Mediel 2013
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  • 1. L’information de référence des produits de santé L E Une large diffusion avec Pour L 15300 envois postaux Des logiciels de pointe M Avancer avec la Banque Claude Bernard É La santé plus procheEnsemble avec Alliance Healthcare D I E L Le Guide des Disponible sur smartphone Application APPS MÉDIEL médicaments et produits de santé casher. 2 Réservé aux professionnels de santé. 0 1 3 16ème Edition
  • 2. «Toute reproduction autoriséesous réserve d’accord de l’éditeur Médiel» IMPRIMERIE CITÉ-PRESS - PARIS - Tél. : 01 40 33 82 11
  • 3. Préface de l’éditeur Chers confrères, guide. De ce fait l’absence d’un produit dans la liste ne Nous sommes heureux de vous présenter la nouvelle prouve pas qu’il ne soit pas casher. édition du Médiel, le guide des médicaments et des Les autorités sanitaires ont décidé de mettre l’accent sur la produits de santé casher réservé aux professionnels substitution, de promouvoir le Générique afin de générer de santé. des économies pour juguler le déficit de l’assurance Multiples sont les fonctions du médecin, multiples maladie. sont les personnalités de ses patients qu’il a à coeur Le guide Médiel sans rentrer dans les polémiques, vient de comprendre et de satisfaire. offrir à une partie de la population respectueuse de Depuis longtemps la communauté juive s’est penchée certaines règles alimentaires, une liste de médicaments sur la composition des médicaments qu’elle absorbe dont l’étude fine de la composition (dont essentiellement les afin de respecter ses exigences en matière de lois excipients sont susceptibles de poser des problèmes quant alimentaires. à la teneur en graisse animale ou autres) a permis de leur De ce fait plusieurs listes ont déjà vu le jour en France attribuer le label certifié casher . et de par le monde dont le plus grand défaut est de Bien entendu, la présence de ces médicaments dans le s’adresser aux patients. guide signifie que seules les marques désignées (et parfois Cependant seul le médecin est apte à maîtriser la il s’agit de génériques) sont retenues pour porter le label prescription et il était naturel qu’enfin un guide de casher et sont donc non substituables. médicaments casher leur soit dédié. La D.G.S interrogée à ce sujet donne la possibilité au Ainsi les patients concernés pourront à présent trouver médecin de respecter une exigence particulière tenant au auprès de leur médecin habituel le traitement qui répond à patient (article n° 29 de loi n ° 98- 1194 du 23 décembre toutes leurs exigences sans entraver l’indépendance du 1998 de financement de la sécurité sociale) et qui s’applique médecin. parfaitement à l’exception constituée par le Médiel.(Voir Ce guide offre, pour la plupart des traitements courants une courrier de la Direction générale de la Santé ci après ) réponse directe ou une alternative au problème éventuel de Le Guide Médiel ne vient pas remettre en cause le droit de « casherout » posé par les patients. substitution, devenu une forme de ‘devoir civique’ pour L’esprit du Médiel concerne une clientèle de plus en plus l’ensemble des professionnels de santé. Mais le droit de large qu’elle soit motivée par des considérations religieuses, substitution existe et le Médiel entend le rappeler. environnementales ou de santé publique. Les médicaments et produits de santé certifiés par le Le Médiel 2013 est la seizième édition du guide des Médiel sont « non substituables » afin de le rappeler médicaments casher et produits de santé réservé aux aux praticiens et d’assurer à leurs patients que leur professionnels de santé. prescription sera respectée, cette information est « Il ne limite pas la liberté de prescription du médecin, il imprimée sur la tranche de l’ouvrage. guide le praticien lorsque son choix thérapeutique est arrêté Tous nos remerciements à l’ensemble des laboratoires et dans la mesure où l’indication n’est : ni urgente, ni pharmaceutiques qui ont participé à la réalisation de cette formelle, vers des produits ne posant pas de problème de « nouvelle édition. casherout » (lois alimentaires juives). » Le développement de partenariats avec la Banque de Le médecin, sans aliéner son indépendance données médicamenteuses Claude Bernard et Alliance professionnelle, appréciera s’il est en mesure de répondre Healthcare permet une large diffusion électronique du aux préoccupations religieuses du patient. Médiel dans les cabinets médicaux, centres de soins et Une équipe pluridisciplinaire regroupant médecins, hospitaliers (voir liste en fin de cet ouvrage).Dans l’espoir pharmaciens, informaticiens en coopération avec les que cette nouvelle édition répondra encore mieux à votre autorités rabbiniques travaille chaque année à la réalisation attente. de ce guide. Dans ce guide toutes les spécialités n’ont pas été étudiées, beaucoup de produits sont donc absents du La direction médicale du Médiel2 Le Mediel 2013
