K. HARZALLAH
Collège de Néphrologie
Hammamet
19/04/2009
DEFINITION
 Anémie hémolytique mécanique (< 12 à 13
g/dl)
 Thrombopénie périphérique (< 150×103
/l)
 Défaillances d’org...
CLASSIFICATIONCLASSIFICATION
DES SYNDROMES DE MATDES SYNDROMES DE MAT
DéficitDéficit sévèresévère en ADAMTS13en ADAMTS13
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Diagnostic histologique
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PTT SHU
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Atteinte neuro
Insuffisance rénale
Fièvre
Anémie hémolytique
Thrombopénie pér...
PURPURA THROMOTIQUE
THROMBOCYTOPENIQUE
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Pathologies associéesPathologies associées
- Infection VIH- Infection VIH
- Greffes- Gr...
ROLE du FACTEUR WILLEBRAND dans
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PTT et maladiesautoimmunesPTT et maladiesautoimmunes
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SYNDROME HEMOLYTIQUE ET
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SHU POST-DIARRHEIQUESHU POST-DIARRHEIQUE
Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2
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SHU atypique et ComplémentSHU atypique et Complément I.I.
Fréquence +++ de l’association à un déficit en C3 :
15 SHU famil...
Facteur tissulaireFacteur tissulaire
SHU et ANOMALIES du COMPLEMENTSHU et ANOMALIES du COMPLEMENT
Voie classiqueVoie class...
Les S.H.U. se distinguent du P.T.T. par :
• L’atteinte rénale souvent au premier plan
• Une activité ADAMTS-13 normale
• U...
INTRODUCTION
 Les MAT sont une complication redoutable
bien établie en transplantation rénale.
 Le délai de survenue : q...
Epidémiologie
 0,8 % de toutes les transplantations rénales aux USA
 Séries monocentriques: jusqu’à 14 %
 Le risque est...
Manifestations cliniques
(1)
 Présentation clinique variable:
 Souvent présentation classique:
 Insuffisance rénale
 A...
 MAT localisée:
 Dégradation de la fonction rénale ou DGF
 Peu ou pas de signes systémiques
 Thrombopénie
 Anémie
 P...
ÉTIOLOGIES DES MAT EN POST-
TRANSPLANTATION
TX non rénales De novo
Organes solides (foie,
poumon, cœur)
Médicaments (CsA,
FK506, OKT3) ou
infections virales
Moelle os...
Les anti-calcineurines
 Implication de la ciclosporine et du
Tacrolimus
 3-14 % des patients sous CsA
 1 % des patients...
La ciclosporine (1)
 Effets pro-thrombotiques multiples:
 Risque de MAT de novo ou de récidive de MAT élevé.
 Une étude...
⇓
 Vasoconstriction :
 diminution de la synthèse des prostacyclines et du ratio
prostacycline/thromboxane A2
 diminutio...
 Une ischémie-reperfusion prolongée
concomitante.
 Taux résiduel élevé de CsA
 Les effets vasoconstricteurs en pré-
glo...
L’OKT3 (Orthoclone)
 Induction of thromboses within renal grafts
by high-dosLancet.
 1992 Mar 28;339(8796):777-8.e proph...
Le Sirolimus®
(Rapamune)
Effet protecteur ?
 Langer suppose un effet protecteur contre la survenue de
SHU pour les patien...
Ischémie-reperfusion
 Ischémie prolongée: effet pro-apoptotique ⇒
propriétés procoagulantes des cellules
endothéliales
 ...
Rejet aigu vasculaire
MAT Rejet A Vx
Clinique IRA, anémie hémolytique, thrombopénie
Lésion endothéliale,
formation de fibr...
Comment différencier?
Modèle hypothétique de l’interaction
entre le rejet vasculaire et
l’immunisation contre ADAMTS13.
Virus (1)
 Infection à Cytomégalovirus
 Influenza A
 HIV
 Hépatite C
 Parvovirus B-19
 Fièvre, asthénie, arthralgies...
Si la néphropathie initiale
est une MAT??
Syndrome hémolytique et
urémique
 SHU typique : Risque de récidive négligeable
∼ 0-10 %
 SHU atypique: 50 % de cas de ré...
Déficit en facteur H (1)
 Survenue sporadique : quelques familles
 Mutation au niveau de la partie C-terminale
 Les mut...
Déficit en facteur H (2)
 Les conséquences des lésions
endothéliales sont amplifiées par
l’activation de la voie alterne ...
Déficit en facteur H (3)
 Risque de récidive: 30-100 % selon les séries
 Facteur plasmatique est majoritairement
origina...
Déficit en facteur I
 Le facteur I est localisé sur le chromosome 4q25 et code au
niveau d’une protéase sérine de 88-kd e...
Déficit en MCP (CD46)
 MCP : protéine de liaison membranaire
exprimée dans la majorité des cellules.
 Hautement exprimée...
Risque de récidive selon le
type de mutation
Site de production Risque de récidive
Facteur H Foie 80 %
Facteur I Foie 100 ...
 MAT de novo: 24 patients
 6 patients: ↓ C3 et/ou ↓ facteur B (activation de la voie
alterne du complément)
 Une mutati...
En conclusion
Diagnostic Risque de récidive Transplantation rénale
SHU typique enfant 0-10 % recommandée
SHU adulte atypiq...
TRAITEMENT
Quelle conduite adopter ?
 Arrêt complet des anti-calcineurines
 Switch Cyclosporine auTacrolimus
 Switch aux inhibiteu...
Quelle conduite adopter ?
 Arrêt complet des anti-calcineurines
 Switch Cyclosporine auTacrolimus
 Switch aux inhibiteu...
 860 patients: Suivi 4 ans
 7 patients: SHU idiopathique
 8 patients: SHU/MAT de novo après la greffe
 Sirolimus, MMF ...
Quelle conduite adopter ?
