *une altération du poids et/ou de l’histologie d’un organe du SI * un changement dans les globulines sériques * une augmentation de l’incidence des tumeurs et des infections
  48. 48. La 2eme étape tests additionnelles Ces tests sont pris en considération si les études de toxicologie générale suggérant une immunotoxicité Un grand nombre de tests additionnels sont disponibles pour évaluer les effets du médicament sur le système immunitaire et plus particulièrement sur la fonction immunitaire.
  49. 49. L’étude cancérigène
  50. 50. La cancérogenèse est un processus complexe multi-étapes de croissance et de différenciation anormales qui peut conduire a l’apparition d’un cancer  Les études de cancérogenèse ont pour but de mettre en évidence le processus par lequel les cellules se divisent à une fréquence accrue. Cette prolifération cellulaire excessive ou hyperplasie constitue un des stades précoces de la cancérisation. Ce processus peut conduire à l'apparition de tumeurs malignes qui envahissent les tissus voisins et qui peuvent migrer donnant des métastases
  51. 51. L’objectif
  52. 52. Modalités: Durées de traitements • 24a 30 mois chez le rat • 18 a24 mois chez la souris Voie d’administration • Similaire a celle du médicament Doses appliquées • 3 doses ( faible; moyenne ;forte
  53. 53. 4. L’étude clinique
  54. 54. Phase I : l’innocuité et la tolérance : Se pratique chez des volontaires sains. Buts: - Détermination de la dose minimale active. - Détermination des paramètres pharmacocinétiques). -Détermination de l'acceptabilité du futur médicament -Détermination de la toxicité et de la tolérance du médicament Nombre de sujets: 100 à 200 personnes Durée des essais: 18 mois Se pratique chez les patients souffrant de la Maladie Cible. Buts: - Vérifier l’activité thérapeutique du produit. - Détermination la posologie efficace - Détermination de l'efficacité prévisible d'après les données de l'expérimentation animale Nombre de sujets: 100 à 500 Patients Durée: 12-24 mois Phase II : Efficacité
  55. 55. Phase III : Expertises cliniques Grande phase des essais cliniques. Méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle(simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence. Objectif: - Déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit. - Déterminer l'importance des effets indésirables les plus fréquents. Phase décisive de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Nombre de sujets: 1000 à 3000 Patients Durée: quelques années PhaseIV:post AMM La phase 4 de l’essai a lieu après l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché du médicament. C’est une longue phase de surveillance, destinée à détecter d’éventuels effets secondaires du médicament tout au long de sa commercialisation. La surveillance et les études réalisées en post-AMM doivent se conformer aux plans de pharmacovigilance et au plan de gestion des risques (PGR) définis dans le cadre de l’AMM.
  56. 56. 5. Exemple d’application 1-THELINMD 2-VENTOLIN®
  57. 57. • Classification : • Marque nominative: PrTHELINMD • Nom générique international DCI: Sodium sitaxsentan • Le principe actif : Sodium sitaxsentan • Concentration: 100 mg • Forme posologique: Comprimé • Voie d'administration: Orale • Action pharmacologique: antagonistes des récepteurs aux endothélines • Effet géneraux : améliorer la capacité à l’effort chez les patients adultes présentant une limitation marquée de l’activité physique • Effet therapeutique: anti hypertenseur artérielle pulmonaire (HTAP)
  58. 58. Toxicité aiguë : La dose orale tolérée la plus élevée a été de 800 et 1 200 mg/kg chez les souris femelles et mâles, respectivement. Elle a été de 750 et 500 mg/kg chez les rats femelles et mâles . Aux doses tolérées les plus élevées, on a observé des tremblements, une perte d'entrain, un arrondissement du dos, une respiration difficile et une hypothermie. Toxicité à long terme : Des études de toxicité à doses répétées ont été effectuées chez la souris (administration par voie orale), le rat (voies orale et intraveineuse) et le chien (voies orale et intraveineuse). Les études de toxicité ont duré jusqu'à 26 semaines chez la souris et le rat et 39 semaines chez le chien. Toutes les espèces ont présenté une hausse proportionnelle à la dose du poids du foie. L’Etude toxicologique de THELIN:
  59. 59. Cancérogénicité : Deux études de cancérogénicité ont été effectuées. La première, une étude de cancérogénicité de 26 semaines, a porté sur des souris, tandis que la seconde, une étude classique de 99 semaines, concernait des rats. Il n'y avait aucun signe concluant de potentiel cancérogène dans l'une ou l'autre des études. Mutagénicité : Le test d'Ames et le test de micronoyau chez la souris n'ont fait ressortir aucun signe de potentiel mutagène du sitaxsentan. Dans le test d'aberrations chromosomiques, le sitaxsentan a entraîné des effets clastogènes aux doses cytotoxiques.
