1. Antivirales
Primavera 2013

2. Antivirales
Principios básicos
 Los virus son parásitos intracelulares obligados
 La replicación viral depende de los procesos de
síntesis de la célula humana
 Los antivirales pueden tener actividad:
 A nivel de la entrada del virus a la célula
 A nivel de la salida del virus a la célula
 A nivel del interior de la célula

3. Antivirales
Principios básicos
 Los inhibidores no selectivos de la replicación viral
pueden interferir con la función celular del huésped y
producir toxicidad
 La investigación farmacológica busca compuestos
químicos que inhiban funciones especificas de los
virus
 Selectividad
 Estabilidad in vivo
 Carencia de efectos tóxicos

4. Antivirales
Pasos de la replicación viral
1. Unión del virus a la célula del huésped
2. Adsorción y penetración celular
3. Descubrimiento del ácido nucleico del virus
4. Síntesis temprana de proteínas regulatorias
5. Síntesis de RNA o DNA
6. Síntesis tardía de proteínas estructurales
7. Ensamblaje (maduración) de proteínas
estructurales
8. Liberación de partículas virales
Los antivirales pueden dirigirse a blancos en cualquiera de estos pasos

5. Antivirales
 Medicamentos usados para el tratamiento de
infecciones por virus del herpes simple (HSV) y
virus varicela zoster (VZV)
1. ACICLOVIR (Oral, intravenoso, tópico)
2. VALACICLOVIR (Oral)
3. FAMCICLOVIR (Oral)
4. PENCICLOVIR (Tópico)
5. DOCOSANOL (Tópico)
6. TRIFLURIDINA (Tópico)

6. Antivirales
Aciclovir (Zovirax ® )
 Uso oral, intravenoso y tópico
 Actividad clínica contra:
 HSV-1
 HSV-2
 VZV
 Menor actividad contra: Virus Epstein-Barr, CMV, y
HHV-6

7. Aciclovir
Mecanismo de acción
 Fosforilación en 3 pasos para su activación
 Timidin cinasa viral realiza fosforilación inicial
 Selectividad para acumularse en células
infectadas
 Trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA
viral

8. Aciclovir
Farmacocinética
 Biodisponibilidad oral es del 15 – 20%
 No se modifica con la ingesta de alimentos
 Eliminación por filtración glomerular y secreción
tubular
 Distribución amplia en líquidos y tejidos
 LCR alcanza concentraciones de 50% de la sèrica

9. Aciclovir
Usos clínicos
 Herpes genital primario
 Herpes genital recurrente
 Se acorta el cuadro clínico
 No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias
 Disminuye la transmisión sexual
 Herpes labial
 Mìnimo efecto
 Varicela
 Disminución en el número total de lesiones
 Menor duración de la enfermedad
 Iniciar Tx. dentro de las primeras 24 horas de la erupción
 Zoster
 Disminución en el número total de lesiones
 Menor duración de la enfermedad
 Iniciar Tx. dentro de las primeras 72 horas
 Profilaxis en Trasplante de órganos (HSV)

10. Aciclovir
Usos clínicos
 Uso parenteral:
 Encefalitis por herpes simple
 Infección neonatal por VHS
 Varicela o Zoster en huésped inmunosuprimido
 Herpes mucocutáneo en huésped
inmunocomprometido

11. Aciclovir
Mecanismos de resistencia
 Alteración a nivel de la cinasa de timidina
viral
 Alteración a nivel de la polimerasa de DNA
 Resistencia cruzada con:
 Valaciclovir
 Famciclovir
 Ganciclovir
Foscarnet, Cidofovir y Trifluridina no requieren activarse por la
timidin cinasa

12. Aciclovir
Efectos adversos
 Generalmente es bien tolerado
 Náusea, diarrea y cefalea
 Administraciòn intravenosa relacionada con
Nefropatía cristalina (Insuficiencia renal reversible)
 Toxicidad neurológica
 Temblores
 Delirio
 Convulsiones
Se previene con adecuada hidratación y administración lenta

13. Valaciclovir (Rapivir ® )
 Administración únicamente oral
 Se convierte a aciclovir después de su administración
oral
 Concentraciones sèricas 3 a 5 veces mayores que
con aciclovir oral
Biodisponibilidad oral es de 54%

14. Valaciclovir
Usos clínicos
 Herpes genital primario o recurrente
 Supresión de recurrencias frecuentes de herpes
genital
 Herpes zoster
 Herpes orolabial (Tx . De 1 día)
 Prevención de CMV en Trasplante de órganos

15. Valaciclovir
Ventajas sobre el aciclovir
 Para infecciones por Herpes Zòster
1.- Menor duración del dolor asociado a Zòster
2.- Frecuencia menor de neuralgia postherpètica
Los índices de curación cutánea son similares
Eficacia clínica similar a aciclovir

16. Valaciclovir
Efectos adversos
 Es bien tolerado
 Náusea, vómito, ò erupciones cutánea
 Agitación ,mareo, cefalea, aumento de enzimas hepáticas,
anemia, neutropenia (raro)
 A dosis elevadas: confusiòn, alucinaciones y crisis
convulsivas
 En pacientes con SIDA:
 Intolerancia gastrointestinal
 Púrpura trombocitopènica
 Sd hemolìtico urèmico

