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Axehthpo cours

  1. 1. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO- OVARIENINTRODUCTIONLe système de reproduction chez la femme est contrôlé par des boucles de régulationhypothalamo-hypophyso-ovariennes : c’est l’axe HHOC’est grâce à des études biochimiques et immunologiques, de cultures cellulaires etd’hybridation moléculaires tant in vivo qu’in vitro, que les connaissances sur lefonctionnement harmonieux de cet axe ont été améliorées.Au niveau de cet axe, on distingue deux étages : • Etage supérieur : constitué de deux formations neuroendocriniennes liées sur le plan anatomique et sur le plan fonctionnel : l’hypothalamus ( HT) et l’hypophyse (Hp) L’hypothalamus émet un signal neuro-hormonal sous forme de sécrétion pulsatile de GnRh ou LhRh pour contrôler l’hypophyse qui émet un signal hormonal sous formes de secrétions de LH et FSH • Etage inférieur : constitué des deux gonades ( ovaires) au niveau desquelles les gonadotrophines vont agir et aboutir à la sécrétion de stéroïdes ovariens et à l’ovulation. • Ces stéroïdes sexuels exercent à leur tour un rétrocontrôle sur l’activité tant basale que cyclique de l’hypothalamus et de l’hypophyse. Cette activité débute à la puberté et se termine à la ménopause.RAPPEL ANATOMO-PHYSIOLOGIQUEL’ Hypothalamus : L’hypothalamus est situé à la base du cerveau et constitue la paroi du 3e ventriculedans sa partie ventrale et antérieure.L’hypothalamus forme en bas et en arrière du chiasma optique un entonnoir : l’infundibulum.Au niveau de cet entonnoir, se trouve l’éminence médiane qui se continue par la tigepituitaire.L’HT est composé de différents noyaux hypothalamiques ( une dizaine) ,les plus importantsétant les noyaux du tuber au niveau desquels est élaboré le facteur neurœndocrinien : GnRhC’est un centre nerveux au niveau duquel s’intriquent des neurones et des fibres réalisant desvoies efférentes et afférentes lesquelles contrôlent des fonctions multiples et variées dehoméostasie , satiété , comportements sexuels)En effet l’hypothalamus est : • Un centre endocrinien : il contrôle par ses sécrétions l’hypophyse antérieure • Un centre neuro-sécréteur qui produit l’ocytocine et la vasopressine. • Un centre régulateur de la température, de la faim, de la soif. • Un centre de contrôle des variations cycliques de l’organisme (rythme circadien) 1
  2. 2. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui • Un centre d’intégration des émotions, de la peur, du sommeil, du comportement sexuel…..L’ Hypophyse : L’hypophyse ou glande pituitaire , est une glande endocrine qui se trouve dans une petitecavité osseuse à la base du cerveau, la selle turcique.Elle est appendue à l’infundibulum hypothalamique.C’est un ovoïde de 15 mm de largeur, 6 mm de hauteur et 10 mm d’épaisseur.Elle pèse 35 cg. Elle est divisée en trois parties : l’antéhypophyse- le lobe intermédiaire( rudimentaire chez l’homme – la post-hypophyse • Le lobe postérieur ou neuro-hypophyse est d’origine neuroectodermique, il est formé de tissu neural , essentiellement des pituicites et des axones provenant des noyaux de l’hypothalamus. Ces neurones sécrètent l’hormone antidiurètique (ADH) ou arginine vasopressine – AVP- La post hypophyse est connectée à l’hypothalamus par la tige pituitaire. • L’antéhypophyse ou adénohypophyse est constituée par le lobe antérieur qui est d’origine épiblastique Il ne possède pas de connections nerveuses avec le cerveau, mais des connexions vasculaires à fort débit : les système porte Hypothalamo- hypophysaire. • L’antéhypophyse contient de nombreux types cellulaires qui sécrètent chacun une ou plusieurs des hormones suivantes : o GH : hormone de croissance o TSH : thyréostimuline o LH : hormone lutéinisante o FSH : hormone folliculo-stimulante o ACTH : hormone adrénocorticotrope o PRL prolactine o MSH : mélano- stimuline o endorphines Ces hormones sont élaborées par des cellules hormogènes spécialisées, intimement liées ausein de cordons cellulaires. Les cellules gonadotropes représentent à elles seules 10 à 15 %des cellules hypophysaires. Ce sont de grandes cellules rondes ou ovalaires uniformémentréparties ou situées à la partie périphérique des cordons cellulaires ; ce sont des cellulesbasophiles à granules sécrétoires de taille différente. Elle sont à différencier des cellules àprolactine ( 5% ) qui sont acidiphiles et à granules de taille variables. 2