 Arrêt complet des anti-calcineurines
 Switch Cyclosporine auTacrolimus
 Switch aux inhibiteu...
 Pas de différence avec le recul pour
l’incidence des MAT entre la CsA et le
Tacrolimus
 Aucun intérêt au switch
Ciclosp...
Quelle conduite adopter ?
 Arrêt complet des anti-calcineurines
 Switch Cyclosporine auTacrolimus
 Switch aux inhibiteu...
 2 enfants: greffe à partir d’un donneur vivant pour un
SHU atypique
 Sirolmius, pas d’ICN
 IRCT dans les 2 cas malgré ...
Effet de l’association
CsA/sirolimus
Alors le Sirolimus ?
 La prolifération endothéliale et l’activité
angiogénique: facteurs importants de réparation Vx
et d...
Quelle conduite adopter ?
 Arrêt complet des anti-calcineurines
 Switch Cyclosporine auTacrolimus
 Switch aux inhibiteu...
 Femme de 26 ans
 Granulomatose deWegener
 Intolérance au MMF: colite sévère améliorée après
l’arrêt du MMF
 Dialyse p...
Quelle conduite adopter ?
 Arrêt complet des anti-calcineurines
 Switch Cyclosporine auTacrolimus
 Switch aux inhibiteu...
 Arrêt temporaire des anticalcineurines
 EP (plasma frais congelé comme liquide de
substitution)
 Echanges quotidiens o...
3 détransplantations: 12, 18
et 26 j après le Dg de MAT
(absence d’amélioration
Malgré les EP, > 50 %
des glomérules avec
...
Moyenne: 10±5 j
après l’arrêt des EP
17 : même ICN (CsA)
3: switch FK506
Suivi: 6,5 ans
Et alors ces
plasmaphérèses ?
 Diminution
spectaculaire la
mortalité des PTT
idiopathiques de 100 %
à < 15 %
 Dans la gr...
1) En apportant ADAMTS-13 ?
Demi-vie ADAMTS-13 = 2 jours…
mais plasma efficace trois semaines
EP efficace même en l’absenc...
2) En otant les auto-anticorps IgG anti-ADAMTS-13 ?
• Formes inaugurales :
le taux d’Ac s’effondre après EP
• Récidives PT...
Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé
<103
/L SD
Contamination faible en plaquettes (< 1G.L-1
)
Plasma « cryo-deplé...
1 volume plasmatique / j
sang total = 7% du poids corporel
plasma = 55% du sang total
= 3.85% du poids (≈ 38 ml/kg)
en pra...
Séances quotidiennes jusqu’à rémission :
Rémission = Plaquettes > 150.000 /mm3
; LDH < 1.5 N
Au moins 7 séances
Poursuite ...
Complications
Oklahoma Blood Institute (1996-2002)
149 patients avec PTT et traités par EP
42 patients (28%) avec complica...
Traitements associés aux EP
Glucocorticoïdes :
Prednisone 1 mg/kg/j
jusqu’à rémission (30 jours sans rechute)
puis diminué...
Traitements associés aux EP
Aspirine ? pas de preuve formelle de son efficacité
Traitement « symptomatique » du PTT
 Pression artérielle cible < 125/75 mm Hg
 ANTAGONISTES DU SYST RENINE ANGIOTENSINE
...
Réponse au Traitement
J0 J2 J10 M1…
Anémie
Fonction rénale
Hémolyse
& Thrombopénie
Signes
Neurologiques
Forme réfractaire de
PTT
 Augmentation du volume plasmatique échangé
 Rituximab
 Vincristine
 Splenectomie
Rituximab et
PTT
Fakhouri F, Blood 2005; 106: 1932-1937
Etude ouverte portant sur 11 patients
PTT / Activité ADAMTS-13 ind...
Fakhouri F, Blood 2005
Efficacité curative :
Rémission complète : 100%
Délai de réponse : 5 à 14 jours après R4
Activité A...
Deux Perspectives
 Rituximab d’emblée ?
 Etude canadienne randomisée en cours
 Protéine recombinante ADAMTS-13
Conclusions : l’ordonnance en
2005
 Hospitalisation en milieu « adapté »
 Echange plasmatique quotidien (30 ml/kg)
jusqu...
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
Thrombotic microangiopathy post renal transplantation
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Thrombotic microangiopathy post renal transplantation

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  • Le terme de microangiopathie thrombotique (MAT) définit un syndrome regroupant un ensemble de pathologies distinctes caractérisées par l’association d’une anémie hémolytique mécanique (qui se traduit par la présence de schizocytes sur le frottis sanguin), d’une thrombopénie périphérique de consommation, et de défaillances d’organe de sévérité variable. Sur le plan histopathologique, le syndrome de MAT se définit par la présence de microthrombi obstruant la lumière des capillaires et des artérioles de la microcirculation.
  • Il est donc nécessaire de savoir reconnaître ces pathologies afin d’en établir le diagnostic rapidement et d’instituer un traitement adapté en urgence Ces principales pathologies sont le purpura thrombotique
    thrombocytopénique (PTT) (ou syndrome de Moschowitz) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), mais aussi le HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) syndrome chez la femme enceinte ou en période de post-partum. Un syndrome de MAT peut également s’observer au cours de différentes pathologies tumorales, d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, d’un syndrome catastrophique des antiphospholipides, d’une thrombopénie induite
    par l’héparine de type 2, d’une hypertension artérielle (HTA) maligne, ou encore d’hémangiomes géants ou d’hémangioendothéliomes.
  • Histopathologic characteristics of TMA in the transplanted kidney. (A) Glomerular
    capillaries occluded by amorphous hyalin material and fragmented red blood cells and (B) arterioles
    with fibrinoid necrosis and intraluminal thrombi.