17. Famciclovir
 Forma de prodroga
 Conversiòn hepàtica en penciclovir con actividad similar a
aciclovir
 Fosforilación por timidin cinasa viral
 Inhibición de polimerasa de DNA
 Inhibe la síntesis de DNA
 Alcanza mayor concentración intracelular
 Biodisponibilidad oral de 70%
 Exreciòn renal

18. Famciclovir
Usos clínicos
 Herpes genital primario y recurrente
 Supresión de herpes genital
 Herpes Zoster Agudo
 Menor duración del dolor asociado a zoster, comparado con aciclovir
 Herpes orolabial
 Herpes orolabial y genital en huésped
inmunocomprometido

19. Famciclovir
Efectos adversos
Generalmente es bien tolerado
 Cefalea, diarrea, náusea
 Atrofia testicular en ratones
 Adenocarcinoma de mama en ratas

20. Penciclcovir
 Metabolito con actividad biológica de famciclovir
 Está disponible para uso tópico
 Crema al 1% es eficaz en herpes labial recurrente en
adultos inmunocompetentes
 Inicio temprano dentro de la primera hora de iniciado
el cuadro clínico
 Efectos adversos infrecuentes

21. Docosanol
 Es un alcohol
 Inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura
del HSV
 Previene la entrada a las células
 Se impide la replicaciòn viral
 Presentación en crema al 10% para uso tòpico
 Inicio temprano en primeras 12 horas de haber iniciado el
cuadro clìnico

22. Trifluridina
ò Trifluorotimidina
 Inhibe la síntesis de DNA viral
 Actividad contra VHS 1 y 2 y algunos adenovirus
 Se fosforila intracelularmente a su forma activa
 No se usa por vía sistémica
 Usos clínicos
 Queratoconjuntivitis primaria
 Queratitis epitelial recurrente
 Debidas a HSV -1 y HSV-2
 En soluciòn al 1%

23. Antivirales usados para el tratamiento de las
Infecciones por citomegalovirus (CMV)
1. Ganciclovir (intravenoso, oral, inyección
intraocular)
2. Valganciclovir (oral)
3. Foscarnet (intravenoso)
4. Cidofovir (intravenoso)

24. Ganciclovir (Cymevene ® )
 Introducción a finales de 1980
 Requiere tres fosforilaciones para activarse
 Fosforilación inicial en las células infectadas por
CMV
 Responsable de la fosforilación: fosfotransferasa
UL97 viral
 Inhibe polimerasa de DNA viral

25. Ganciclovir
Actividad
 Citomegalovirus ( CMV )
 Virus herpes Simple ( VHS )
 Virus varicela Zoster ( VZV )
 Virus Epstein- Barr ( EBV )
 Virus Herpes Humano tipo 6 ( HHV-6 )
 Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi ( KSHV )
ACTIVIDAD CONTRA CMV ES 100 VECES MAYOR QUE
LA DE ACICLOVIR

26. Ganciclovir
Farmacocinética
 Vías de administración
 Oral
 Intravenosa
 Implantes intraoculares
 Biodisponibilidad oral es pobre (6-9%)
 Concentración en LCR alcanza 50% de la sèrica
 Eliminación renal

27. Ganciclovir
Usos clínicos
 Retinitis por CMV en pacientes con SIDA
 Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV
 Reducción del riesgo de sarcoma de Kaposi
 Reducción del riesgo de infección por CMV en receptores
de transplante de órgano
 Vía intraocular en retinitis por CMV, remplazo quirúrgico
en 5-8 meses
 Tratamiento combinado (IV ,oral) para CMV en implantes
oculares para dar protección sistémica.

28. Ganciclovir
Resistencia
 La resistencia a ganciclovir se incrementa con el
tiempo de uso
 Mecanismos más comunes de resistencia
 Mutaciones en fosfotransferasa UL97
 Realizar pruebas de susceptibilidad antiviral
 Sobre todo en sospecha de resistencia clínica

29. Ganciclovir
Reacciones adversas
 Administración intravenosa: mielosupresión (más común)
 Náusea, diarrea, fiebre, erupción cutánea, cefalea,
insomnio, neuropatía periférica
 En implantes oculares: desprendimiento de retina
 Toxicidad del SNC ( confusión, crisis convulsivas,
alteraciones psiquiàtricas)
 Hepatotoxicidad

30. Valganciclovir (Valcyte ® )
 Prodroga que se hidroliza a ganciclovir (activo)
 Participan enzimas esterasas intestinales y hepàticas
 Biodisponibilidad oral es de 60%
 Consumir con alimentos
 Mínima unión a proteínas (2%)
 Vía de eliminación renal: filtración glomerular y secreción
tubular

31. Valganciclovir
Usos clínicos
 Retinitis por CMV en SIDA
 Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de
alto riesgo con trasplante renal, de corazón y de riñón-
páncreas
 Efectos adversos
 Mismos que ganciclovir

32. Foscarnet
(Acido fosfonofòrmico)
Inhibe la polimerasa de DNA viral
 Inhibe la polimerasa de RNA y transcriptasa reversa
de VIH
 No requiere fosforilación para su actividad

