INTRODUCTION• HSF: lésion glomérulaire à  caractère segmentaire et focal• Cause d’IRCT:  ▫ 11 % de l’enfant  ▫ 1-5 % de l’...
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Cytokines                    cardiotrophin-like                    cytokine 1 (CLC-1)            McCarthy ET. Clin J Am So...
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Pathogénie de la HSF chez le Tx• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la  récidive de la HSF après la Tx• Abaisseme...
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Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mT...
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Anomalies des lymphocytes T et/ou B                Facteurs circulants                Hyperfiltration                Toxic...
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Pronostic selon la variantehistologique• TIP:  ▫ Souvent sensible aux corticoïdes.  ▫ Progresse rarement au stade de l’IRC...
Expérience de Necker• Matériel et méthodes: ▫ Période: 1996-2006 ▫ N= 875 transplantés rénaux                             ...
Fréquence…..                         Récidive                          N=23    HSF primitive   Incidence= 42,6 %       N=5...
Moment de la récidive….                            Immédiate (< 48 h)                            Précoce (< 3 mois)       ...
Facteurs de risque de la récidive :étude univariée                     Groupe      Groupe non              P=             ...
Facteurs de risque de la récidive :étude multivariée                     Groupe     Groupe non              P=            ...
Le risque est majoré….• En cas de greffe pédiatrique• Récidive sur une première greffe rénale• Résistance au traitement co...
Survie du greffon rénal….                        G. Canaud Necker 2009
Matériel et méthode…• HSF primitive prouvée par PBR associée à une  évolution vers l’IRCT (enfants et adultes).• Biopsies ...
HSF sur les reins natifs……                         G. Canaud Necker 2009
Biopsies du greffon après récidive dela protéinurie                            G. Canaud Necker 2009
Biopsies du greffon et classification deColumbia                             G. Canaud Necker 2009
Si un traitement est donné en cas derécidive après la greffe ?• Rémission complète: disparition de la  protéinurie (< 0,3 ...
Stratégies du traitement du syndromenéphrotique                               Facteurs circulants et                      ...
Stratégie                                         Traitement courant et potentielDiminuer le taux des facteurs de         ...
Stratégie                               Traitement courant et potentielDiminuer le taux des facteurs           Agents cyto...
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Définition de la récidive après Tx• La récidive est définie par une protéinurie > 3  g/24 h sans évidence de rejet aigu, d...
Stratégie thérapeutique
Résultats            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
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Tx entre 1996 et 2007 (récidive : 56 %):                                           Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-5...
Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.
WAVE-1                  COFILIN      CnA                 NFAT                            SYNAPTODINE*: Calcineurine       ...
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Le Rituximab……• Le Rituximab peut directement se lier à des  molécules autre que CD20, tel que SMPDL-3b,  exprimée au nive...
Rituximab……..*: réémission partielle ou complète dans 64 % des cas                                                        ...
Rituximab……..                J Transplant 2011; 2011: 374213.
Rituximab……..                J Transplant 2011; 2011: 374213.
Les inhibiteurs du SRAA               Transpl Int 2009; 22: 1110–1113.
(SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICO-         RESISTANT)
Ciclosporine par voie IV• Le plus tôt possible avant le bloc sur 24 h: dés  les résultats du cross match.• pendant 4 jours...
Au 4ème Jour     Pas de récidive                                Récidive   Ciclosporine per Os                   Diagnosti...
Les échanges plasmatiques….• 3 EP consécutifs puis 3 EP /semaine à diminuer  progressivement …• Volume traité 50ml/kg• Res...
Autres ….• En cas d’absence de réémission ou de réémission  partielle : ▫ administration précoce du Rituximab à la dose de...
Conclusion…• La récidive de la HSF primitive est fréquente après  la Tx rénale et est associée à une perte accélérée du  g...