  • Les 2 entités majeures sont et la parfois différencier entre les 2 est un peu difficile
  • La physiopathologie du PTT est restée obscure jusqu’en 1998 où une équipe suisse et une équipe américaine [1,2] ont retrouvé, de manière indépendante, un déficit enzymatique sévère(taux plasmatiques inférieurs à 5 %) de la métalloprotéase spécifique de clivage du facteur Willebrand (FW) chez les patients atteints de PTT. Le FW est une glycoprotéine multimérique indispensable à l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium et à leur agrégation après survenue d’une brèche vasculaire.
  • Ces propriétés sont exacerbées dans la microcirculation sanguine car les taux de cisaillement élevés du flux sanguin
    présents dans cette partie de l’arbre vasculaire rendent le FW plus affine pour les plaquettes que le fibrinogène. Les multimères les plus grands du FW dits « mégamultimères » (leur poids moléculaire pouvant dépasser 20 000 kDa) sont ceux qui ont la plus forte capacité adhésive au sous-endothélium et aux plaquettes.
  • Ce déficit en FW existe particulièrement en cas de PTT comme le montre cette étude
  • Physiologiquement, afin de limiter la taille des multimères de FW en circulation et donc leur capacité adhésive, les
    mégamultimères de FW sont clivés par une métalloprotéase spécifique appelée ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats). Le gène d’ADAMTS13 est situé sur le chromosome 9 et son lieu de synthèse principal est le foie (cellules stellaires, dites cellules de Ito) [3]. La concentration plasmatique d’ADAMTS13 est de l’ordre de 1 μg/ml et sa demi-vie dans le plasma est d’environs trois jours.
  • Un déficit sévère en ADAMTS13 est retrouvé dans près de 90 % de l’ensemble des PTT [4]. Ce déficit sévère en
    ADAMTS13 est actuellement expliqué par deux mécanismes : l’un héréditaire (5 à 10 % des cas) lié à des mutations du gène et qui se superpose globalement aux rares formes pédiatriques,
  • l’autre acquis (90 à 95 % des cas) lié à des autoanticorps anti-ADAMTS13 et qui correspond aux formes
    de l’adulte.
  • Mécanismes physiopathologiques aboutissant à la formation de microthrombi dans le PTT. À l’occasion d’une agression (le plus souvent d’origine infectieuse), les cellules endothéliales activées par différents composants libèrent dans le plasma des substances proagrégantes, comme en particulier des mégamultimères de facteur Willebrand (FW) (+++++), qui augmentent l’agrégabilité des plaquettes (+++++). Dans un contexte de déficit sévère en ADAMTS13, les méga-multimères de FW s’accumulent et favorisent la formation de microthrombi dans les capillaires de différents organes comme le cerveau, le rein, ou le tube digestif d’une fragmentation des érythrocytes, générant des schizocytes.
  • Le SHU est un autre syndrome de MAT classique. On distingue le SHU épidémique ou postdiarrhéique, et le SHU survenant en dehors de tout contexte de diarrhée, et appelé SHU atypique
  • Le SHU postdiarrhéique est associé à un épisode de colite à Escherichia coli (E. coli) ou Shigella dysenteriae qui survient dans les dix jours qui précèdent le tableau de SHU. La souche bactérienne d’E. coli O157 : H7 est la plus fréquemment isolée, mais d’autres ont également été décrites. Ces bactéries libèrent des toxines appelées Shiga-toxines (pour S. dysenteriae) et toxines « Shiga-like » (pour E. coli), compte tenu de leur analogie structurale. Les bactéries sont contractées à l’occasion de la consommation de produits laitiers, de viande, de charcuterie,
    ou par l’ingestion d’eau souillée. Les toxines libérées dans la lumière du tube digestif traversent la bordure en brosse et sont transportées par les polynucléaires neutrophiles jusqu’aux cellules endothéliales des capillaires de la microcirculation rénale. Ces toxines entraînent d’une part l’activation ou la mort par apoptose des cellules endothéliales, et d’autre part l’expression de facteur tissulaire à la surface de ces cellules, ce qui aboutit à
    la formation de microthrombi dans les capillaires rénaux.
  • Dans sa forme idiopathique, il est fréquemment associé à un consommation excessive du complément avec un déficit en C3
  • Le déficit en C3 est un signe de l’activation de la voie alterne du complément.
    il peut s’associer à des mutations le plus souvent hétérozygotes de gènes codant pour des protéines impliquées dans l’inhibition de la voie alterne de la cascade du complément, comme le facteur
    H [28], le facteur I [29], ou la protéine MCP (membrane cofactor
    protein)-1, encore appelée CD46 [30]. Les conséquences des lésions endothéliales sont amplifiées par l’activation de la voie alterne du complément :
    L’activation plaquettaire : promotion de l’activité du complément par la dormation de C3bBb convertase et clivage de C3 en la forme active C3b
    Exposition à la matrice extracellulaire
    Activation plaquettaire
    Formation de microthrombi
  • A review of previously reported literature concerning TMA in renal transplant recipients shows a low rate of graft
    loss, as well as only a small fraction of patients undergoing plasmapheresis. The weighted mean (%) line reflects the mean
    for all studies weighted by the number of patients in each study.
  • Double contours in peripheral capillary loops. (B) Glomerular Mesangiolysis. (C) Direct
    immunoflorescence with anti-C4d antibody stains the peritubular capillaries. (D) Thrombus in a renal
    arteriole.