  60. 60. Toxicité de reproduction Le sitaxsentan n'a pas affecté la fertilité des rats mâles et femelles. Dans les études d'embryotoxicité chez le rat, on a observé des malformations proportionnelles à la dose au niveau de la tête, de la bouche, de la face et des gros vaisseaux sanguins. Des effets tératogènes ont été observés à la plus faible dose de l'étude (20 mg/kg deux fois par jour), À la dose la plus faible (20 mg/kg deux fois par jour), le sitaxsentan a réduit le taux de survie des fœtus, retardé la maturité sexuelle des femelles et causé une atrophie/aplasie tubulaire testiculaire. Les doses plus élevées chez les animaux ont entraîné une diminution du gain pondéral durant l'allaitement, une hausse de la fréquence des cas d'hypertrophie et de difformité du foie chez les mâles, un retard de la maturité sexuelle des mâles, un retard du développement de la fonction auditive et une réduction du nombre d'implantations chez les femelles en âge de s'accoupler.
  61. 61. • Classification : • Marque nominative: VENTOLIN® • Nom générique international DCI: sulfate de salbutamol • Le principe actif : sulfate de salbutamol • Concentration: 1 000 μg/mL • Forme posologique : Solution injectable • Voie d'administration: Intraveineuse (i.v.) • Action pharmacologique: agonistes de récepteur β2 adrénergique • Effet généraux : En stimulant les récepteurs β2- adrénergiques des muscles lisses des bronches, ce qui cause un relâchement musculaire,(une bronchodilatation) • Effet thérapeutique: agents anti-asthmatiques
  62. 62. L’etude Toxicologique :  Toxicité aiguë :  La fréquence respiratoire chez les animaux traités par le salbutamol a d’abord augmenté, puis la respiration est devenue anormalement lente et profonde Les Lapins, chats et chiens ont tous survécu à une dose orale unique de 50 mg/kg de salbutamol
  63. 63.  Toxicité subaiguë (quatre mois) : Rat : Des rats ont reçu, quotidiennement, par voie orale, des doses croissantes de salbutamol (de 0,5 mg/kg à 25 mg/kg). Aucune modification hématologique significative n’a été enregistrée sauf une légère augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite Chiens : Des chiens ont reçu quotidiennement, par voie orale, des doses croissantes de 0,05 mg/kg à 12,5 mg/kg de salbutamol. Le taux d’hémoglobine et l’hématocrite étaient légèrement plus faibles, particulièrement aux doses les plus élevées . L’inhalation de 1 000 µg de salbutamol en aérosol pendant trois mois n’a entraîné aucune modification morphologique des poumons, de la trachée, des ganglions lymphatiques, du foie ni du cœur. L’inhalation de salbutamol en poudre sèche pendant 30 jours à des doses quotidiennes moyennes pouvant atteindre 144 mg a entraîné les effets pharmacologiques escomptés sans altérer la santé d’une manière apparente. Tous les animaux ayant participé à l’essai ont survécu et l’examen des organes et des tissus n’ont révélé aucun changement significatif.
  64. 64.  Toxicité a long terme : Ces études ont révélé que la fréquence du léiomyome du mésovarium est liée à la dose. Chez la souris, aucune tumeur de ce genre n’a été observée.  Mutagénicité : Des tests in vitro utilisant quatre micro-organismes n’ont révélé aucun pouvoir mutagène  Cancérogénicité : Dans une étude de deux ans menée chez le rat, le sulfate de salbutamol, employé à des doses supérieurs a la dose maximale en inhalation recommandée chez l’humain, a causé une augmentation significative, liée à la dose, de la fréquence de léiomyome bénin du mésovarium. Dans une autre étude, l’effet a été bloqué par l’administration concomitante de propranolol. La pertinence de ces résultats chez l’humain n’est pas connue
  65. 65. Tératogénicité : Souris : Le salbutamol s’est révélé tératogène chez la souris quand il a été administré à des doses équivalant à 14 fois la dose en aérosol recommandée chez l'humain et quand il est administré par voie sous-cutanée à 0,2 fois la dose orale maximale chez l'enfant (pesant 21 kg) et à 0,4 fois la dose orale maximale chez l’adute Rat : Chez le rat, l’administration de salbutamol par voie orale de 50 mg/kg/jour pendant toute la période de gestation n’a provoqué aucun effet indésirable. Lorsque le médicament a été administré à des doses atteignant 50 mg/kg/jour pendant deux générations consécutives, aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice des rats, mâles ou femelles, n’a été observé. Le seul effet toxique enregistré a été une augmentation de la mortalité néonatale dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée.
  66. 66. 6. Conclusion
  67. 67. L’évaluation des risques toxicologiques liés à la fabrication des principes actifs des médicaments ou à leur conditionnement, est complexe. Cependant si les effets immédiats, locaux ou généraux, sur la santé sont en général rapidement connus et identifiés les risques d’effets à long terme du a l’imprégnation médicamenteuse chronique à très faibles doses semblent plus difficiles à objectiver étant très peu de données scientifiques disponibles sur ce sujet L’intoxication médicamenteuse demeure de plus en plus fréquente .
  68. 68. Merci …

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