  3. 3. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiLe Système porte Hypothalamo-Hypophysairel’adénohypophyse est vascularisée par les artères hypophysaires supérieures qui donnent desrameaux à l’unfidibulum et à la pars dystalis .Les artères hypophysaires se résolvent en un réseau de capillaires lesquels convergent pourformer des troncs de plus en plus gros :le système porte situé à la surface de la tige pituitaireet se présentant sous l’aspect d’un système de capillaires fenêtrés. Ce réseau s’épanouit en un réseau de capillaires secondaires au niveau hypophysaire,permettant la libération à ce niveau des facteurs hypothalamiques hypophysiotropesLe fait essentiel réside donc dans le contact étroit qui existe entre ces capillaires et lesterminaisons des neurones hypothalamiques.Le concept de neuro-sécrétion :Les neurones HT sont des neurones sécrétoires. Ils contiennent dans leur corps cellulaire etl’axone des petits granules sphériques de sécrétion dans lesquels se trouvent les facteurs HTCes granules sont libérés dans les capillaires fenêtrés du système porte HT-HpLes Facteurs de libération HT – HpC’est en 1955 que Roger Guillemin et Andrew Schally découvraient que l’Hp cultivée envitro ne produisait des sécrétions hormonales que si elle était en présence de fragments d’HTCette constatation a été le point de départ de la découverte des facteurs de libération HTCe n’est qu’en 1971 que Schally isolait puis synthétisait ce facteur qui se présente sous laforme d’un décapeptide le GnRh lequel commande la fonction de reproduction.En 1984 , un autre facteur est identifié, le GnRH associated peptide ou GAP à la fois auniveau du placenta et de l’HT à partir de la molécule précurseur de la Gn RHCe peptide de 56 acides aminés est sécrété parallèlement à la GnRH et jouerait un rôleinhibiteur sur la sécrétion de prolactine.GnRhC’est l’une des premières hormones HT a être isolée et la première a être utilisée enthérapeutique humaine.Elle contrôle les fonctions de reproduction chez tous les vertébrés. Elle stimule la sécrétiondes deux gonadotrophines FSH et LH.De nombreuses dénominations de cette hormone ont été utilisées • LH-RH : luteinising Hormone Releasing Hormone • GnRh : Gonadotropin Releasing hormone • Gonadolibérine • Gonadoreline 3
  4. 4. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiStructure: C’est un décapeptide formé par l’enchaînement de 10 acides aminés Pyro-Glu - His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu - Arg – Pro – Gly-NH² 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Les principales caractéristiques physico-chimiques de cette molécule sont les suivantes : • L’ histidine en 2 et le tryptophane en 3 sont essentiels à l’activité biologique de la molécule. • Les acides aminés N et C terminaux sont responsables de la reconnaissance du récepteur. • La glycine en 6 constitue un point d’attaque des enzymes protéolytiques qui dégradent la molécule en limitent sa durée de vie qui est très courte de l’ordre de 8 minutes. La substitution de la glycine en 6 permet d’augmenter la durée de vie créant ainsi des molécules appelées super agonistes qui une durée de vie et un affinité pour les récepteurs très augmentée.La modification des premiers acides aminés crée une activité antagonistesécrétion Ce peptide est élaboré et sécrété sous la forme d’un précurseur de 92 AA dansle corps cellulaire des neurones à GnRh. Le transit le long de l’axone s’accompagne d’unematuration biochimique en GnRh ( 10 AA) et GAP ( 56)Les axones à GnRH s’arborisent au niveau des capillaires fenêtrés et la GnRh s’accumule auniveau des extrémités des axones sous forme de granule de sécrétion.La GnRh est ensuite libérée directement