  • Vascular rejection results in endothelial damage and may stimulate immune phenomena against the ADAMTS13 system. The secondary decrease of ADAMTS13 activity might contribute to further endothelial damage resulting in a vicious circle. Transplantectomy results in rapid clinical and biological remission suggesting the crucial role of the
    renal allograft as a trigger for generalized microangiopathy
  • Formation du complexe d’attaque membranaire amenant à l’expression des molécules d’adhésion (p-sélectines) favorisant l’adhésion leucocytaire, les lésions endothéliales et enfin l’adhésion et l’aggrégation plaquettaire
  • Pas de consensus pour le traitement. Les études sont non contrôlées. Il n’y pas d’uniformité des résultats
  • Pas de consensus pour le traitement. Les études sont non contrôlées. Il n’y pas d’uniformité des résultats
  • Pas de consensus pour le traitement. Les études sont non contrôlées. Il n’y pas d’uniformité des résultats
  • Pas de consensus pour le traitement. Les études sont non contrôlées. Il n’y pas d’uniformité des résultats
  • Pas de consensus pour le traitement. Les études sont non contrôlées. Il n’y pas d’uniformité des résultats
  • Pas de consensus pour le traitement. Les études sont non contrôlées. Il n’y pas d’uniformité des résultats
  • Thrombotic microangiopathy post renal transplantation

    1. 1. K. HARZALLAH Collège de Néphrologie Hammamet 19/04/2009
    2. 2. DEFINITION  Anémie hémolytique mécanique (< 12 à 13 g/dl)  Thrombopénie périphérique (< 150×103 /l)  Défaillances d’organe de sévérité variable
    3. 3. CLASSIFICATIONCLASSIFICATION DES SYNDROMES DE MATDES SYNDROMES DE MAT DéficitDéficit sévèresévère en ADAMTS13en ADAMTS13 (PTT)(PTT) ADAMTS13ADAMTS13 détectabledétectable (SHU ou autres)(SHU ou autres) PTT + mutations d’ADAMTS13PTT + mutations d’ADAMTS13 PTT autoimmunPTT autoimmun + VIH+ VIH + médicaments+ médicaments (anti-agrégants)(anti-agrégants) + cancers+ cancers « Idiopathique »« Idiopathique » HELLP Sd, HTA maligne, CAPS,HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, TIH II, MVO...TIH II, MVO... SHU +SHU + mutation du facteur Hmutation du facteur H mutation du facteur Imutation du facteur I mutation de MCP-1/CD46mutation de MCP-1/CD46 SHU sporadiqueSHU sporadique + VIH+ VIH + lupus, autres+ lupus, autres + médicaments+ médicaments IdiopathiqueIdiopathique SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique
    4. 4. Diagnostic histologique
    5. 5. PTT, SHU, PTT/SHU, MAT PTT SHU PTT/SHU - MAT Atteinte neuro Insuffisance rénale Fièvre Anémie hémolytique Thrombopénie périphérique Microthrombi Plasmathérapie Insuffisance rénale Atteinte neuro Fièvre Anémie hémolytique Thrombopénie périphérique Microthrombi Plasmathérapie PTT et SHU: même entité à expression clinique variable ? Symmers, 1952; Remuzzi, 1987
    6. 6. PURPURA THROMOTIQUE THROMBOCYTOPENIQUE
    7. 7. ENTITÉ HÉTÉROGÈNEENTITÉ HÉTÉROGÈNE Pathologies associéesPathologies associées - Infection VIH- Infection VIH - Greffes- Greffes - Pathologies malignes- Pathologies malignes - Maladies autoimmunes- Maladies autoimmunes - Médicaments- Médicaments AntinéoplasiquesAntinéoplasiques AntiagrégantsAntiagrégants QuinineQuinine Cyclosporine ACyclosporine A ...... Formes idiopathiquesFormes idiopathiques SporadiquesSporadiques IntermittentesIntermittentes HéréditairesHéréditaires Infections = facteurs déclenchantsInfections = facteurs déclenchants P T TP T T
    8. 8. ROLE du FACTEUR WILLEBRAND dans la PHYSIOPATHOLOGIE du PTT FvW de THPMFvW de THPM FvW de BPMFvW de BPM FvW de THPMFvW de THPM Normal Normal PTT PTT HyperagrégabilitéHyperagrégabilité plaquettaireplaquettaire ?? Moake et al., N Engl J Med, 1982Moake et al., N Engl J Med, 1982 J Clin Invest, 1986J Clin Invest, 1986
    9. 9. Le PTT est associé à un déficit sévère en protéase du FvWLe PTT est associé à un déficit sévère en protéase du FvW Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001 53 cas53 cas de MATde MAT 30 PTT30 PTT 23 SHU23 SHU 24 cas non familiaux24 cas non familiaux 6 cas familiaux6 cas familiaux 20 cas: déficit sévère20 cas: déficit sévère 4 cas: déficit modéré4 cas: déficit modéré 6 cas: déficit sans6 cas: déficit sans inhibiteurinhibiteur (20/24: inhibiteur IgG)(20/24: inhibiteur IgG) 13 cas non familiaux13 cas non familiaux 10 cas familiaux10 cas familiaux 11 cas: activité normale11 cas: activité normale 2 cas: déficit2 cas: déficit 10 cas: activité normale10 cas: activité normale PTT et PROTEASE du FW I.PTT et PROTEASE du FW I.