Focal segmental glomerulosclerosis and transplantation
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Dr Kais Harzallah
Professor Associated in Nephrology
Military hospital of Tunis

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Focal segmental glomerulosclerosis and transplantation

  1. 1. INTRODUCTION• HSF: lésion glomérulaire à caractère segmentaire et focal• Cause d’IRCT: ▫ 11 % de l’enfant ▫ 1-5 % de l’adulte.• Récidive après transplantation rénale:25-50 % ▫ 80-90 % en cas de 1ère perte de greffon par récidive. Kitiyakara, AJKD 2004
  2. 2. Classification des HSF Causes génétiques HSF adaptative Nephrine, podocine, Réduction néphronique, CD2AP, WT1…. Drépanocytose, Cardiopathie congénitale cyanogène, Obésité, … HSF Associées aux virus Induites par les secondaire Parvovirus B19, VIH, CMV, médicaments SV40 Pamidronate, IFN , héroïne, anabolisants, lithium, Sirolimus Causes Tumorales Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome dactivation macrophagiqueHSF primitive « Désordres à complexes immuns »
  3. 3. Classification des HSF Causes génétiques HSF adaptative Nephrine, podocine, Réduction néphronique, CD2AP, WT1…. Drépanocytose, Cardiopathie congénitale cyanogène, Obésité, … HSF Associées aux virus Induites par les secondaire Parvovirus B19, VIH, CMV, médicaments SV40 Pamidronate, IFN , héroïne, anabolisants, lithium, Sirolimus Causes Tumorales Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome dactivation macrophagiqueHSF primitive « Désordres à complexes immuns »
  4. 4. Pathogénie de la HSF primitive ▫ Cas de SN chez le NN de patientes atteintes d’un SN corticorésistant avec HSF. ▫ Récidive de protéinurie immédiatement après la TX et améliorée par les échanges plasmatiques. ▫ Protéinurie rapidement résolutive chez les receveurs de reins prélevés chez les donneurs en poussée de SN corticorésistants.
  5. 5. Un cas clinique….. Gallon L A. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis after retransplantation. N Engl J Med 2012; 366: 1648–1649.
  6. 6. Pathogénie de la HSF primitive…. Sahali D, Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):180-92.
  7. 7. Cytokines cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1) McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2115–2121.
  8. 8. Cytokines cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1) Diminue l’expression de la néphrine dans les cultures podocytaires McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2115–2121.
  9. 9. Cytokines cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1) Blocage de la perméabilité McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2115–2121.
  10. 10. SuPar* circulante Activation de l’Intégrine b3 Podocytaire (ITGb3 ) Effacement des pieds des podocytes Protéinurie et lésion histologique de type HSF Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.*: SuPar: Soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
  11. 11. Pathogénie de la HSF chez le Tx• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx• Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie.• Mais, ces taux élevés ( > 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
  12. 12. Pathogénie de la HSF chez le Tx• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx• Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie.• Mais, ces taux élevés (> 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF
  13. 13. Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  14. 14. Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Lésion podocytaire Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  15. 15. Anomalies des lymphocytes T et/ou B Facteurs circulants Hyperfiltration Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Lésion podocytaire Perte podocytaire < 20 % 20-40 % > 40 %Protéinurie transitoire Protéinurie persistante Altération progressiveet expansion mésangiale et HSF de la fonction du greffon Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  16. 16. Anomalies des lymphocytes T et/ou B Facteurs circulants Hyperfiltration Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Protéinurie Lésion podocytaire TGF Vascular Endothelial Growth Factor Perte podocytaireAngiotensine II et du stress de cisaillement HSF Signalisation de la néphrine Cicatrisation progressive et perte de fonction Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  17. 17. Classification de Columbia Tip (TIP) Forme avec collapsus (COL) Forme cellulaire (CELL) Forme péri-hilaire (PH) Forme classiqueDAgati V. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):117-34
  18. 18. Pronostic selon la variantehistologique• TIP: ▫ Souvent sensible aux corticoïdes. ▫ Progresse rarement au stade de l’IRCT.• COL: ▫ Pronostic sévère. ▫ Réponse pauvre ou absence de réponse.• NOS, PH et CELL: ▫ Pronostic intermédiaire. Stokes MB et al. Kidney Int 2004. Thomas DB et al. Kidney Int 2006
  19. 19. Expérience de Necker• Matériel et méthodes: ▫ Période: 1996-2006 ▫ N= 875 transplantés rénaux G. Canaud Necker 2009