au niveau des capillaires fenêtrés et gagne l’Hpantérieure par le système porte HT HpLa GnRh agira ensuite sur les cellules gonadotropes de l’HpLa GnRh est libérée dans le système porte selon un mode pulsatile. Le rythme de libération deLH dans le sang est le reflet direct de la pulsatilité de GnRh ( moins évidant pour FSH enraison de sa demie vie plus longue).La pulsatilité de la GnRh est indispensable au bon fonctionnement de l’Hp. Chez la femme ,la fréquence des pulses est d’une pulse toutes les 90 minutes en phase folliculaire précoce,elle s’accélère en fin de phase à une pulse toutes les 50 mn, puis se ralentit en seconde phaselutéale à une pulse toutes les 2 à heures. En phase lutéale, cette sécrétion selon ce modeprovoquerait le sécrétion préférentielle de FSH amorçant ainsi le recrutement folliculaire pourle cycle suivant.L’amplitude des sécrétions est également variable : • Valeur de 1,7 pg/ml en phase folliculaire ; • Valeur de 4,8 pg/ml en période ovulatoire ; • Valeur de 2,5 pg/ml en phase lutéale. 4
  5. 5. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiRégulation :Deux sortes d’interactions régulent la sécrétion des neurones à GnRh : • Il existe des interactions neuronales , qui se font par l’intermédiaire de neuro- médiateurs tels que les catécholamines, les endorphines ; par ce mécanisme, un neurone ou un groupe de neurones voisin module l’activité d’un neurone à GnRh. • Il existe également un rétro-contrôle exercé en particulier par les stéroïdes sexuels. Les récepteurs de l’oestradiol et de la progestérone sont en effet abondants dans la région du 3e ventricule.Rôle des stéroïdes sexuels sur la sécrétion de GnRh/ L’oestradiol exerce un rétro-contrôle positif au niveau de l’Hp , néanmoins, une actionhypothalamique accessoire est rapportée ( accélération de la fréquence des pulses en phasepré-ovulatoire) La progestérone possède également des récepteurs au niveau du système nerveuxcentral. Elle est responsable du ralentissement de la pulsatilité de la GnRh observée en phaselutéale en augmentant la production hypothalamique de béta endorphine qui à son tour inhibeles neurones à GnRh.Rôle des transmetteurs : Les neurotransmetteurs du SNC modulent la sécrétion de GnRh • Les neurones à dopamine possèdent des relations anatomiques étroites avec les neurones à GnRh, cependant les effets de la dopamine sur la sécrétion de gnrh est discutée. • La noradrénaline stimule la sécrétion de GnRh par un effet alpha adrénergique • Les peptides opiacés ont un rôle inhibiteur sur la fréquence des pulses ; la naloxone , inhibiteur opiacé, augmente la sécrétion de LH et FSH chez l’homme et la femme. Ce tonus inhibiteur opiacé est maximal en phase lutéale. Les opiacés induisent une diminution de la pulsatilité de la GnRh. • La prolactine : une augmentation des taux de Prolactine inhibe la sécrétion de GnRh ( action par l’intermédiaire de béta endorphines.)Mode d’action du GnRh : les RécepteursGnrh se lie de façon spécifique à des récepteurs membranaires situés à la surface des cellulesgonadotropes. Il se produit une micro agrégation des récepteurs indispensable à l’action duGnRh, elle suffit à elle seule à provoquer la sécrétion de FSH et de LH.GnRh est capable d’induire la production de ses propre récepteurs.L’oestradiol augmente la sensibilité hypophysaire à la GnRh en augmentant le nombre de R.Les récepteurs de GnEh ne conservent leur activité que s’ils sont occupés par intermittence, cequi est habituel, mais s’ils sont occupés en continu ( perfusion , agoniste) on observe unphénomène de désensibilisation gonadotrope hypophysaire avec chute de FSH et LHLa transmission intra-cellulaire du mesage : 5