    10. 10. Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001 Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW) Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa) Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13 PSPS PropeptidePropeptide domainedomaine catalytiquecatalytique (sites de liaison(sites de liaison avec Caavec Ca2+2+ /Zn/Zn2+2+ )) domainedomaine typetype désintégrinedésintégrine TSP-1TSP-1 domainedomaine riche en Cysriche en Cys (RGDS)(RGDS) SPACERSPACER TSP-1TSP-1 domainesdomaines 2 domaines2 domaines CUBCUB Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kbGene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb (Epissage alternatif : au moins 7 variants)(Epissage alternatif : au moins 7 variants) Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ? Concentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 joursConcentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 jours PTT et PROTEASE du FW II.PTT et PROTEASE du FW II. Clivée par la plasmine et la thrombineClivée par la plasmine et la thrombine
    11. 11. 2037 9 sp 33 CUB CUB 1427 pro 41 Metallo-protease Disint. TSP 1 Cys Spacer TSP 2 TSP 3 TSP 4 TSP 5 TSP 7 TSP 6 TSP 8 RGDS 1 96 102 196 268 398 444 475 528 508 507 596 604 692 908 951 1024 del del 1213 ins 353 449 PTT et PROTEASE du FW III. Mutations en général hétérozygotes Transmission autosomique récessive AA DDisintegrinisintegrin AAndnd MMetalloprotease withetalloprotease with TSTSP-1 motifs (ADAMTS13)P-1 motifs (ADAMTS13)
    12. 12. EndothéliumEndothélium mm PAFPAF PAI-1PAI-1 PG-I2PG-I2 AdhésionAdhésion IL8IL8 MicrocirculationMicrocirculation IschémieIschémie d’avald’aval PTT et PROTEASE du FW V.PTT et PROTEASE du FW V. ADAMTS13 CUB CD36 ? Tyr842 Met843 A3 A1 A2 P-Sélectine Facteur von Willebrand inhibiteur Lésion / activationLésion / activation endothélialeendothéliale LPS, endotoxines, Fas-L, TNFLPS, endotoxines, Fas-L, TNFαα, IL1, IL6..., IL1, IL6... AGEAGE
    13. 13. MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT): Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique) Le déficit en protéase s’inscrit dans le cadreLe déficit en protéase s’inscrit dans le cadre d’un processus auto-immun générald’un processus auto-immun général Caractérisé par: une thrombopénie plus sévère une atteinte rénale modéréeune atteinte rénale modérée différentes manifestations auto-immunesdifférentes manifestations auto-immunes pouvant se compléter durant l’évolutionpouvant se compléter durant l’évolution PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.
    14. 14. PTT:PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNEUNE MALADIE AUTOIMMUNE III.III. PTT et maladiesautoimmunesPTT et maladiesautoimmunes Lupus érythémateux disséminéLupus érythémateux disséminé Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994 Syndrome de SjögrenSyndrome de Sjögren Campbell et al, 1998Campbell et al, 1998 Polyarthrite rhumatoïdePolyarthrite rhumatoïde Kfoury et al, 1999Kfoury et al, 1999 Hépatite autoimmuneHépatite autoimmune Shibuya et al, 2001Shibuya et al, 2001 Connectivite mixteConnectivite mixte Myaoka et al, 1997Myaoka et al, 1997 SclérodermieSclérodermie Cookson et al, 1991Cookson et al, 1991 Maladie de StillMaladie de Still Patols et al, 1997Patols et al, 1997 Maladies inflammatoires de l’intestinMaladies inflammatoires de l’intestin Schleinitz et al, 2003Schleinitz et al, 2003 MyasthénieMyasthénie Sano et al, 1991Sano et al, 1991 Maladie de BehçetMaladie de Behçet Jabr et al, 2003Jabr et al, 2003 Cytopénies autoimmunesCytopénies autoimmunes Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001 Syndrome des antiphospholipidesSyndrome des antiphospholipides Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004
    15. 15. SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE
    16. 16. SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique = épidémique= épidémique Escherichia coliEscherichia coli Souches O157:H7 +++Souches O157:H7 +++ O111:H-O111:H- O26:H11O26:H11 O103:H2O103:H2 Toxines Shiga-like: Stx-1Toxines Shiga-like: Stx-1 Stx-2 +++Stx-2 +++ SHU sans diarrhéeSHU sans diarrhée = atypique= atypique AdulteAdulte EnfantEnfant Pathologies associées:Pathologies associées: Infection VIHInfection VIH CancerCancer Lupus érythémateuxLupus érythémateux MédicamentsMédicaments Greffe...Greffe... IdiopathiqueIdiopathique Déficit en Facteur H,Déficit en Facteur H, I, MCPI, MCP Déficit en ProtéaseDéficit en Protéase du FvW (?)du FvW (?) SYNDROME HEMOLYTIQUESYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUEET UREMIQUE (enfant: > 90% des cas) (enfant: < 10% des cas)
    17. 17. SHU POST-DIARRHEIQUESHU POST-DIARRHEIQUE Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2 (eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...) BarrièreBarrière digestivedigestive ReinRein CerveauCerveau EndothéliumEndothélium PlaquettesPlaquettes Polynucléaires SHU expérimentalSHU expérimental chez le primatechez le primate (Siegler et al.)(Siegler et al.)
    18. 18. SHU atypique et ComplémentSHU atypique et Complément I.I. Fréquence +++ de l’association à un déficit en C3 : 15 SHU familiaux: C3 (73%) 25 témoins: C3 (16%) 63 apparentés: C3 (24%) 56 apparentés aux témoins: C3 (5%) Noris et al. J Am Soc Nephrol 1998 Consommation excessive du complément défaut d’inhibition de la voie alterne ?
    19. 19. Facteur tissulaireFacteur tissulaire SHU et ANOMALIES du COMPLEMENTSHU et ANOMALIES du COMPLEMENT Voie classiqueVoie classique Voie alterneVoie alterne C3C3 C3bC3b C1C1 C2C2 C4C4 C4b2aC4b2a C3bBbC3bBb Facteur IFacteur I Facteur HFacteur H CD46/MCP-1CD46/MCP-1 Complexe d’attaqueComplexe d’attaque membranairemembranaire C5aC5a Voie exogèneVoie exogène FibrinogèneFibrinogène + Plaquettes+ Plaquettes
    20. 20. Les S.H.U. se distinguent du P.T.T. par : • L’atteinte rénale souvent au premier plan • Une activité ADAMTS-13 normale • Une lésion endothéliale • La formation de fibrine dans le capillaire glomérulaire -Toxique (shigatoxine, médicaments) -Immuno-allergique (quinine, ticlodipine) -Immunologique (voie alterne du complément) -Mécanique (HTA maligne)
    21. 21. INTRODUCTION  Les MAT sont une complication redoutable bien établie en transplantation rénale.  Le délai de survenue : quelques jours à plusieurs années en post-transplantation  Plusieurs mécanismes en jeu  Peuvent survenir de novo ou récidiver après la greffe.