  • 4. Le Mediel 2013 3
  • 5. Préface Rabbinique Il n’existe pas de geste anodin. Le guide a statué sur la cacherout des Encore moins lorsqu’il s’agit de médicaments contenus dans l’ouvrage, d’après se soigner tout en respectant les les prescriptions du code universel régissant les règles alimentaires du différents domaines de la vie selon les principes judaïsme. du judaïsme. C’est pourquoi le Guide Médiel Le conseil des Rabbins Orthodoxes a tranché a proposé au Conseil des tant en référence avec ce code appelé le Rabbins Orthodoxes de Paris et “Choulkhan Aroukh” qu’en accord avec les de la Région décisions des ses commentateurs et res- Parisienne de se prononcer sur ponsable rabbiniques jusquà nos jours. le caractère “casher” de certains D’autres médications absentes de ce Guide médicaments et de s’assurer de auraient pu elles aussi répondre aux critères de leur conformité avec les lois et la Casherout. principes du judaïsme. Par ailleurs, des médicaments non casher Ce n’est pas chose simple pourraient devenir obligatoires dans le cas de puisqu’il s’agit de mesurer le maladies présentant un danger pour la vie. nécessaire respect dû aux Dans ce souci, le médecin a le devoir de porter traditions à l’aune du danger que secours et assistance à son patient par tous représente la maladie. moyens et prescriptions utiles. Il existe, en ce domaine, plusieurs Le Conseil des Rabbins Orthodoxes a statué, sur cas. On trouve des médicaments les produits qui lui ont été soumis considérant destinés à atteindre un niveau autant la finalité de la médication, son caractère optimal de santé mais dont le patient indispensable au regard de l’importance de la pourrait se passer. A l’inverse, maladie, que les critères stricts d’examen des d’autres médicaments revêtent un composants des produits. caractère d’urgence puisque c’est la vie même des malades qui est en Il a pensé ainsi aider à apaiser des consciences cause. déjà meurtries par les épreuves de la maladie. En creusant encore un peu plus Toute précision pourra être apportée aux profondément, on pourrait établir praticiens qui le souhaiteraient par les Rabbins certaines distinctions entre des soins de la communauté Orthodoxe de Paris et de la indispensables à la survie, le Région parisienne en écrivant à : traitement de fond d’une maladie, celui Messieurs de la souffrance du malade ou enfin Le Rabbin Israël Abib, secrétaire général des prescriptions visant le bien-être et physique ou moral du patient. Les Le Rabbin Serge Salomon Olesnicki secrétaire procédures d’examen de conformité adjoint aux principes de la Cacherout (règles Conseil des Rabbins Orthodoxes de Paris et de alimentaires liées au judaïsme) seront la région Parisienne différentes selon qu’il s’agisse d’un ou Association C.R.E.R.C.O. plusieurs des quatre cas que nous 138 rue de Tocqueville venons de citer. 75017 Paris La loi juive inscrit, dans sa règle, le Rabbin Hamou respect absolu de la vie. De Rabbin D. A. Heymann nombreuses obligations considérées Rabbin J. Schlammé comme immuables, s’effacent Rabbin M. Rottenberg devant la nécessaire survie de l’Homme.4 Le Mediel 2013
  • 6. Préface du conseil de l’ordreL’équité est l’un des principes éthiques Le guide Médiel s’inscritcardinaux de la pratique médicale. Elle conduit parfaitement dans cettele médecin à répondre à tout patient s’adressant logique en donnant auxà lui sans aucune discrimination. médecins des renseignements complémentaires,Ce principe est quelques fois interprété comme conformes aux donnéesun principe d’égalité qui voudrait que tous les actuelles de lamalades soient traités de la même façon. science, qui les aide à mieux tenirRien n’est plus faux que cette interprétation. Il compte dessuffit de relire l’article 7 du code de déontologie convictionsmédicale dans sa dernière version (1995) exprimées par certains patients, pour les respecter.