33. Foscarnet
Actividad antiviral
VHS : Virus herpes simple
 VZV : Virus varicela Zoster
 CMV :Citomegalovirus
 EBV : Virus Epstein Barr
 HHV-6: Virus Herpes Humano Tipo 6
 HHV-8 :Virus Herpes Humano Tipo 8
 VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana

34. Foscarnet
Farmacocinética
 Solo para administración intravenosa
 Concentración en LCR 43 a 67 % de la sèrica
 30% se deposita en hueso, con vida media de
varios meses
 Excreción renal
 Ajustar a función renal

35. Foscarnet
Usos clínicos
 Retinitis por CMV
 Colitis por CMV
 Esofagitis por CMV
 Eficacia similar a ganciclovir
 Infecciones por VHS y VZV resistentes a aciclovir
 Sinergismo con ganciclovir para CMV

36. Foscarnet
Reacciones adversas
 Insuficiencia renal
 Hipo o hipercalcemia
 Hipo o hiperfosfatemia
 Náusea, vómito, anemia y fatiga
 Toxicidad en SNC (cefalea, alucinaciones,crisis
convulsivas.)
 Precauciones
 Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de
soluciòn para diluirlo
 Hidrataciòn previene nefrotoxicidad

37. Cidofovir
 Nucleótido análogo de citosina
 Actividad antiviral:
 CMV
 HSV-1
 VHS-2
 VZV
 EBV
 HHV-6
 KSHV
 Adenovirus
 Poxvirus
 Poliomavirus
 Virus del papiloma humano

38. Cidofovir
 La fosforilación inicial es independiente de enzimas virales
 Inhibidor potente de la síntesis de DNA
 Resistencia cruzada con ganciclovir pero NO a foscarnet
 Vida media intracelular prolongada del metabolito activo
que es difosfato de cidofovir (65 horas)
 Pobres niveles en LCR
 Eliminación por secreción tubular (Bloqueado por probenecid)

39. Cidofovir
Usos clínicos
 Administración intravenosa
 Retinitis por CMV
 Infecciones por adenovirus (experimental)
 Administrar junto con probenecid para bloquear la
secreción tubular
 Ajustar la dosis a la función renal

40. Cidofovir
Efectos adversos
 Nefrotoxicidad dependiente de la dosis
 Se disminuye el riesgo con hidratación con solución salina
 Evitar el uso de fármacos nefrotòxicos
 Administraciòn previa de foscarnet incrementa el
riesgo de nefrotoxicidad
 Neutropenia y acidosis metabólica

41. Antivirales
Antihepatitis
Fármacos eficaces para SUPRIMIR
 Virus de la hepatitis B (HBV)
 Virus de la hepatitis C (HCV)
 No son curativos

42. Interferòn α
 Interferòn α 2a
 Interferòn α 2b
 Interferòn α 2a pegilado
 Interferòn α 2b pegilado
 Citocinas endógenas con
 actividad antiviral
 actividad inmunomoduladora
 actividad antiproliferativas
 Unión a receptores de membrana específicos de la superficie
celular
 Supresión de proliferación celular e inhibición de la replicación
viral

43. Interferón α
 Las formas pegiladas se han introducido
recientemente para infección crónica por HBV y
HCV
• Menor excreción
• Mejor absorción
• Mayor vida media
• Estabilidad en la concentración
 Eliminación renal
 Vía de administración :
• Subcutáneo
• Intramuscular

44. Interferón α
Usos clínicos
 Interferón α 2b
 Hepatitis C Aguda
 Hepatitis C Crónica
 Hepatitis B Crónica
 Interferón α 2a, α2b, α2a pegilado,
α2b pegilado
 Hepatitis C crónica

45. Interferón α
Efectos colaterales
Síndrome similar a la gripa (30%)
 Trombocitopenia y Granulocitopenia
 Transaminasemia transitoria
 Artralgias y erupción cutánea
 Síntomas neuropsiquiàtricos
 Neumonitis, mielosupresiòn, retinopatía.

46. Tratamiento de la infección por virus de la
hepatitis B
 El tratamiento suprime la replicación del VHB
 No erradica el virus
 Fàrmacos con potente actividad contra HBV
(NRTIs= Inhibidores Nucleósidos y Nucleótidos de
Transcriptasa Reversa)
1.- Emtricitabina
2.- Lamivudina (Aprobado)
3.- Tenofovir

47. Lamivudina
 3 TC ®
 Anàlogo de citosina
 Biodisponibilidad oral mayor de 80%
 Sin relaciòn a alimentos
 Eliminaciòn renal (reajustar en falla)
 Efectos adversos màs frecuentes:
 Nàusea
 Cefalea
 Fatiga

48. Lamivudina
 Vida media intracelular más prolongada en células
infectadas por HBV
 Se puede administrar aún en hepatopatìa
descompensada
 Inhibe la polimerasa de DNA de HBV
 Solo 17 % logran seroconversiòn negativa al antìgeno
HBeAg
 El Tx crónico ocasiona cepas de HBV resistentes
 Excelente perfil de seguridad