    22. 22. Epidémiologie  0,8 % de toutes les transplantations rénales aux USA  Séries monocentriques: jusqu’à 14 %  Le risque est majeur durant les 3 premiers mois.  96 % des cas surviennent au cours de la 1ère année post-TX.  Survie à 1 an :  49% (90% en l’absence de récurrence)  Survie à 5 ans : <10% (56% Lahlou A, Medicine 2000  Pas de récurrence si S.H.U. typique de l’enfant Niaudet P, Pediatr Nephrol 2003
    23. 23. Manifestations cliniques (1)  Présentation clinique variable:  Souvent présentation classique:  Insuffisance rénale  Anémie hémolytique  Présence de schizocytes à la NFS  Thrombopénie  Dégradation de la fonction rénale ou fonction retardée du greffon rénal (FRGR)
    24. 24.  MAT localisée:  Dégradation de la fonction rénale ou DGF  Peu ou pas de signes systémiques  Thrombopénie  Anémie  Pourcentage variable selon les séries : 10- 100 % Manifestations cliniques (2)
    25. 25. ÉTIOLOGIES DES MAT EN POST- TRANSPLANTATION
    26. 26. TX non rénales De novo Organes solides (foie, poumon, cœur) Médicaments (CsA, FK506, OKT3) ou infections virales Moelle osseuse Associée à la GVHD ou à l’irradiation totale TX rénales De novo (maladies rénales différentes du SHU/PTT) Ischémie, médicamenteux, Rejet aigu, infections virales Récidivantes IRCT dues à SHU/PTT Typique Atypique Familial, récurrent, terrain génétique Classification des MAT en post-TX
    27. 27. Les anti-calcineurines  Implication de la ciclosporine et du Tacrolimus  3-14 % des patients sous CsA  1 % des patients sous FK506
    28. 28. La ciclosporine (1)  Effets pro-thrombotiques multiples:  Risque de MAT de novo ou de récidive de MAT élevé.  Une étude à propos de 26 cas de SHU liés à la CsA (188 Tx consécutives): 2 cas uniquement de MAT systémiques.  Les modifications hématologiques peuvent précéder ou suivre l’atteinte rénale (le seul signe peut être parfois une augmentation de la créatinine).  Le SHU: diagnostic différentiel du rejet aigu même en l’absence de signes ⇒ confirmation histologique.
    29. 29. ⇓  Vasoconstriction :  diminution de la synthèse des prostacyclines et du ratio prostacycline/thromboxane A2  diminution de la synthèse de la Prot C activée  Augmentation de la production et de la libération des molécules à haut PM avec les multimères VWF par les cellules endothéliales. ⇓ ↑ Adhésion leucocytaire à l’endothélium Vx et la libération de thromboplastine par les cellules mononuclées La ciclosporine (2)
    30. 30.  Une ischémie-reperfusion prolongée concomitante.  Taux résiduel élevé de CsA  Les effets vasoconstricteurs en pré- glomérulaire de la CsA peuvent majorer une MAT La ciclosporine (3)
    31. 31. L’OKT3 (Orthoclone)  Induction of thromboses within renal grafts by high-dosLancet.  1992 Mar 28;339(8796):777-8.e prophylactic OKT3.  Acute thrombosis of the renal transplant artery after a single dose of OKT3
    32. 32. Le Sirolimus® (Rapamune) Effet protecteur ?  Langer suppose un effet protecteur contre la survenue de SHU pour les patients TX sous CsA  Diagnostic basé sur les anomalies cliniques (MAT à mécanisme immun)  Le Sirolimus par son action anti-proliférative sur les lymphocytes prévient ce type de MAT  Mais dans les autres types de MAT, l’inhibition de l’action réparatrice des cellules endothéliales majore les lésions endothéliales.
    33. 33. Ischémie-reperfusion  Ischémie prolongée: effet pro-apoptotique ⇒ propriétés procoagulantes des cellules endothéliales  Après la reperfusion, le contact entre les cellules endothéliales apoptotiques de la microvasculature et les constituants sanguins ⇒ activation plaquettaire et survenue d’une MAT concomitante (alongside ?) à la NTA
    34. 34. Rejet aigu vasculaire MAT Rejet A Vx Clinique IRA, anémie hémolytique, thrombopénie Lésion endothéliale, formation de fibrine, activation plaquettaire Activation d u système immunitaire: production de C4d, production d’AC contre les cellules endothéliales Diagnostic Immunomarquage par le C4d Négatif positif
    35. 35. Comment différencier?
    36. 36. Modèle hypothétique de l’interaction entre le rejet vasculaire et l’immunisation contre ADAMTS13.
    37. 37. Virus (1)  Infection à Cytomégalovirus  Influenza A  HIV  Hépatite C  Parvovirus B-19  Fièvre, asthénie, arthralgies, anémie aplastique, thrombopénie, détérioration de la fonction rénale 15-20 j après la greffe.  Mécanisme similaire avec le CMV: infection des cellules endothéliales (liaison spécifique à l’antigène P à la surface cellulaire): augmentation de l’expression des molécules d’adhésion et de l’interférence avec le métabolisme de VWF
    38. 38. Si la néphropathie initiale est une MAT??
    39. 39. Syndrome hémolytique et urémique  SHU typique : Risque de récidive négligeable ∼ 0-10 %  SHU atypique: 50 % de cas de récidive sur le greffon  ∼100 % de cas de récidive en cas de SHU familial: en moyenne 30 jours après la greffe.