« Le médecin doit écouter, examiner, conseillerou soigner avec la même conscience toutes les Sa parution répond à unepersonnes quels que soient leur origine, leurs nécessité puisque l’épuisementmœurs et leur situation de famille, leur d’une première édition justifie ceappartenance ou leur non-appartenance à une nouveau tirage mis à jour. Onethnie, une nation ou une religion déterminée, peut donc s’en féliciter,leur handicap ou leur état de santé, leur complimenter ceux qui en ont prisréputation ou les sentiments qu’il peut éprouver l’initiative et souhaiter que saà leur égard. » nouvelle diffusion aide les médecins à soigner encore mieux les patients.Cet article dit bien : « avec la même conscience» et non pas : « de la même façon ». Professeur Bernard HŒRNIOn touche là au statut de la médecine qui aconnu, au cours des dernières décennies,des progrès tels qu’elle peut désormais Président de la Section Éthique etprétendre être une discipline scientifique. Déontologie de 1996 à 2002Une science dotée de données générales. Mais Président du Conseil national dele médecin n’est pas seulement un professionnel l’Ordre des médecins de 2002 àscientifique. Il exerce aussi un art qui le conduit 2003à appliquer de façon personnalisée ce qu’il sait.Dans toute la mesure du possible, selon lescirconstances et les moyens disponibles, il luirevient donc de répondre individuellement auxbesoins exprimés par chaque personne, selonl’affection dont elle souffre et en tenant comptede ses convictions. Le Mediel 2013 5
  • 7. Sommaire Avant Propos Préface de l’éditeur 2 Le droit de non substitution 3 Préface Rabbinique 4 Préface du Conseil National de l’Ordre des Médecins 5 Présentation d’une monographie et définition des labels cashers 7 Allopathie (cahier bleu) Index des produits par famille thérapeutique 8 Index des produits par D.C.I 11 Index des produits par ordre alphabétique et certification casher 12 Classement alphabétique des monographies 14 Diététique, Nutrition, Laits pédiatriques (cahier jaune) Index des produits par famille thérapeutique 131 Classement alphabétique des monographies 132 Annexes Index des produits par laboratoire 203 Une diffusion électronique plus importante avec la base de données médicamenteuses Claude Bernard 205 Liste des logiciels médicaux intégrant la BCB et les spécialités du Médiel 206 Définitions des médicaments génériques et des équivalents thérapeutiques 2086 Le Mediel 2013
  • 8. FIXORINOX ® Dénomination Nom Propionate de fluticasone Commune commercial du Internationale 50 microgrammes/dose produit Suspension pour pulvérisation nasale Forme galénique autorisée : Pour le produit cité la ou les présentations autorisées Casher pour pâque : Mentions Rabbiniques (voir définition des termes employés)FORMES et PRESENTATIONS EFFETS INDESIRABLESGélule adulte ou enfant PHARMACODYNAMIECOMPOSITION PRESCRIPTION DELIVRANCE PRISE EN CHARGEINDICATION NUMEROS AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTSPOSOLOGIE et MODE D’ADMINISTRATION AMM 34009397583 1 2CONTRE-INDICATIONSMISES EN GARDE ETPRECAUTION D’EMPLOI LABORATOIRES THERABEL LUCIEN - PHARMAINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES 19, rue Alphonse de Neuville 75017 ParisGROSSESSE ET ALLAITEMENT TEL : 01.44.50.57.00 Définition des labels cashersCasher : terme définissant un produit destiné à la consommation qui répond aux règles alimentaires juives.Pâque : Fête juive pendant laquelle la consommation de levain est interdite, et, par extension, tout produit contenantdes céréales non surveillées et pouvant avoir fermenté.Casher hors pâque : Produit consommable toute l’année en dehors de la période de pâque.Casher pour pâque : Un produit consommable à pâque l’est également durant tout le reste de l’année.K* = Kitniot : A pâque seule 5 céréales sont concernées par l’interdiction de la loi juive : le blé, l’orge, l’avoine, l’épautre,le seigle. Sous l’action de ferments, de la chaleur, ou de l’humidité, elles subissent le processus de fermentation, etdeviennent «hametz».Un grand nombre de communautés ont pris l’habitude de ne pas consommer les aliments avec lesquels on peut fabriquerdes farines : pois chiche, riz, féculents…, ces produits sont dits «Kitniot».Cette habitude ne s’étend habituellement pas aux médicaments, cependant cette précision est apportée dans le cas oùil y aurait un autre médicament équivalant ne contenant pas de Kitniot.Toléré : en raison de l’importance de l’indication, et en l’absence d’autre produit équivalent.Lait non surveillé : signifie uniquement que ce lait n’a pas été trait devant un surveillant rabbinique pouvant exclure demanière absolue tout mélange avec d’autres