  6. 6. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui Après fixation sur le récepteur, l’action du GnRh sur la synthèse et la sécrétion desgonadotrophines dépend de deux messagers intra-cellulaires qui sont le calcium et la protéinekinase CAction de GnRh sur la cellule gonadotrope : GnRh stimule la production des sous-unités alpha et bêta de Lh et de FSH , ainsi quela formation des dimères alpha-bêta seuls porteurs de l’activité biologique. GnRh favorise également la glyco-sylation des GNT indispensable à leur activitébiologique.La réponse de l’hypophyse à GnRh La cellule gonadotrope détecte et répond à de très faibles changements des taux deGnRh Le fait principal qui conditionne la réponse à GnRh est le degré d’exposition antérieureà l’E2 Les expériences de perfusions de GnRh ont mis en évidence l’existence de deux poolsde Gonadotrophines • Le 1er pool est immédiatement libérable, il est le reflet de la sensibilité hypophysaire à l’action de GnRh • Le second pool représente la réserve hypophysaire en gonadotrophines • La somme d’activité de ces deux pools constitue la capacité hypophysaire. Pendant la phase folliculaire débutante, les pools sont à leur minimum, puis en milieu de phase folliculaire et en fin de phase , le pool est plus accru. A mi- phase, , cette tendance hypophysaire est inversée avec augmentation aiguë du pool immédiatement libérable. La capacité hypophysaire reste élevée en début de phase lutéale puis chute progressivement.La constitution d’une réserve hypophysaire en GNT pendant la phase folliculaire estnécessaire pour fournir la quantité de LH indispensable au déclenchement de l’ovulation, l’E2et GnRh favorisent ce stockage.Durant la phase pré-ovulatoire immédiate, les fortes concentrations d’E2 et de GnRh vontdonc engendrer le pic de LHLe contrôle de la libération des GNT par GnRH L’effet de GnRh est la synthèse et la libération de LH et à un moindre degré de FSHActions gonadotropes de GnRh Récepteurs ovariens : des récepteurs de GnRh ont été mis en évidence dans l’ovairede rat. Ils n’ont pas été retrouvés chez la femme. Le rôle de GnRh sur l’ovaire est doncincertain. Action contraceptive : les agonistes entraînent une inhibition de l’ovulation ou unelutéolyse. Ces effets contraceptifs sont dus à une diminution des taux de LH et à une réductiondes récepteurs gonadiques de LH consécutive à une désensibilisation majeure de l’hypophyse 6
  7. 7. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiLes gonadotrophines et la ProlactineSynthèse : Les cellules hormono-sécrétantes contiennent des organites de synthèse d’une protéineexportable. Les hormones sont synthétisées dans le R.E. ( au niveau des ribosomes). Elle sontensuite véhiculées dans l’organe de Golgi et stockées dans des granules de sécrétion. Lors de stimulations hypothalamiques, le contenu des granulés sécrétoires est expulsédans les espaces intercellulaires par exostose et la diffusion des hormones vers la circulationgénérale à travers les parois fenêtrées des capillaires.Structure : Les GNT sont des glycoprotéines formées d’une fraction glucidique ( 15 à 20 %) etd’une fraction polypeptidique de la molécule. La fraction protidique est constituée de deux sous unités alpha et bêta La fraction Alpha est commune à LH – FSH –TSH –HCG La sous unité alpha est composée de 81 à 92 acides aminés La sous unité bêta est spécifique de l’hormone et de l’espèce : 112 à 147 aa La liaison des deux chaînes est indispensable pour l’expression de l’activité biologiquespécifique portée par la chaîne bêta. La prolactine humaine est une hormone protéique constituée d’un enchaînementlinéaire protéique de 190 à 205 aaConcentrations plasmatiques : Les concentrations plasmatiques de LH et FSH sont exprimées en unités standards ,définies par rapport aux unités biologiques. Pendant le cycle normal, le taux plasmatique de LH montre une rapide élévation dansla phase folliculaire tardive, suivie d’une décharge préovulatoire et une baisse en phaselutéale. Les taux de FSH montrent une élévation en fin de phase lutéale et au début de la phasefolliculaire suivie d’une baisse qui est interrompue au milieu du cycle par un petit piscoïncidant avec le pic de LH Les taux de prolactine varie de 4 à 20 ng/ml, ils augmentent pendant le sommeil etaprès le stress.Modifications de LH et FSH en fonction de l’âge : A la naissance, les taux de LH et FSH sont très bas , alors que ceux de HCG et E2 sontélevés .On observe une élévation post natale de FSH Au moment de la puberté, la concentration plasmatique augmente plus rapidement quecelle de LH. L’apparition d’une sécrétion pulsatile GNT pendant le sommeil est le signe leplus précoce de la puberté. 7