    40. 40. Déficit en facteur H (1)  Survenue sporadique : quelques familles  Mutation au niveau de la partie C-terminale  Les mutations affectant la fonctionnalité du facteur H sont à l’origine lésions endothéliales avec MAT  Facteur H < 10 % normale (homozygotes)  Facteur H < 50 % (hétérozygotes)
    41. 41. Déficit en facteur H (2)  Les conséquences des lésions endothéliales sont amplifiées par l’activation de la voie alterne du complément :  L’activation plaquettaire : promotion de l’activité du complément par la dormation de C3bBb convertase et clivage de C3 en la forme active C3b  Exposition à la matrice extracellulaire  Activation plaquettaire  Formation de microthrombi
    42. 42. Déficit en facteur H (3)  Risque de récidive: 30-100 % selon les séries  Facteur plasmatique est majoritairement originaire du foie.  La TX idéale: rein-foie
    43. 43. Déficit en facteur I  Le facteur I est localisé sur le chromosome 4q25 et code au niveau d’une protéase sérine de 88-kd et synthétisé d’une manière prédominante au niveau du foie.  Cette protéine régule la voie alterne du complément en la présence de cofacteurs (CFH, C4bBP, CD46)  La fréquence de SHU dus à des mutations au niveau du facteur I: 3% à 12%  Type I (diminution du taux du facteur I circulant)  Type II (Taux normal du facteur I avec anomalie de fonctionnalité)
    44. 44. Déficit en MCP (CD46)  MCP : protéine de liaison membranaire exprimée dans la majorité des cellules.  Hautement exprimée au niveau du rein  LaTx rénale corrige ce déficit  Risque de récidive faible après la greffe
    45. 45. Risque de récidive selon le type de mutation Site de production Risque de récidive Facteur H Foie 80 % Facteur I Foie 100 % MCP (CD46) Exprimée au niveau du rein < 10 %
    46. 46.  MAT de novo: 24 patients  6 patients: ↓ C3 et/ou ↓ facteur B (activation de la voie alterne du complément)  Une mutation du gène du facteur H ou facteur I : 7/24 (29 %)  2 patients: mutation au niveau des 2 gènes  Les manifestations cliniques n’étaient pas différentes selon l’existence ou non de mutations  8 patients (dont les 6 avec une mutation du facteur H ou une ↓ de C3 ou B malgré les EP)
    47. 47. En conclusion Diagnostic Risque de récidive Transplantation rénale SHU typique enfant 0-10 % recommandée SHU adulte atypique 50-100 % Non recommandé Familial, récidivant , génétiquement déterminé ∼100 % Contre-indiquée
    48. 48. TRAITEMENT
    49. 49. Quelle conduite adopter ?  Arrêt complet des anti-calcineurines  Switch Cyclosporine auTacrolimus  Switch aux inhibiteurs de la mTOR  Switch au Belatacept  Immunoglobulines polyvalentes  Plasma frais congelé  Plasmaphérèses  Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques (vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
    50. 50. Quelle conduite adopter ?  Arrêt complet des anti-calcineurines  Switch Cyclosporine auTacrolimus  Switch aux inhibiteurs de la mTOR  Switch au Belatacept  Immunoglobulines polyvalentes  Plasma frais congelé  Plasmaphérèses  Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques (vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
    51. 51.  860 patients: Suivi 4 ans  7 patients: SHU idiopathique  8 patients: SHU/MAT de novo après la greffe  Sirolimus, MMF et stéroïdes  Moyenne de créatinine chez 13 patients: 101 µmol/l (suivi moyen de 16,4 mois)  Pas de récidive de MAT  MaisTaux de rejet aigu: 53 %  Faible pouvoir de l’immunosuppression  Relation de cause à effet entre SHU/MAT et le rejet
    52. 52. Quelle conduite adopter ?  Arrêt complet des anti-calcineurines  Switch Cyclosporine auTacrolimus  Switch aux inhibiteurs de la mTOR  Switch au Belatacept  Immunoglobulines polyvalentes  Plasma frais congelé  Plasmaphérèses  Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques (vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
    53. 53.  Pas de différence avec le recul pour l’incidence des MAT entre la CsA et le Tacrolimus  Aucun intérêt au switch Ciclosporine/Tacrolimus  Privilégier plutôt l’arrêt transitoire des ICN (remise 10 jours après l’arrêt des EP)
    54. 54. Quelle conduite adopter ?  Arrêt complet des anti-calcineurines  Switch Cyclosporine auTacrolimus  Switch aux inhibiteurs de la mTOR  Switch au Belatacept  Immunoglobulines polyvalentes  Plasma frais congelé  Plasmaphérèses  Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques (vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
    55. 55.  2 enfants: greffe à partir d’un donneur vivant pour un SHU atypique  Sirolmius, pas d’ICN  IRCT dans les 2 cas malgré les échanges plasmatiques
    56. 56. Effet de l’association CsA/sirolimus
    57. 57. Alors le Sirolimus ?  La prolifération endothéliale et l’activité angiogénique: facteurs importants de réparation Vx et de limitation du processus de MAT.  Les VEGF: molécules pro-angiogénèse permettent la réparation Vx rénale en cas de MAT  En cas de CsA : persistance de ces phénomènes réparateurs  Disparition totale en cas d’association CsA/Sirolimus
    58. 58. Quelle conduite adopter ?  Arrêt complet des anti-calcineurines  Switch Cyclosporine auTacrolimus  Switch aux inhibiteurs de la mTOR  Switch au Belatacept  Immunoglobulines polyvalentes  Plasma frais congelé  Plasmaphérèses  Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques (vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
    59. 59.  Femme de 26 ans  Granulomatose deWegener  Intolérance au MMF: colite sévère améliorée après l’arrêt du MMF  Dialyse péritonéale: 4 mois  Greffe à partir d’un donner vivant en 2007  Daclizumab, CsA (7,5 mg/kg/j), Azathioprine et corticoïdes
    60. 60. Quelle conduite adopter ?  Arrêt complet des anti-calcineurines  Switch Cyclosporine auTacrolimus  Switch aux inhibiteurs de la mTOR  Switch au Belatacept  Immunoglobulines polyvalentes  Plasma frais congelé  Plasmaphérèses  Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques (vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
    61. 61.  Arrêt temporaire des anticalcineurines  EP (plasma frais congelé comme liquide de substitution)  Echanges quotidiens ou un jour sur deux  Plaquettes > 150000 E/mm3  Hb (8-10 g/dl) sans transfusion  Pas d’agents cytotoxiques ou antithrombotiques.