laits.Référencé casher : concerne tous les produits non ingérables ne comportant pas de produits défendus.NON SUBSTITUABLE - Dans le contexte actuel ouvrant largement le droit à la substitution des médicaments par lespharmaciens, de nombreux patients se plaignent de ne pouvoir obtenir le médicament prescrit par leur médecin.Dans le cas des médicaments certifiés «casher» par le Médiel, il existe une solution offerte au prescripteur qui peutexclure cette possibilité pour des raisons particulières tenant au patient par une mention expresse portée sur laprescription «article 29 de loi n° 98-1194 du 23 décembre 1998 de financement de la sécurité sociale».Cette mention «Non Substituable» s’applique tout à fait à la spécificité des médicaments certifiés «Casher» présentsdans le Médiel. En effet, à la demande du patient, tout praticien peut empêcher la substitution si elle est justifiée par uneexigence pour «raison particulière tenant au patient». Le Mediel 2013 7
  • 9. Index des produits par famille thérapeutique • Bi-prétérax 10 mg / 2,5 mg • Préterax ANTALGIQUES, ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTISPASMODIQUES • Zofenilduo 30mg/12.5mg ANTALGIQUES IEC + INHIBITEUR CALCIQUE • Coveram ANTALGIQUES OPIACIES FAIBLES • Monocrixo L.P SARTAN + DIURÉTIQUE • Altéisduo 20mg/12.5mg et 20mg/25mg ANTI-INFLAMMATOIRES • Altéisduo 40mg/12.5mg et 40mg/25mg Non stéroïdiens INSUFFISANCE CORONARIENNE  VOIE ORALE : AUTRE • Kétum 100, 200LP • Procoralan Bêta-bloquants VOIE LOCALE : (Voir antihypertenseurs) • Ketum gel INSUFFISANCE CARDIAQUE  DIURÉTIQUES ALLERGOLOGIE (Voir antihypertenseurs) ANTIHISTAMINIQUES VOIE GÉNÉRALE • Bilaska DERMATOLOGIE ANTIHISTAMINIQUES VOIE GÉNÉRALE ANESTHESIE • Bilaska ANESTHESIE LOCALE • Topex GASTRO – ENTEROLOGIE ANTIÉMÉTIQUES CARDIOLOGIE • Prokinyl L.P ANTI-ARYTHMIQUES LAXATIFS Groupe 2 (bêta-bloquants)  (Voir antihypertenseurs) MUCILAGES • Psylia ANTIHYPERTENSEURS VOIE RECTALE BÊTA-BLOQUANTS • Eductyl adultes • Témerit • Eductyl enfants DIURÉTIQUES • Fludex L.P HEMATOLOGIE INHIBITEURS DE LENZYME DE CONVERSION ANTIANÉMIQUES • Coversyl 2,5mg, 5mg et 10mg FER • Zofenil • Timoferol ANTAGONISTES DE L’AT2 ANTINÉOPLASIQUES • Altéis 10/20/40 • Chloraminophène ASSOCIATIONS METABOLISME ET NUTRITION ANTAGONISTES DE L’AT2 + DIURETIQUE ANTIDIABÉTIQUES ORAUX • Altéisduo 20 et 40mg SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS • Diamicron 60 mg BÊTA-BLOQUANTS + DIURÉTIQUE • Témeritduo CORRECTION DES ANOMALIES METABOLIQUES INHIBITEURS DE LAT2 + INHIBITEUR CALCIQUE HYPO-URICEMIANT • Axeler • Adenuric IEC + DIURÉTIQUE • Bi-prétérax 2,5mg / 0,625 mg8 Le Mediel 2013
  • 10. Index des produits par famille thérapeutiqueDIÉTÉTIQUE • Novalac transit 2 • Picot Epailis 1 et 2VITAMINES ET ÉLÉMENTS NUTRITIFSFer LAIT DE SUITE• Timoferol • Blédilait croissance • Blédilait Relais 1 et 2LAITS PÉDIATRIQUES (voir cahier diététique) • Gallia 2 • Gallia Calisma 1 et 2LAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS • Gallia croissance1ER ET 2ÈME ÂGE • Gallia junior• Blédilait 1 et 2 • Guigoz croissance poudre• Gallia 1 et 2 lait et lait de suite pour nourrissons • Guigoz Evolia relais 2• Gallia STD 1 et 2 • Nidal croissance• Guigoz 1 et 2 • Nidal croissance 3• Guigoz BAA 1 et 2 • Novalac 3• Guigoz Evolia relais 1 et 2 • Picot croissance• Novalac relia 1 et 2• Novalac 1 et 2 LAIT POUR LES BÉBÉS AYANT TOUJOURS FAIM• Novalac calinova • Picot bébé gourmand• Novalac S• Picot Bio ALIMENT DIÉTÉTIQUE POUR LES DIARRHÉES• Picot nutrition quotidienne 1 et 2 • AL110• Picot relais 1 et 2 • Diargal • Novalac DiarinovaLAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS • Novalac rizHYPOALLERGÉNIQUES • Picot pepti junior 1 et 2• Blédilait HA Hypoallergénique• Gallia HA 1 et 2 CEREALES• Guigoz expert HA 1 et 2 • Picot cacao• Nidal Excel HA 1 et 2 • Picot diastase• Novalac Allernova AR • Picot diastase bio• Novalac Ha • icot 5 fruits• Picot hypoallergénique 1 et 2 • Picot 5 légumes • Picot MulticéréalesLAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS DE • Picot Pommes pruneauxFAIBLE POIDS DE NAISSANCE • Picot Riz carottes• Pré-blédilait • Picot Riz miel• Prégallia • Picot Vanille• Pré-Guigoz Expert • Picot pepti junior céréales sans lait 0-6 mois• Pré-Nidal Expert • Picot pepti junior céréales sans laitLAITS DIÉTÉTIQUES EN CAS DE TROUBLES LAITS DIÉTÉTIQUE POUR TRANSIT RALENTIFONCTIONNELS DIGESTIF • Gallia lactofidus 1 et 2• Blédilait premium 1 et 2 • Galliagest premium 1 et 2• Gallia Calisma 1 et 2 • Guigoz