  8. 8. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui La nature pulsatile de la sécrétion des GNT est bien établie à la fin de la puberté. Cespulsations sont caractérisées par de rapides décharges suivies de chutes lentes des taux. Durant le cycle menstruel, les pulsations apparaissent à l’intervalle d’une à deuxheures pendant la phase folliculaire et avec un intervalle de 4 heures pendant la phase lutéale.Au milieu du CM, l’amplitude des pulsations de LH augmenteMétabolisme et excrétion des GNT et de la Prolactine La demie vie de la prolactine est de 18 minutes La demie vie de FSH et LH est de 1é à 15 minutesLe temps de circulation des hormones glyco-protéines est d’autant plus prolongé que lecontenu est plus important en acide sialique.L’élimination urinaire des GNT varie en fonction des conditions physiologiques etpathologiques.Les actions biologiques des GNTFSH et LH stimulent la maturation des gonades et contrôlent la gamétogenèse et lastéroïdogenèse.Elles se lient à des récepteurs membranaires au niveau des cellules cibles de l’ovaire etinduisent une série de modifications biochimiques.LH exerce son activité sur les cellules de la thèque , les cellules interstitielles, les celluleslutéales et à un moindre degré de la granulosa.LH agit sur ces cellules endocrines en stimulant la biosynthèse et la sécrétion d’oestrogènes,de progestérone et d’androgènesFSH agit exclusivement sur les cellules de la granulosa par l’intermédiaire de récepteurs quise développent au cours de la phase folliculaire uniquement au niveau de ces cellules.FSH assure la maturation et le fonctionnement des cellules de la granulosa étroitement liées àla gamétogenèse. Elle est responsable de l’évolution du follicule préantral jusqu’au stade defollicule préovulatoire de DE Graaf , agissant en synergie avec E2FSH et E2 pendant la phase folliculaire potentialisent leur propre activité, stimulant ladivision cellulaire de la granulosa et préparant ainsi l’ovulation.L’augmentation rapide du nombre de récepteurs de FSH est suivie d’une croissance du tauxde récepteurs de LH dans les cellules de la granulosa pendant la phase folliculaire tardive.L’apparition de ces récepteurs peut être responsable de la production de faibles doses deprogestérone qui interviennent dans le RC positif de la décharge pré ovulatoire de LHCette décharge de LH est l’élément capital et essentiel de l’ovulation. Il se produit sous l’effetsurtout du RC positif de E2Le pic simultané de FSH est moins important pour l’ovulation que pour l’initiation de lamaturation des follicules du cycle suivant.La décharge pré ovulatoire de LH entraîne la maturation de l’ovocyte et le déblocage de laméiose ovocytaireAlors que FSH et E2 augmente le nombre de ses propres récepteurs , puis des récepteurs deLH, LH provoque une baisse de R. de FSH, LH ,E2 au moment de la lutéinisation.Au moment de l’atrésie folliculaire, on observe une diminution des récepteurs des récepteursdes trois hormones 8
  9. 9. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiAction de la prolactineLa prolactine a un rôle important dans la régulation de la fertilité et de la lactation. Desrécepteurs ont été trouvés au niveau des ovaires. La prolactine a un effet inhibiteur direct surla synthèse de la progestérone par les cellules de la granulosa.REGULATION DE L AXE HT HP OLa régulation de l’axe est assurée par des boucles de rétrocontrôle hormonales reliant leniveau de libération de chaque hormone à la réponse sécrétoire de l’organe ciblecorrespondant situé à une distance plus ou moins grande.Les rétrocontrôles longs :Les rétrocontrôles de l’oestradiol : L’oestradiol , produit de sécrétion des follicules ovariens puis du corps jaune,constitue l’élément dominant dans le contrôle de la libération des GNT au cours du cyclemenstruel. Le site d’action peut être