    62. 62. 3 détransplantations: 12, 18 et 26 j après le Dg de MAT (absence d’amélioration Malgré les EP, > 50 % des glomérules avec une thrombose, thrombose artériolaire , infarctus cortical)
    63. 63. Moyenne: 10±5 j après l’arrêt des EP 17 : même ICN (CsA) 3: switch FK506 Suivi: 6,5 ans
    64. 64. Et alors ces plasmaphérèses ?  Diminution spectaculaire la mortalité des PTT idiopathiques de 100 % à < 15 %  Dans la greffe rénale, séries très limitées  EP associés à l’arrêt des ICN: sauvetage du greffon dans 80 % des cas.  PTT : il normalise l’activité efficace d’ADAMTS-13 en • apportant la protéase (plasma témoin) • enlevant les anticorps qui neutralisent la protéase  SHU : il apporte facteur H, I, MCP…
    65. 65. 1) En apportant ADAMTS-13 ? Demi-vie ADAMTS-13 = 2 jours… mais plasma efficace trois semaines EP efficace même en l’absence de déficit sévère Dundas S, Lancet 2000 (SHU Adulte) Vesely SK, Blood 2003 (PTT/SHU) EP parfois efficace sans correction du déficit Böhm M, Br J Haem 2005 EP parfois inefficace
    66. 66. 2) En otant les auto-anticorps IgG anti-ADAMTS-13 ? • Formes inaugurales : le taux d’Ac s’effondre après EP • Récidives PTT : le taux d’Ac augmente chez 20 % des patients (réponse « anamnestique » au plasma) mais les EP restent efficaces Böhm M, Br J Haem 2005
    67. 67. Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé <103 /L SD Contamination faible en plaquettes (< 1G.L-1 ) Plasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) ? Indisponible en France Zeigler ZR. J Clin Apher. 2001;16(1):19-22 13 patients Plasma versus 14 p Plasma cryo-deplété Réponse au traitement & mortalité équivalentes Quel soluté ?
    68. 68. 1 volume plasmatique / j sang total = 7% du poids corporel plasma = 55% du sang total = 3.85% du poids (≈ 38 ml/kg) en pratique : 30 ml/kg/j ; adulte de 70 kgs : 2.7 l/j forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j Quel volume ?
    69. 69. Séances quotidiennes jusqu’à rémission : Rémission = Plaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N Au moins 7 séances Poursuite du traitement sur 2 semaines supplémentaires (Une séance tous les 2 à 3 jours) Perfusion « relais » de plasma au décours Quelle durée ?
    70. 70. Complications Oklahoma Blood Institute (1996-2002) 149 patients avec PTT et traités par EP 42 patients (28%) avec complications majeures : septicémie > thrombose cathéter > hémo ou pneumothorax 3 morts + 2 arrêts cardiaques d’évolution favorable Transfusion, 2000 et 2003
    71. 71. Traitements associés aux EP Glucocorticoïdes : Prednisone 1 mg/kg/j jusqu’à rémission (30 jours sans rechute) puis diminués progressivement. Bell WR N Engl J Med 1991; 325: 398-403 108 patients TTP / HUS : prednisone ± EP (78 p) Prednisone seule efficace chez 30 patients / 108 91% de survie (Etude de Gail Rock – sans prednisone : 80%)
    72. 72. Traitements associés aux EP Aspirine ? pas de preuve formelle de son efficacité
    73. 73. Traitement « symptomatique » du PTT  Pression artérielle cible < 125/75 mm Hg  ANTAGONISTES DU SYST RENINE ANGIOTENSINE diminution de la production angio II dépendante de PAI-1  Folates  Concentrés erythrocytaires  Pas de plaquettes sauf saignement menaçant
    74. 74. Réponse au Traitement J0 J2 J10 M1… Anémie Fonction rénale Hémolyse & Thrombopénie Signes Neurologiques
    75. 75. Forme réfractaire de PTT  Augmentation du volume plasmatique échangé  Rituximab  Vincristine  Splenectomie
    76. 76. Rituximab et PTT Fakhouri F, Blood 2005; 106: 1932-1937 Etude ouverte portant sur 11 patients PTT / Activité ADAMTS-13 indétectable (Ac) 6 à la phase aiguë de PTT, en échec ( > 3 sem de EP) 5 en dehors de poussée de PTT multi-récidivant Rituximab 375 mg/m²/semaine, 4 semaines + Plasma 15 ml/kg si phase aiguë de PTT
    77. 77. Fakhouri F, Blood 2005 Efficacité curative : Rémission complète : 100% Délai de réponse : 5 à 14 jours après R4 Activité ADAMTS-13 recouvrée en 8 semaines durablement (> 6mois) Efficacité préventive : Absence de rémission à 6 mois : 100% Activité ADAMTS-13 efficace 7 à 24 semaines après R4
    78. 78. Deux Perspectives  Rituximab d’emblée ?  Etude canadienne randomisée en cours  Protéine recombinante ADAMTS-13
    79. 79. Conclusions : l’ordonnance en 2005  Hospitalisation en milieu « adapté »  Echange plasmatique quotidien (30 ml/kg) jusqu’à la rémission  Prednisone 1 mg/kg/j  Traitement anti-hypertenseur si PA > 125/75 mm Hg  Folates  Forme réfractaire : Augmentation du volume échangé Anticorps anti-CD20

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