Transit + 1 et 2• Galliagest premium 1 et 2 • Nidal Pelargon 1 et 2• Gallia lactofidus 1 et 2 • Novalac transit 0-6mois• Guigoz expert AC • Novalac transit 2• Guigoz Transit 1 et 2• Nidal formule épaissie 1 et 2 INTOLERANCE AU GLUTEN• Nidal Pelargon 1 et 2 • Picot pepti junior 1 et 2• Novalac AC 1 et 2• Picot AC expert LAIT BIO • Picot bio 1 et 2LAITS ÉPAISSIS 1ER ET 2ÈME ÂGE(TROUBLES DIGESTIFS BÉNINS DU NOURRISSON) SANS PROTEINES DE LAIT DE VACHE• Blédilait premium 1 et 2 • Novalac riz• Gallia anti régurgitations 1 et 2 • Picot riz 1 et 2• Galliagest premium 1 et 2 • Picot pepti junior 1 et 2• Guigoz Confort 1 et 2 • Picot SL sans lactose• Guigoz Expert AR• Nidal confort 1 et 2 SOLUTION DE RÉHYDRATATION• Nidal AR • Adiaril• Nidal formule épaissie 1 et 2 • Novalac Hydranova• Novalac AR digest • Picolite• Novalac Allernova AR• Novalac FE• Novalac transit 0-6mois Le Mediel 2013 9
  • 11. Index des produits par famille thérapeutique MÉDICAMENTS DE L’OBESITÉ VOIE LOCALE : (CAFÉÏNE) RHUMATOLOGIE • Percutafeïne HYPO-URICEMIENT • Adenuric AINS NEUROLOGIE - PSYCHIATRIE ANTIDÉPRESSEURS VOIE LOCALE : INHIBITEUR DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE • Ketum Gel • Stablon MELATONINERGIQUE + INHIBITEUR 5HT OSTEOPOROSE • Valdoxan • Protelos ANTIPARKINSONIENS • Trivastal 50mg UROLOGIE - NEPHROLOGIE ANTIMIGRAINEUX HYPERTROPHIE BENIGNE DE LA PROSTATE • Tigréat 2,5mg • Prodinan ETAT DE DEPENDANCE TRAITEMENT DE L’IMPUISSANCE • Yocoral 5mg cp PSYCHOSTIMULANTS • Trivastal 50mg OPHTALMOLOGIE COLLYRES ANTIHISTAMINIQUE • Multicrom 2% OTO - RHINO - LARYNGOLOGIE ANTIVERTIGINEUX (Voir neurologie-psychiatrie) INHALATIONS • Calyptol inhalant RHINITE ALLERGIQUE • Fixorinox PHYTOTHERAPIE VEINOTONIQUES ET ANTI HEMORROIDAIRES • Arkogelules marronnier d’inde METEORISME ABDOMINAL • Arkogelules charbon végétal RHUMATOLOGIE DOULEURS ARTICULAIRES • Arkogelules Harpadol PNEUMOLOGIE ANTITUSSIFS • Hélicidine 10% • Hélicidine 10% sans sucre10 Le Mediel 2013
  • 12. Index des produits par D.C.IA NAnémone + Curcuma + Alvérine Nébivolol • Hepatoum • TemeritAgomélatine Nébivolol + hydrochlorothiazide • Valdoxan • TemeritduoB OBilastine Olmésartan Médoxomil • Bilaska • Alteis • Axeler Olmésartan Médoxomil, HydrochlorothiazideC • AlteisduoCarbocistéine • Arkogélule charbon végétal PChlorambucil • Chloraminophene Périndopril ArginineChlorhydrate de tramadol • Coversyl • Monocrixo L.P Périndopril Arginine + AmlodipineChromoglycate de sodium • Coveram • Multicrom 2% Périndopril Arginine + Indapamide • BipreteraxE • Preterax PiribédilEucalyptol • Trivastal • Calyptol inhalant Proprionate de fluticasone • Fixorinox PsylliumF • PsyliaFebuxostal • AdenuricFrovatriptan R • Tigreat Ranélate de Strontium • ProtelosGGliclazide S • Diamicron Salicylate de Choline + Cétalkonium • PansoralH Serenoa Repens • ProdinanHarpagophytum Sulfate Ferreux, Acide Ascorbique • Harpadol Arkogelules • TimoferolHélicidine • Helicidine 10 % sans sucre TI Tartrate Acide de K + Bicarbonate de Na • Eductyl AdulteIvabradine • Eductyl Enfant • Procoralan TianeptineIndapamide • Stablon • FludexK V ValérianeKétoprofène • Arkogélule valériane • Ketum 2,5 % Gel • Ketum 100 • Ketum 200 LP Z Zofénopril Calcium • ZofenilMMaronnier d’inde Zofénopril Calcique + Hydrochlorothiazide • Arkogélule maronnier d’inde • ZofenilduoMétoclopramide • Prokinyl Lp Le Mediel 2013 11
  • 13. Index des produits par ordre alphabétique et certification Casher NOM COMMERCIAL FORME GALÉNIQUE ET DOSAGE CERTIFICATION PAGE Adenuric Comprimé pelliculé 80mg et 120mg Casher pour pâque k* 15 Adiaril Poudre orale 10 sachets de 7g Casher hors pâque 132 AL 110 Aliment de régime sans lactose Casher hors pâque,lait non surveillé 132 Alteis Comprimé pelliculé 10/20/40 mg Casher pour pâque 20 Alteisduo 20mg/12,5mg et 20mg/25mg Comprimé pelliculé 20mg/12,5mg et 20mg/25 mg Casher pour pâque 23 Alteisduo 40mg/12,5 mg et 40mg/25 mg Comprimé pelliculé 40mg/12,5 mg et 40mg/25 mg Casher pour pâque 23 Arkogelules charbon vegetal Gélule Casher pour pâque k* 30 Arkogelule marronnier dinde Gélule Casher pour pâque 31 Axeler Comprimé pélliculé 20mg/5mg et 40mg/5mg et 40mg/10mg Casher pour pâque K* 31 Bilaska 20 mg Comprimé 20 mg Casher pour pâque 38 Bipreterax Comprimé pelliculé 5mg/1,25 mg Casher pour pâque k* 41 Bipreterax Comprimé pelliculé 10mg/2,5 mg Casher pour pâque k* 7 Bledilait prenium 1 et 2 Lait et lait de suite Casher hors pâque,lait non surveillé 133 Bledilait 1 et 2 Liquide prêt à lemploi bouteille de 500 ml ou 1l