double, hypophysaire et hypothalamique cas on aretrouvé des récepteurs de E2 dans l’HT médiobasal , l’aire préoptique et l’antéhypophyse.Le rétrocontrôle négatif de E2 : Pendant la phase folliculaire , E2 exerce un RC négatif alors que chez les femmescastrées ou ménopausées, la chute de E2 entraine une augmentation de FSH et LH et letraitement par E2 de ces femmes aboutit à une chute rapide des GNT. Le site d’action de E2 est essentiellement hypophysaire, une action au niveauhypothalamique est probable. Somme toute, l’effet inhibiteur de E2 sur les neurones du GnRh se maintient jusqu’aupic de LH qui est l’expression du RC positif et qui survient 36 heures après l’obtention detaux élevé de E2Le rétrocontrôle positif : Le pic de LH et de FSH qui survient à mi cycle est toujours précédé d’un pic de E2 ,mais plusieurs impératifs doivent être respéctés pour obtenir un RC+ • E2 doit atteindre une concentration critique de 200 pg/ml ( celui de la phase folliculaire tardive. • La stimulation doit être maintenue au moins pendant 36 à 50 heures • Un taux d’E2 < seuil critique est inefficace Le RC+ s’exerce à la fois sur l’HT et l’Hp 9
  10. 10. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiLes Rétrocontrôles de la progestérone.Action de la Progestérone : L’action de la progestérone s’exerce sur la libération cyclique de LH et d’autre part surl’inhibition tonique des gnt au cours de la phase lutéale.Mécanisme de régulation progestéronique : Il existe des récepteurs de progestérone dans l’HT medio basal, l’aire pré optique , lecerveau moyen, l’Hp. Pour que la progestérone agisse sur les centres nerveux supérieurs, ilfaut une action préalable de E2 qui augmente le nombre de récepteurs à Pg et en particulier auniveau Ht Hp Le RC positif de la progestérone : au niveau de l’HT et HP RC négatif de la progestérone : la progestérone a une action inhibitrice sur lalibération des GNT qui s’exprime particulièrement durant la phase lutéale du CM et lafreination s’exerce essentiellement sur l »HT et trois hypothèses peuvent être avancées : • La progestérone ralentit la fréquence des décharges de GnRh • La progestérone exerce son rôle par l’intermédiaire des catécholamines ; • La progestérone peut utiliser comme médiateurs des peptides opiacés ( naloxone)Le Rétrocontrôle négatif du liquide folliculaire :L’ Inhibine L’inhibine ou folliculostatine est sécrétée par les cellules de la granulosa. In vitro, elleinhibe spécifiquement la libération basale de FSH sans affecter celle de LHLe Rétrocontrôle des androgènes Au cours du CM, les androgènes ont essentiellement une action locale au niveau del’ovaire. En effet , la testostérone empêche la luteinisation des cellules de la granulosa eninhibant la synthèse de la progestérone et détermine l’atrésie des follicules qui entourent lefollicule de De Graaf.Les rétrocontrôles courts :L’activité neuronale du SNC peut être altérée par des implants de LH dans le cerveau.Les hormones de l’antéhypophyse pourraient gagner le cerveau par voie systémique ou parvoie rétrograde via le système porte et contrôler leur propre sécrétion par des boucles de RCcourt ( exemple : l’injection d’HCG entraîne une diminution de GnRh puis de LHLe Circuit ultra-courtIl s’agit d’une autorégulation de GnRh sur son propre récepteur. 10
  11. 11. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiModulation du fonctionnement de l’unité HT-HPLa GnRh sécrétée par les neurones HT est transportée par voie axonale jusqu’à l’éminencemédianeUn certain nombre de médiateurs du SNC sont susceptibles d’affecter le niveau de sécrétionde la gnRh dans la système porte : catécholamines, sérotonine, peptides opiacés,prostaglandines, catéchol-oestrogènes.Leur action peut s’exercer à deux niveaux anatomiques : • Le corps cellulaire des neurones de GnRh où arrivent de nombreuses afférences nerveuses. • Eminence médiane par connexions axo-axonales ou au niveau des récepteurs spécifiques sur les terminaisons des neurones de GnrhLes neurotransmetteurs : Les catécholamines : neurotransmetteurs les plus importants dans