49. Adefovir Dipivoxil
 Aprobado para tratamiento de la infección por HBV
 Inhibiciòn competitiva de polimerasa de DNA de HBV
 Eliminación renal
 Puede administrarse en falla hepática
descompensada
 Tratamiento prolongado de 72 semanas produce
 Seroconversiòn antiHBeAg en 23%
 Mejoría histopatológica a nivel hepático

50. Adefovir Dipivoxil
Efectos adversos
 Bien tolerado
 Nefrotoxicidad dependiente de la dosis
 Acidosis làctica
 Esteatosis hepàtica
 Cefalea, diarrea, astenia ,dolor abdominal

51. Entecavir
 Biodisponibilidad del 100%
 Administrar con estómago vacío
 Eliminación renal
 Índices similares de seroconversiòn de HBeAg
comparado con lamivudina
 Índices mayores de supresión viral de DNA de HBV
comparado con lamivudina
 Buena tolerancia
 Cefalea, cansancio, mareo, náusea

52. Tratamiento de la infección por Hepatitis C
 Objetivo primario : erradicación del virus
 Respuesta viral sostenida: ausencia de viremia
detectable después de 6 meses de terminar el
tratamiento
 Esta RVS se asocia con:
 Mejoría histopatológica hepática
 Reducción en riesgo de Carcinoma hepatocelular
 Ocasionalmente regresión de la cirrosis

53. Tratamiento actual en infección crónica por
HCV
Interferòn alfa pegilado una vez por
semana (SC)
+
 Ribavirina por vía oral diariamente

54. Ribavirina
 Mecanismo de acción no es muy claro ??
 Inhibe la polimerasa de RNA viral
 Espectro antiviral amplio:
 Inhibe replicaciòn de Virus RNA y DNA
 Influenza A y B
 Parainfluenza
 Virus sincitial respiratorio
 Paramixovirus
 HCV
 HIV-1

55. Antivirales
Antiinfluenza
Virus de Influenza A
 Virus de Influenza B
1.- AMANTADINA (Kinestrel ®)
2.- RIMANTADINA (Gabirol ® )

56. Amantadina y rimantadina
 Rimantadina es un derivado α metilo de la
amantadina
 Inhiben la denudación del RNA viral de Influenza A
 Dentro de las células infectadas
 Así inhibe la replicación viral
 Actividad solo contra influenza tipo A

57. Amantadina y rimantadina
 Rimantadina es 4 -10 veces más activa que amantadina
 Amantadina se elimina vía renal sin cambios
 Rimantadina se metaboliza en hígado y se elimina por
orina
 Ajustar ambos en insuficiencia renal
 Ajustar rimantadina en Insuficiencia hepática marcada

58. Amantadina y Rimantadina
Usos clínicos
 Prevención de enfermedad clínica de Influenza A ( 70
– 90 %)
 Amantadina 100 mg dos veces al día
 Rimantadina 200 mg una vez al día
 RESULTADOS
 Eficacia de 70 a 90 % cuando se inicia Tx antes de la
exposición
 Profilaxis en 1 a 2 días después del inicio de influenza
reduce la fiebre y el malestar general en 1 a 2 dìas

59. Amantadina y rimantadina
Efectos adversos
Intolerancia gastrointestinal (náusea, anorexia)
 Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio,
nerviosismo, dificultad para concentrarse)
 Mayor toxicidad con amantadina

60. Zanamivir y Oseltamivir
 Inhibidores de neuraminidasa viral
 Neuraminidasa: glucoproteìna viral esencial para la
replicación y liberación de partículas virales
 Interfieren con la liberación de los descendientes de
los virus de influenza desde las células infectadas a
las nuevas células huésped
 Disminuye la diseminación de la infección en el tracto
respiratorio

61. Zanamivir y Oseltamivir
Usos clínicos
Infecciones por Virus de influenza tipo A y B
 Tratamiento y Profilaxis
 Indicada antes de 48 horas del cuadro clínico
disminuye severidad y duración de la infección, así
como de las complicaciones respiratorias

62. Zanamivir
 Pobre biodisponibilidad por vía oral
 Administración por inhalador por vía oral
 Mínimo metabolismo
 Eliminación rápida renal
 Efectos adversos
 Tos
 Broncoespasmo
 Malestar en nariz y faringe

63. Oseltamivir
 Forma de prodroga administrada vía oral
 Se activa en hígado
 Vida media de 6 – 10 horas
 Eliminación renal
 Náusea y vómito en 5 – 10%

64. ANTIRETROVIRALES
Inhibidores Nucleósidos y Nucleótidos de
Transcriptasa reversa (NRTIs)
Inhibidores No Nucleòsidos de la transcriptasa
reversa (NNRTIs)
Inhibidores de proteasa (IP)
Inhibidores de Fusión
Inhibidores de Integrasa

65. Abacavir (Ziagenavir ® )
Didanosina (ddI) Videx EC ® )
Emtricitabina
Lamivudina (3TC ®)
Estavudina (Zerit ® )
Tenofovir
Zalcitabina
Zidovudina (azidotimidina, AZT) Retrovir –
AZT ® )
INHIBIDORES NUCLEÒSIDOS Y NUCLEÒTIDOS
DE TRANSCRIPTASA REVERSA
NRTIs