  20. 20. Fréquence….. Récidive N=23 HSF primitive Incidence= 42,6 % N=54 Pas de récidive N= 31 G. Canaud Necker 2009
  21. 21. Moment de la récidive…. Immédiate (< 48 h) Précoce (< 3 mois) Tardive (> 3 mois) G. Canaud Necker 2009
  22. 22. Facteurs de risque de la récidive :étude univariée Groupe Groupe non P= récidive récidiveAge à l’apparition 16,7±ç,6 23,8±10,3 0,01de la protéinurie Récidive sur une 8/9 0/7 0,001greffe précédenteDélai avant l’IRCT 2,8±1,7 5±5 0,00’ (ans) Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04 Age donneur 49,9±13,7 42,5±13,7 0,04 (ans) G. Canaud Necker 2009
  23. 23. Facteurs de risque de la récidive :étude multivariée Groupe Groupe non P= récidive récidive Récidive sur une 8/9 0/7 0,001greffe précédenteDélai avant l’IRCT 2,8±1,7 5±5 0,00’ (ans) Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04 G. Canaud Necker 2009
  24. 24. Le risque est majoré….• En cas de greffe pédiatrique• Récidive sur une première greffe rénale• Résistance au traitement corticoïde ou immunosuppresseur• Prolifération mésangiale ?• Durée de la dialyse avant la TX• Age du donneur ?• Evolution rapide vers l’IRCT
  25. 25. Survie du greffon rénal…. G. Canaud Necker 2009
  26. 26. Matériel et méthode…• HSF primitive prouvée par PBR associée à une évolution vers l’IRCT (enfants et adultes).• Biopsies réalisées: ▫ Sur les reins natifs. ▫ Après la TX systématiquement au 3ème et au 12ème mois. ▫ Après la TX, à la récidive de la protéinurie. ▫ Après la TX, en cas d’IRA.• Classification de Columbia pour chaque biopsie G. Canaud Necker 2009
  27. 27. HSF sur les reins natifs…… G. Canaud Necker 2009
  28. 28. Biopsies du greffon après récidive dela protéinurie G. Canaud Necker 2009
  29. 29. Biopsies du greffon et classification deColumbia G. Canaud Necker 2009
  30. 30. Si un traitement est donné en cas derécidive après la greffe ?• Rémission complète: disparition de la protéinurie (< 0,3 g/24 h)• Rémission partielle: diminution de la protéinurie de plus de 50 %• Absence de rémission: absence de la diminution de la protéinurie de plus de 50 %.
  31. 31. Stratégies du traitement du syndromenéphrotique Facteurs circulants et récepteurs des podocytes B- Protéger les podocytes: Stabiliser les défenses naturelles, bloquer l’activation desA-Diminuer les facteurs de récepteurs signalant lesperméabilité: diminuer la cascades, optimiser lessynthèse ou éliminer les facteurs hémodynamiquescellules sources de lacirculation C- Protéger l’endothélium : bloquer la digestion des glycoprotéines, optimiser les VEGF et les antioxydants D- Protéger le rein : stratégies anti-inflammatoires et anti-fibrotiques , contrôle lipidique Clin J Am Soc Nephrol 5: 2115–2121, 2010
  32. 32. Stratégie Traitement courant et potentielDiminuer le taux des facteurs de Agents cytotoxiques, PP/IA, ACperméabilité circulants: bloqueurs, récepteurs solubles, piège à cytokinesProtéger les podocytes par la Corticoïdes, CsA, 20-HETE , 8-9 EET,stabilisation des défenses naturelles oxyde nitrique du donneur, éboueursou par le blocage de l’activation ROS, antagonistes des récepteurs, inhibiteurs de la voie de signalisation, contrôle du flux capillaire et de la pressionProtéger l’endothélium VEGF, inhibiteurs de la sérine protéaseProtéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, antiTNF, antiTGF, fibrates et statinesPP/IA: plasmaphérèses/immunodsorption. 20-HETE: 20-hydroxyeicosatetraenoic acid.8-9 EET: 8,9-eicosatrieneoic acid; NO: oxyde d’azote, ROS: radicaux libres d’oxygène
  33. 33. Stratégie Traitement courant et potentielDiminuer le taux des facteurs Agents cytotoxiques,circulants de perméabilité plasmaphérèses/ImmunoadsorptionglomérulaireProtéger les podocytes par la Corticoïdes, Ciclosporinestabilisation des défenses naturellesou par le blocage de l’activationProtéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, fibrates et statines
  34. 34. G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  35. 35. Définition de la récidive après Tx• La récidive est définie par une protéinurie > 3 g/24 h sans évidence de rejet aigu, de glomérulonéphrite ou de néphropathie d’allogreffe sur la PBR.• Le traitement intensif a été débuté après 3 jours d’un syndrome néphrotique persistant sans amélioration spontanée. G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  36. 36. Stratégie thérapeutique
  37. 37. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  38. 38. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  39. 39. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  40. 40. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  41. 41. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  42. 42. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  43. 43. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  44. 44. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  45. 45. Tx entre 1996 et 2007 (récidive : 56 %): Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.10 séances d’EP préemptives
  46. 46. Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.