le contrôle dela sécrétion de gnRh La Noradrénaline : L’innervation noradrénergique provient de neurones spécialisés dumésencéphale qui se projettent dans l’Hp antérieur par l’intermédiaire du faisceauhypothalamique ventral . dans les espèces animales, la N.A. stimule la libération de GnRhaucune donnée concrète n’existe chez la femme concernant le rôle physiologique de N.A. L Adrénaline : Elle es la moins active des catécholamines , elle facilite le RC + La Dopamine : C’est un précurseur immédiat de la N.A. , elle semble être le facteurinhibiteur de la prolactine ( PIF) qui maintient une inhibition tonique de la sécrétion de laprolactine.La dopamine diminue de façon significative la LH mais pas la FSH chez la femmeménopausée ou ovarièctomisée. Autres Catécholamines :d’autres neurotransmetteurs ont été impliqués dans lamodulation de la libération de GnRh.Les inhibiteurs : La mélatonine : produite par la glande pinéale La sérotonine : elle a un effet inhibiteur sur la libération de GnRh ,Rôle important de contrôle dans la sécrétion circadienne et circhorale de la plus part desneuropeptides agissant sur l’hypophyseLes activateurs : L’acétylcholine 11
  12. 12. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui GABA ( acide gamma-dihydroxybutirique)Les Catécholoestrogènes (CE)L’hypothalamus est apte à former in situ à partir de E2 et E1 des 2OHE1 – 2OHE2 - 4OHE2 molécules appelées Catécholoestrogènes qui ont deux structures actives : • Un composé cathécol sur le noyau aromatique qui peut interférer avec le métabolisme des catécholamines • Le composé oestrigénique qui peut interférer sur les structures nerveuses sensibles aux oestrogènesLes Peptides intra cérébraux : Les peptides opiacés : La morphine et les peptides endogènes ( beta , endorphine – enképhaline)modifient la libération des hormones par diminution de LH et augmentation de PRL V.I.P. ( peptide vaso actif intestinal) peptide hormonal découvert au niveaugastro_intestinal, il est présent en grande quantité dans l’HT et sang porte hypophysaire etl’injection intraventriculaire de VIP entraîne une augmentation de PRL et LH L’angiotensine II in vitro ce peptide stimule la libération de PRL et LH par actionhypothalamique.Les Prostaglandines :Le cerveau peut synthétiser et sécréter de grandes quantités de prostaglandines au niveau dusystème HT Hp ; les prostaglandines Pg E2 augmentent la sécrétion de GnRh et de LHL’activité des prostaglandines est contrôlée par les catécholamines , en effet la Noradrénalineaugmente le contenu en PgE2 de l’éminence médiane.EXPLORATION HORMONALE DE L AXE HHOLes dosages des hormones stéroïdes et des hormones polypeptidiques ont permis l’explorationde l’axe HHO. Deux types de dosages sont pratiqués : • Dosages statiques : ils définissent les niveaux de sécrétion des hormones et leur variation cycliques, circadiennes. ; • Dosages dynamiques : par l’utilisation d’agents pharmacologiques qui stimulent l’HT ou l’Hp ou l’ovaire. Et qui permettent de mieux définir les liens et la physiopathologie des troubles du fonctionnement de l’axeIl n’existe pas de bilan hormonal type, chaque dosage à sa valeur et son indication en fonctiondes données cliniques 12
  13. 13. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T DjenaouiGonadotrophines HypophysairesDosages Statiques Dosages biologiques Le principe repose sur l’induction de modifications quantifiables au niveaud’un organe cible : Ex : augmentation du poids des ovaires sous FSH …… ; Les GUT : activité globale de FSH et LH des urines Dosages immunologiques : méthodes de choix actuellement par RIA ou immunométrie dosage spécifique et sensible au niveau urinaire ou plasmatiqueDosages dynamiques Test au citrate de clomifène Le citrate de clomifène est un produit de synthèse à activité antioestrogéniqueforte ,et à activité oestrogénique faible il permet d’explorer l’axes dans son ensemble enagissant comme inhibiteur compétitif de E2 au niveau des sites recepteurs HT HpTechnique : 100 mg / 24 heures per os pendant 5 jours avec dosages de FSH LH E2 et P aux1er et 5e