66. Delavirdina
Efavirenz (Stocrin ® )
Nevirapina ( Viramune ® )
Etravirina
INHIBIDORES NO NUCLEÒSIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA REVERSA
NNRTIs

67. Amprenavir
Atazanavir ( Reyataz ® )
Fosamprenavir
Indivavir (Crixivan ® )
Lopinavir / Ritonavir
Nelfinavir (Viracept ® )
Ritonavir ( Norvir ® )
Saquinavir (Invirase ® )
Tipranavir
Darunavir
INHIBIDORES DE PROTEASA

68. Enfuvirtide ( Fuzeon ® )
INHIBIDORES DE FUSIÒN

69. RALTEGRAVIR
INHIBIDORES DE INTEGRASA

70. Antirretrovirales
 Primer fármaco introducido en 1987: Zidovudina
 Estàndar del Tratamiento:
HAART: Terapia antirretroviral altamente activa.
Combinar 3 a 4 fármacos
 Objetivos del tratamiento:
1. Reducir la carga viral al nivel más bajo posible
2. Disminuir la posibilidad de surgimiento de resistencia

71. Tratamiento de individuos infectados con HIV
Importancia del conocimiento de la farmacocinética
 Utilizan muchos fármacos (POLIFARMACIA)
1. Combinaciones de antirretrovirales
2. Profilaxis o Tratamiento de Infecciones por oportunistas
3. Antieméticos
4. Medicamentos Neuropsiquiàtricos
5. Analgèsicos opioides
Alerta sobre interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas

72. Interacciones farmacocinéticas en pacientes con
infección por VIH
 Metabolismo de los NNRTIs y los Pis:
 Por el sistema del citocromo P 450 (3A4)
 Pueden ser inductores o inhibidores
 Efectos variables de CYP450 hacen interacciones
impredecibles

73. Tratamiento de paciente con SIDA y
Tuberculosis
 Uso de Rifampicina (potente inductor de 3A4)
 Disminuye la eficacia de :
 Atazanavir
 Lopinavir
 Incrementa la toxicidad de:
 Saquinavir
Modificación de las concentraciones sèricas

74. Tratamiento de individuos infectados con HIV
Importancia del conocimiento de la farmacocinética
 Administración conjunta de claritromicina con ritonavir,
indinavir y atazanavir
 Potente inhibición de CYP3A4
a) Tratamiento profilàctico de la infección por
Mycobacterium avium
b) Antimicrobiano para otras infeccciones
 Se incrementan las concentraciones sèricas
 Se incrementa el potencial de prolongaciòn del
intervalo QT

75. Tratamiento de individuos infectados con HIV
Importancia del conocimiento de la farmacocinética
 Administración conjunta de claritromicina con
Efavirenz
 Inhibidor e inductor de CYP3A4
 Disminuye sus concentraciones sericas
 Reduce su eficacia antimicrobiana

76. Esquemas de Potenciación
 Esquemas duales con inhibidores de
proteasa
 Incrementa en sangre el sustrato ( p. ej. lopinavir , saquinavir)
 Cuando se administra conjuntamente con un POTENCIADOR
(ritonavir)
 Mejor exposición al medicamento
 Mayor actividad antiviral
 Dosificación más conveniente
 Mejor tolerabilidad
MEJOR APEGO AL
TRATAMIENTO

78. INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS
DE TRANSCRIPTASA REVERSA (NRTIs)
 Inhiben competitivamente la transcriptasa reversa
del HIV-1
 Necesitan de activación intracelular por
fosforilación por enzimas celulares
 Actividad contra HIV-1 y HIV-2
 Análogos de nucleósidos producen:
 Toxicidad mitocondrial
 Acidosis láctica
 Esteatosis hepática
 Alteración en el metabolismo de lípidos

79. Indicaciones de suspensión de NRTI
Ascenso rápido de concentraciones de
aminotransferasas
 Hepatomegalia progresiva
 Acidosis metabólica de causa desconocida

80. NRTIs: ABACAVIR
 Análogo de guanosina
 Absorción adecuada por vía oral (83%)
 Independiente de alimentos
 Concentración en LCR ( 1/3 del plasma)
 Efectos adversos:
 Hipersensibilidad
 Fiebre, malestar abdominal, erupción cutánea,
 Elevación de transaminasas
 Raros: pancreatitis

81. NRTIs : DIDANOSINA (ddI )
 Análogo sintético de Desoxiadenosina
 Biodisponibilidad oral de 30 a 40 %
 Disminuye con pH ácido y alimentos
 Concentración en LCR 20% de las séricas
 Presentaciones farmacológicas cuentan con
amortiguadores ó con capa entérica
 Administración con estómago vacío
 Vida media de eliminación 1.5 h
 Vida media intracelular 20 a 24 h
 Eliminación renal (ajustar en Dep de Creat. )

82. NRTIs : DIDANOSINA
 Se desarrolla resistencia
 Efectos adversos
 Pancreatitis dependiente de dosis
 Neuropatía distal dolorosa
 Diarrea
 Hepatitis
 Ulceraciones esofágicas
 Miocardiopatía
 Toxicidad en S.N.C.(cefalea, irritabilidad, insomnio)
 Hiperuricemia (precipita ataques de gota)
 Neuritis óptica y alteraciones de retina