  47. 47. WAVE-1 COFILIN CnA NFAT SYNAPTODINE*: Calcineurine J Cell Mol Med 2012 Feb;16(2):218-27.
  48. 48. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  49. 49. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  50. 50. Le Rituximab……• Le Rituximab peut directement se lier à des molécules autre que CD20, tel que SMPDL-3b, exprimée au niveau des podocytes humains.• Lexposition in vitro des podocytes à des sérums de patients atteints de HSF provoque une baisse de la SMPDL-3b: ▫ une protéine impliquée dans le remodelage de lactine), ce qui peut être empêché par le Rituximab. Sci Ttans Med 2011 Jun 1;3(85):85
  51. 51. Rituximab……..*: réémission partielle ou complète dans 64 % des cas J Transplant 2011; 2011: 374213.
  52. 52. Rituximab…….. J Transplant 2011; 2011: 374213.
  53. 53. Rituximab…….. J Transplant 2011; 2011: 374213.
  54. 54. Les inhibiteurs du SRAA Transpl Int 2009; 22: 1110–1113.
  55. 55. (SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICO- RESISTANT)
  56. 56. Ciclosporine par voie IV• Le plus tôt possible avant le bloc sur 24 h: dés les résultats du cross match.• pendant 4 jours: 3 à 4 mg/kg/j à diluer dans 500 ml de G5% flacon en verre (liposoluble)• la perfusion doit passer sur 24h.• le taux sanguin correspond à un T0 dit plateau objectif 300ng/ml(+ ou – 50). J. Dantal (22/02/2011) Service de Néphrologie et de transplantation Nantes
  57. 57. Au 4ème Jour Pas de récidive Récidive Ciclosporine per Os Diagnostic : prot > 1 g/24 h(Taux résiduel entre 200 et sans autre raison 250 ng/ml) PBR avec électronique Ciclosporine IV sur 24 h pendant 15 jours au max J. Dantal (22/02/2011) Service de Néphrologie et de transplantation Nantes
  58. 58. Les échanges plasmatiques….• 3 EP consécutifs puis 3 EP /semaine à diminuer progressivement …• Volume traité 50ml/kg• Restitution avec de l’albumine 4%• Le nombre d’EP est guidé par le niveau de protéinurie• Objectif : Protéinurie < 0, 5 gr / J J. Dantal (22/02/2011) Service de Néphrologie et de transplantation Nantes
  59. 59. Autres ….• En cas d’absence de réémission ou de réémission partielle : ▫ administration précoce du Rituximab à la dose de 375 mg/m2 (débuter par une dose unique). ▫ Si Sirolimus prescrit : switch vers anti-calcineurine . ▫ Dose maximum tolérée des inhibiteurs du système rénine-angiotensine. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  60. 60. Conclusion…• La récidive de la HSF primitive est fréquente après la Tx rénale et est associée à une perte accélérée du greffon.• Malgré les remarquables progrès réalisés dans la compréhension de la pathogénie de la HSF, l’évolution des patients atteints n’a pas vraiment changé.• Récemment, de nouvelles pistes basées sur l’investigation des anomalies immunitaires et de la perte progressive podocytaire semblent prometteuses.

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