Casher pour pâque k*,lait non surveillé 134 Poudre instantanée boîte de 400g et de 900g Casher pour pâque,lait non surveillé 134 Bledilait croissance Liquide et poudre Casher pour pâque k*,lait non surveillé 136 Bledilait ha hypoallergenique Poudre instantanée boîte de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 137 Bledilait relais 1 et 2 Poudre instantanée boite métal de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 138 Calyptol inhalant Emulsion pour inhalation par fumigation amp de 5 ml Casher pour pâque 52 Céréales instantanées Diastase Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 139 Céréales instantanées Picot 5 fruits Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 140 Céréales instantanées Picot 5 légumes Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 141 Céréales instantanées Picot Cacao Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 141 Céréales instantanées Diastase Bio Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 142 Céréales instantanées Picot multicéréales Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 143 Céréales instantanées Picot pomme pruneau Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 143 Céréales instantanées Picot riz carotte Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 144 Céréales instantanées Picot riz miel Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 145 Céréales instantanées Picot vanille Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 145 Chloraminophene Gélule Casher pour pâque 53 Coveram Comprimé 5/5mg et 5/10mg 10/5mg et 10/10mg Casher pour pâque 54 Coversyl Comprimé péliculé 2,5 mg, 5 mg et 10 mg Casher hors pâque 61 Diamicron 60mg Comprimé à libération modifiée 60 mg Casher pour pâque k* 66 Diargal Poudre instantanée boîte de 400g Casher hors pâque 146 Eductyl adultes Suppositoire Référencé casher 68 Eductyl enfants Suppositoire Référencé casher 69 Fixorinox Suspension pour pulvérisation nasale Casher pour pâque 70 Fludex 1,5mg Comprimé pelliculé à libération prolongée 1,5mg Casher pour pâque 71 Gallia anti régurgitations 1 et 2 Poudre Casher pour pâque,lait non surveillé 147 Gallia Calisma 1 et 2 lait infantile et de suite Poudre instantanée boîte de 400g et 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 148 Gallia Croissance Poudre instantanée boite métal de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 150 Gallia HA 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 151 Gallia Junior Lait en poudre Casher hors pâque ,lait non surveillé 152 Gallia lactofidus 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 850g Casher pour pâque,lait non surveillé 153 Gallia –STD 1 et 2 Lait infantil et lait de suite pour nourissons Casher hors pâque,lait non surveillé 154 Galliagest premium 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 400g et de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 156 Guigoz 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque K*,lait non surveillé 157 Guigoz BAA Lait instantané pour nourrisson Casher pour pâque K*,lait non surveillé 159 Gigoz croissance poudre Aliment lacté en poudre instantanée Casher hors pâque,lait non surveillé 160 Guigoz Evolia Relais 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 161 Guigoz expert 1 et 2 Lait infantile en poudre instantané Casher pour pâque k*,lait non surveillé 162 Guigoz expert AC Poudre Toléré hors pâque 163 Guigoz expert AR Poudre Casher hors pâque,lait non surveillé 164 Guigoz expert HA 1 Poudre instantanée boîte de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 165 Guigoz expert HA 2 Poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 165 Harpadol arkogelules Gélule Casher pour pâque 73 Helicidine 10 %sans sucre sirop édulcoré Sirop Casher pour pâque 73 Ketum 2,5 % Gel 2,5% Référencé casher 74 Ketum 100 mg Comprimé pelliculé Casher pour pâque k* 7512 Le Mediel 2013