83. NRTIs : DIDANOSINA
 Tetraciclinas y FQ quelan la didanosina
 Separar su administración 2 h
 Contraindicaciones relativas:
1.- Factores de riesgo para pancreatitis:
Alcoholismo
Hipertrigliceridemia
2.- Uso de medicamentos con potencial de desarrollo
de pancreatitis
Zalcitabina
Estavudina
Evitar el uso concurrente con medicamentos neuropáticos

84. NRTI : EMTRICITABINA
 Llamada antes FTC
 Análogo fluorinado de Lamivudina
 Biodisponibilidad oral es de 93%
 Independiente de alimentos
 Vida media intracelular prolongada de 39 h
 Administración cada 24 horas
 Baja penetración en LCR
 Eliminación renal
 Actividad in vitro contra VHB

85. NRTI : EMTRICITABINA
Contraindicaciones
 Solución oral contiene propilenglicol
 Niños pequeños
 Mujeres embarazadas
 Insuficiencia renal
 Insuficiencia hepática
 Ingesta de metronidazol
 Ingesta de disulfiram
 No se administre con lamivudina por perfil de
resistencia y mecanismo de acción similar

86. NRTI :LAMIVUDINA (3TC)
 Análogo de citosina
 Actividad contra:
 HIV -1
 Actividad sinérgica con otros antirretrovirales
 HBV
 Biodisponibilidad oral superior a 80%
 Sin relación a alimentos
 Eliminación por vía renal sin cambios
 Efectos Adversos
 Cefalea, insomnio, fatiga, malestar gastrointestinal

87. NRTI: ESTAVUDINA ( D4T )
 Análogo de timidina
 Alta biodisponibilidad oral de 86 %
 No dependiente de alimentos
 Eliminación renal (ajustar en IR)
 Efectos adversos:
 Neuropatía periférica sensitiva dependiente de dosis
 Pancreatitis
 Lipodistrofia
 Hiperlipidemia
Evite el uso concomitante de medicamentos neuropáticos

88. NRTI: TENOFOVIR
 Análogo de adenosina
 En un nucleótido
 Inhibe de forma competitiva la transcriptasa reversa del HIV
 Se usa como prodroga en forma de disopoxilfumarato de tenofovir
que se convierte in vivo a tenofovir.
 Biodisponibilidad oral en ayuno es de 25%
 Se incrementa con dieta rica en grasa (hasta 39 %)
 Eliminación renal de metabolitos
 Efectos adversos:
 Gastrointestinales
 Toxicidad ósea en animales de experimentación
(Osteomalacia )
 Falla renal

89. NRTI: ZALCITABINA (ddC)
 Análogo de Citosina
 Alta biodisponibilidad por vía oral (> 80%)
 Alimentos y antiácidos disminuyen su absorción
 Ajuste de dosis en IR
 Efectos adversos:
 Neuropatía periférica dependiente de dosis (10 – 20 %)
 Ulceraciones orales y esofágicas
 Pancreatitis
EVITE EL USO CONCOMITANTE CON MEDICAMENTOS NEUROPÁTICOS

90. NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)
Azidotimidina
 Análogo de Desoxitimidina
 Primer antirretroviral autorizado
 Ha mostrado disminuir el índice de progresión clínica y prolonga
la sobrevida
 Se ha demostrado eficacia en Tx de demencia y
trombocitopenia asociada a VIH
 Uso oral durante el embarazo, intravenosa durante el trabajo
de parto y en jarabe al neonato para reducir el índice de
transmisión vertical del HIV hasta en 23%

91. NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)
Azidotimidina
 Se absorbe bien en intestino
 Distribución amplia en líquidos y tejidos corporales,
incluyendo LCR
 LCR, concentraciones hasta de 65% de las séricas.
 Metabolismo hepático por conjugación
 Eliminación renal
 Existe resistencia que limita la eficacia clínica

92. NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)
Azidotimidina
 Efectos adversos
 Mielosupresión ( más común )
 Anemia macrocítica ( 1 a 4 %)
 Neutropenia ( 2 a 8 % )
 Intolerancia gástrica
 Cefalea
 Insomnio
 Mayores niveles cuando se usan fármacos con
metabolismo hepático o bloquean la secreción tubular

93. Inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa reversa (NNRTIs)
 Unión directa a la transcriptasa reversa del VIH-1
 Bloqueando actividad de polimerasa de DNA y RNA
 No necesitan de fosforilación para su activación
 La monoterapia con NNRTI produce resistencia
rápidamente
 Intolerancia gastrointestinal
 Erupciones cutáneas (Sd Stevens- Johnson)
 Interacciones medicamentosas innumerables por el
metabolismo a través del sistema CYP450

94. NNRTI: DELAVIRDINA
 Biodisponibilidad oral de 85%
 Disminuye con antiácidos o bloqueadores H2
 Concentraciones en LCR menos de 1%
 Reacciones adversas:
 Erupción cutánea (18 % ) leves
 Erupción cutánea grave (rara)
 Eritema multiforme
 Síndrome de Stevens – Johnson
 Elevación de aminotransferasas