jourRésultat : Réponse Négative : pas de modification des gonadotrophine Réponse dissociée taux de FSH et LH s’élèvent mais pas de pic et pas d’ovulation Réponse positive : séquence complète : FSH X 50% - LH X 85% - pic E2 - pic deLH - ovulationUne réponse positive affirme l’intégrité de l’axes HHO et constitue alors le choix dutraitement d’une aménorrhéeUne réponse négative ou dissociée ne préjuge en rien de l’origine HT ou Hp d’uneaménorrhée , faire test au LHRH Tests d’exploration indirecte de l’axe HHO R.C. négatif des oestrogènes : 50 à 200 ùg EE ou 1 mg de E2 durant phaselutéale entraînant une inhibition de la libération de FS H et LH atteste de l’intégrité de cemécanisme Tests d’exploration directe : test au LHRH : • test classique à 10 ùg en IV : il mobilise le pool des GNT et donc explore la sensibilité hypophysaire et seul LH répond à cette stimulation • perfusion de GnRh : 100 ùg en 4 heures : ce test entraîne une réponse bi phasique de LH o élévation de LH vers 35 à 45 minuties , puis dépression entre 60 et 90 minutes o élévation secondaire en plateau entre la 2e et 4e heure 13
  14. 14. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui les 2 phases sécrétoires correspondent aux 2 pools de GNT , on note une réponse moindre pour FSH et en fin de perfusion, une élévation significative de E2 Intérêt des ces deux tests • en cas d’atteinte HT : on note une réponse tardive vers 2 H alors que la test classique reste négatif • en cas de déficit hypophysaire primitif : réponse initiale conservée mais décroit vers 2e heures alors que le test classique reste plus ou moins normal • test répétés par LHRH : permet de mieux distinguer le niveau d’atteinte HT ou Hp – injection pendant 5 jours de 400 ùg en IM o si atteinte Hp : pas de modification de réponse de LH o si atteinte HT ; réapparition d’une réponse.Prolactine : Dosage dans cadre des étiologies des aménorrhée avec ou sans galactorrhée Le taux varie peu au cours du cycle menstruel il est toujours inférieur à 30 ng/mlLe test au métocloparmide permet de faire la différence entre une hyperprolactinémiefonctionnelle et tumoraleStéroïdes Sexuels Exploration de l’étage gonadique de l’axe par des dosages statiques ou dynamiquesdes androgènes, des oestrogènes et de la progestérone.Dosages statiques : E2 plasmatique : L’évaluation de E2 est un index indispensable à l’intégration de l’interprétationdes GNT et encore plus des tests dynamiques ( test au clomid) En phase folliculaire, les taux varient entre 80 et 120 pg/ml le pic atteint 260pg/ml et le taux est de 140 en seconde phase Dosage effectué pour exploration d’une aménorrhée, d’une infertilité Progestérone plasmatique : Le test : Il est possible d’apprécier indirectement le niveau d’oestrogénisationde l’organisme à l’aide du test à la progestérone. Si l’endomètre est suffisamment imprégné,la progestérone entraine une hémorragie de privation à son arrêt. Si pas de saignement, lacause est soit l’utérus ou un taux de E2 initialement bas < 50 pg/ml Les dosages : le taux permet de mesurer l’activité fonctionnelle du corpsjaune, exploré dans l’infécondité, les avortements à répétition. Androgènes plasmatiques : trois stéroïdes doivent être dosés conjointement • Delta 4 Androsténédione : 50 % produit par surrénale et 50 % par l’ovaire 14
  15. 15. Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrachChef de Service Pr T Djenaoui • Testostérone : 20% par l’ovaire- 20% par la surrénale - 60 % conversion périphérique • DHA : 80 % par surrénale Dosages en cas d’hirsutisme, spanioménorrhée- aménorrhée – ovaires polykystiquesDosage dynamique Test au HMG : permet dosage direct des stéroïdes plasmatiques Test au HCG : apprécie le pouvoir fonctionnel du corps jaune :3 X 5000 unités toutesles 48 heures à partir du 3e jour du décalage : réponse positive si les stéroïdes sont multipliépar 2Etude de l’effet périphérique des stéroïdes sur les tissuscibles : • courbe ménothermique • cytologie vaginale • glaire cervicale • muqueuse endométriale 15

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