  • 14. Index des produits par ordre alphabétique et certification CasherNOM COMMERCIAL FORME GALÉNIQUE ET DOSAGE CERTIFICATION PAGEKetum 200mg LP Comprimé à libération prolongée Casher pour pâque k* 79Monocrixo L.P Gélule 100,150 et 200mg Toléré 82Multicrom 2 % Collyre en solution à 2% Référencé casher 85Nidal 1 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 166Nidal 2 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 166Nidal AR Poudre Casher hors pâque,lait non surveillé 167Nidal croissance 3 Préparation lactée en poudre boîte de 800g Toléré hors pâque,lait non surveillé 168Nidal excel HA 1 et 2 Laits en poudre instantanés boîte métal de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 169Nidal formule épaissie 1 et 2 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 170Nidal pelargon 1 et 2 lait infantile et de suite Laits en poudre instantanés boîte métal de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 171Nidal relais 1 et 2 Lait en poudre instantanés boîte métal de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 172Novalac 1 et 2 Lait en poudre instanée,boîte de 400 et 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 174Novalac 3 Aliment lacté Casher hors pâque,lait non surveillé 174Novalac allernova AR Poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 175Novalac AR digest Poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 175Novalac Calinova 1 et 2 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 176Novalac Diarinova Poudre Casher pour pâque k*,lait non surveillé 176Novalac Fe 1 et 2 boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 177Novalac HA 1 et 2 Boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 177Novalac Hydranova Solution de réhydratation orale sachet Casher hors pâque,lait non surveillé 178Novalac Relia 1 et 2 Lait en poudre Toléré hors pâque,lait non surveillé 179Novalac Riz Poudre instantanée Casher hors pâque,lait non surveillé 179Novalac S Lait écrémé Casher pour pâque K*,lait non surveillé 180Novalac transit + 0 – 6 mois Boîte de 800g , lait ecrémé Casher pour pâque k*,lait non surveillé 180Novalac Transit + 2 Boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 181Picolite Solution de réhydratation , sachet 20g Casher pour pâque,lait non surveillé 181Picot Bebe Gourmand Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 182Picot Bio 1 et 2 Boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 183Picot croissance de 10 mois à 3 ans Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 185Picot Epailis 1 et 2 Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 185Picot pepti junior 4 mois sans lait Flocons de céréales Casher hors pâque 187Picot pepti junior 6 mois sans lait vanille Flocons de céréales Casher hors pâque 188Picot Nutrition Quotidienne Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 188Picot Hypoallergenique 1 et 2 Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 190Picot Pepti Junior 1 et 2 Poudre Casher pour pâque k*,lait non surveillé 191Picot Picoba 1 et 2 Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 193Picot Relais 1 et 2 Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 194Picot Riz 1 et 2 Poudre Instantanée Toleré pour päque K* 196Picot SL sans Lactose Poudre instantanée ,boîte de 350g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 198Pré Bledilait , formule pour prématurés Poudre instantanée ,boîte de 400g Casher hors pâque,lait non surveillé 199Pré Gallia formule pour prématurés Poudre instantanée ,boîte de 400g Casher hors pâque,lait non surveillé 199Pré Guigoz expert,formule pour prématurés Lait poudre , boîte de 400g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 200Pré Nidal formule pour prématurés Poudre instantanée ,boîte de 400g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 201Preterax Comprimé péliculé 2 mg/0,625 mg Casher pour pâque K* 86Procoralan Comprimé pelliculé 5mg et 7,5mg Casher pour pâque K* 92Prodinan Gélule 160mg Casher pour pâque 97Prokinyl L.P Gélule à libération prolongée 15mg Casher pour pâque k* 98Protelos Granulé pour suspension buvable 2g Casher pour pâque k* 99Psylia Poudre effervescente pour suspension buvable Casher hors pâque 103Stablon Comprimé enrobé 12,5 mg Casher pour pâque k* 104Temerit Comprimé quadrisécable 5 mg Casher pour pâque k* 105Temeritduo Comprimé péliculé 5mg/12,5mg et 5mg/25mg Casher pour pâque k* 108Tigreat Comprimé pelliculé 2,5 mg Casher pour pâque 113Timoferol Gélule Casher pour pâque k* 115Trivastal Comprimé enrobé à libération prolongée 50 mg Casher pour pâque 116Valdoxan 25mg Comprimé pelliculé Casher pour pâque k* 118Zofenil Comprimé pelliculé 15 mg et 30 mg Casher pour pâque k* 121Zofenilduo Comprimé pelliculé 30 mg/12,5 mg Casher pour pâque k* 125 Le Mediel 2013 13
  • 15. 14 Le Mediel 2013