95. NNRTI: DELAVIRDINA
Contraindicado su uso en el embarazo
 Ha demostrado ser teratogénico en ratas
 Origina defectos septales ventriculares

96. NNRTI: EFAVIRENZ
 Biodisponibilidad oral de 45%
 Aumenta con alimentos grasos
 Se recomienda tomarlo con estómago vacío
 Vida media prolongada : dosis única diaria
 Pobre concentración en LCR (< 1.2 %)

97. NNRTI: EFAVIRENZ
Efectos adversos
 Sistema nervioso central (50% , son graves, remiten 1
mes)
 Mareo, insomnio, cefalea, confusión, amnesia,
agitación, depresión, pesadillas, euforia.
 Erupción cutánea
 28%
 Leve a moderada
 Puede continuar la administración del fármaco
 Náusea, vómito, diarrea, cristaluria
 Transaminasemia
 Hipercolesterolemia

98. NNRTI: EFAVIRENZ
 Contraindicado en embarazadas
 Principalmente primer trimestre
 Altos índices de alteraciones fetales en primates
 Alteraciones congénitas en humanos
 Múltiples interacciones medicamentosas porque es
inhibidor e inductor de CYP 3A4

99. NNRTI : NEVIRAPINA
 Biodisponibilidad oral excelente > 90%
 Sin relación con alimentos
 Concentración en LCR 45% de la sérica
 Metabolismo hepático CYP3A4
 Eliminación renal
 Previene transmisión vertical de madre a neonato
durante el parto
 Es inductor moderado del metabolismo de
CYP3A4

100. NNRTI : NEVIRAPINA
Efectos adversos
 Erupción cutánea ( 17 % )
 Desde formas leves hasta graves como:
 Síndrome de Stevens-Johnson
 Necrólisis epidérmica tóxica
 Hepatotoxicidad ( 4 % )
 Hepatitis fulminante (raro)

101. NNRTI : ETRAVIRINA
 APROVADO PARA TRATAMIENTO DE
RESCATE
 EFECTOS SECUNDARIOS:
 EXANTEMA
 HIPERLIPIDEMIA
 TRANSAMINASEMIA
 INTERACCIONES CON SISTEMA CITOCROMO

102. Inhibidores de proteasa (PI)
 Las proteasas virales producen proteínas
estructurales finales del core del virión maduro
 Los PIs ocasionan la producción de partículas virales
inmaduras y no funcionales
 Es común el desarrollo de resistencia en
monoterapia
 Resistencia cruzada en este grupo
 Comparten metabolismo con CYP con otros
antirretrovirales

103. Inhibidores de proteasa
Síndrome de Redistribución de grasa
 Síndrome de redistribución y acumulación de grasa ccorporal
 Obesidad central
 Ensanchamiento de la grasa dorsocervical (giba de búfalo)
 Ensanchamiento facial periférico
 Crecimiento mamario
 Aspecto cushingoide
 Incremento en las concentraciones de triglicéridos y de cLDL
 Intolerancia a la glucosa
 Resistencia a la insulina
 Se desconoce la causa
 Esto no ocurre con atazanavir

104. Inhibidores de proteasa
Amprenavir
 Absorción rápida gastrointestinal, independiente
de alimentos
 Alimentos grasos reducen su absorción
 Metabolismo hepático
 Efectos adversos:
 Digestivos
 Erupción cutánea
 3% severa como Sd Stevens – Johnson
 Parestesias peribucales
 La suspensión oral tiene propilenglicol
 Contraindicado en alergia a sulfas porque es una sulfonamida

105. Inhibidores de proteasa
Atazanavir
 Inhibidor de proteasa de reciente introducción
 Biodisponibilidad oral de 68%
 Administrarlo con alimentos
 Penetra LCR y líquido seminal
 Principal vía de eliminación biliar
 Efectos adversos:
 Gastrointestinal
 Neuropatía periférica
 Erupciones cutáneas
No se relaciona con dislipidemias, redistribución grasa o síndrome metabólico

106. Inhibidores de proteasa
Fosamprenavir
 Profarmaco de amprenavir
 Se hidroliza rápidamente por enzimas del epitelio
intestinal
 Se pueden tomar con o sin alimentos
 Farmacocinética y farmacodinamia son los de
amprenavir

107. Inhibidores de proteasa
Indinavir
 Máxima absorción ingiriéndolo con estómago
vacío
 Biodisponibilidad oral 65%
 Altas concentraciones en LCR (hasta 76% de la
sérica)
 Eliminación por heces
 Efectos adversos
 Hiperbilirrubinemia (principalmente indirecta)
 Nefrolitiasis (cristalización del fármaco) 10 – 20 %
 Insuficiencia renal
 Trombocitopenia
 Resistencia a la insulina ( 3-5 % )

108. Inhibidores de proteasa
Lopinavir/Ritonavir
 Mejor eficacia y tolerancia su uso combinado
 Dosis de ritonavir son subterapéuticas
 Inhiben el metabolismo de lopinavir por CYP
 Se origina incremento de lopinavir
 Se mantiene una potente supresión viral
 Ritonavir actúa como potenciador farmacocinético
más que como un antirretroviral
 Toxicidad gastrointestinal

109. Inhibidores de proteasa
Nelfinavir
 Alimentos mejoran la absorción
 Metabolismo hepático y eliminación por heces
 Efectos adversos más frecuentes: diarrea y
flatulencia
 Perfil farmacocinético y de seguridad favorable
para embarazadas

110. Inhibidores de proteasa
Ritonavir
 Alta biodisponibilidad ( 75 % )
 Se incrementa con alimentos
 Metabolismo hepático CYP450
 Excreción en heces
 Efectos adversos:
 Digestivos ( más comunes)
 Parestesias perioral y periférica
 Elevación de transaminasas hepáticas
 Alteraciones del sentido del gusto
 Hipertrigliceridemia
Potente inhibidor de CYP3A4

111. Inhibidores de proteasa
Saquinavir
 Biodisponibilidad oral baja cerca de 4% (cápsula de gel sólido)
 Se incrementa tres veces con la cápsula de gel suave (pero
mayor toxicidad)
 Se usa junto con alimentos grasos (primeras 2 h )
 Unión a 98% de las proteínas plasmáticas
 Mínima concentración en LCR
 Metabolismo hepático extenso por CYP 3A4
 Excreción por heces
 Toxicidad gastrointestinal
 Mayores concentraciones cuando se usa con ritonavir

112. Inhibidores de proteasa
Tipranavir
 Nuevo inhibidor de proteasa
 Biodisponibilidad oral pobre
 Se incrementa con alimentos grasos
 Metabolismo hepático
 Combinarlo con ritonavir para tener concentraciones séricas
efectivas
 Contraindicado en Insuficiencia hepática
 Contraindicado en alergia a sulfas
 Efectos adversos:
 Toxicidad gastrointestinal
 Erupciones cutáneas
 Toxicidad hepática
 Hemorragia intracraneana

113. Inhibidores de proteasa
Darunavir
USO ACTUAL EN PACIENTES CON RESISTENCIA COMBINADO
CON RITONAVIR
EFECTOS ADVERSOS:
 INHIBE EL SISTEMA CITOCROMO P450: INTERACCIONES
 CAUSA DISLIPIDEMIA EN MENOR GRADO QUE OTROS IP
 HEPATOTOXICIDAD(HEPATITIS AGUDA) EN PACIENTES CON
HEPATOPATIA : VHB, VHC Y HEPATOPATIA CRONICA
 DIARREA, NAUSEAS, CEFALEA Y EXANTEMA

114. Inhibidores de fusión
Enfuvirtide ( T-20)
 Bloquea la entrada del virus a la célula
 Es un péptido sintético que se une a la glucoproteína de la
envoltura del virus
 Impide la fusión de las membranas del virus y de la célula
 Uso por inyección subcutánea
 Metabolismo por hidrólisis proteolítica No CYP450
 Se desarrolla resistencia
 No tiene resistencia cruzada
 Efectos adversos:
 Reacciones locales en el sitio de aplicación
 Reacciones de hipersensibilidad
 Eosinofilia
No interacciones medicamentosas

115. Inhibidores de INTEGRASA
RALTEGRAVIR
SE UNE A INTEGRASA: ENZIMA VIRICA NECESARIA VIH 1 Y VIH 2
IMPIDE LA INTEGRACION DEL DNA VIRAL AL CROMOSOMA DEL
HUESPED
UTILIDAD CLINICA EN PACIENTES CON RESISTENCIA
FARMACOCINETICA:
METABOLISMO POR GLUCURONIZACION SIN INTERACTUAR CON
CITOCROMO p450
MENOR INTERACCIÓN FARMACOLOGICA
AUNQUE RIFAMPICINA AUMENTA SU METABOLISMO (EVITARSE)
CATIONES (HIERRO, MAGNESIO, CALCIO) INTERFIEREN LA ABSORCION
(EVITAR LOS ANTIACIDOS)
EFECTOS ADVERSOS:
DIARREA, NAUSEAS, MAREO Y CEFALEA
MINIMO EFECTO EN LIPIDOS SERICOS

116. Criterios para Inicio de Terapia ARV

117. ESQUEMAS DE INICIO
 Actualmente las combinaciones más comunes
recomendadas para inicio de tratamiento son:
 2 ITRAN + 1 ITRNN
 2 ITRAN + IP/r (potenciación con uso de
bajas dosis de Ritonavir) con excepción de
Nelfinavir que no se recomienda en uso
concomitante con Ritonavir y solo en casos
de mujeres con potencial reproductiva.

118. Tratamiento ARV en Personas sin Tratamiento Previo

119. Objetivos del Tratamiento ARV
 Clínicos: Prolongar la vida
 Mejorar la calidad de vida (disminuir o evitar las
hospitalizaciones, disminuir la morbilidad)
 Inmunológicos: Preservar o restaurar el
sistema inmune (incremento de linfocitos CD4+).
 Virológicos: Reducir la CV a < 50 copias/ml por
el mayor tiempo y tan bajo como sean posibles,
lo ideal sería CV menos de 50 copias/ ml.