  • 16. ADENURIC® MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI : ADENURIC® Affections cardio-vasculaires : Fébuxostat Le traitement par fébuxostat n’est pas recommandé chez les Comprimé pelliculé de 80 mg et 120 mg patients atteints de cardiopathie ischémique ou d’insuffisance cardiaque Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé congestive. Casher pour pâque K* Au cours des études APEX et FACT, il a été observé dans le groupe fébuxostat comparativement au groupe allopurinol une incidence numériquement plus élevée des évènements cardiovasculaires APTC COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : P comp pellic (critères définis selon l’Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) rapportés ADENURIC 80 mg par les investigateurs comprenant les décès pour cause cardiovasculaire, les Fébuxostat 80 mg infarctus du myocarde non fatals, les AVC non fatals) égale à 1,3 événements pour 100 patients-années contre 0,3 respectivement. Cette Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 76,50 mg augmentation n’a pas été observée dans l’étude CONFIRMS (voir rubrique « ADENURIC 120 mg : Propriétés pharmacodynamiques » pour les caractéristiques détaillées des études). Fébuxostat 120 mg Les résultats combinés des études de phase III (études APEX, FACT et Excipients à effet notoire : lactose monohydraté. 114,75 mg CONFIRMS) ont montré une incidence des évènements APTC rapportés par Liste des excipients : les investigateurs de 0,7 événement pour 100 patients-années contre 0,6 dans le groupe allopurinol. Au cours des études d’extension à long terme Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, l’incidence des évènements APTC rapportés par les investigateurs était de stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, 1,2 pour 100 patients-années dans le groupe fébuxostat contre 0,6 dans le silice colloïdale hydratée. groupe allopurinol. Aucune différence statistiquement significative n’a été Pelliculage du comprimé : Opadry II, jaune 85F42129 contenant : observée et aucune relation de cause à effet n’a été établie avec le polyvinylalcool, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fébuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés étaient des fer jaune (E172). antécédents d’athérosclérose et/ou d’infarctus du myocarde ou d’insuffisanceFORME PHARMACEUTIQUE : cardiaque congestive. ADENURIC 80 mg : Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en Allergie au médicament/hypersensibilité : forme de gélule avec la gravure « 80 » sur une face. De rares cas de graves réactions allergiques/d’hypersensibilité, ADENURIC 120 mg : Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en incluant un syndrome de Stevens-Johnson pouvant être fatal, et de forme de gélule avec la gravure « 120 » sur une face. réaction/choc anaphylactique aigu, ont été rapportés après commercialisation.DONNEES CLINIQUES : Dans la plupart des cas, ces réactions sont survenues durant le premier mois de traitement par fébuxostat. Pour certains de ces patients, il a été rapportéIndications thérapeutiques : une insuffisance rénale et/ou un antécédent d’hypersensibilité à l’allopurinol. Traitement de l’hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt Dans certains cas, les réactions graves d’hypersensibilité étaient associées àd’urate s’est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus une atteinte rénale ou hépatique. Les patients doivent être informés deset/ou d’arthrite goutteuse). signes et symptômes des réactions allergiques/d’hypersensibilité et doivent ADENURIC est indiqué chez l’adulte. être étroitement surveillés au regard de ces symptômes (voir rubrique «Posologie et mode d’administration : Effets indésirables »). CTJ : 1,34€. Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement arrêté en cas de Posologie : survenue de réactions graves allergiques/d’hypersensibilité, incluant le La dose recommandée d’ADENURIC est de 80 mg une fois par syndrome de Stevens-Johnson, étant donné que l’arrêt précoce du jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. traitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une Si l’uricémie est > 6 mg/dl (357 µmol/l) après deux à quatre réaction allergique/d’hypersensibilité incluant le syndrome de Stevens- semaines de traitement, l‘administration d’ADENURIC 120 mg une Johnson ou une réaction/choc anaphylactique aigu, le traitement par fois par jour peut être envisagée. fébuxostat ne doit jamais être réinstauré. L’action d’ADENURIC est suffisamment rapide pour permettre un nouveau Crise de goutte :dosage de l’uricémie après deux semaines de traitement. L’objectif Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant lathérapeutique est la diminution et le maintien de l’uricémie au-dessous de 6 disparition complète d’une crise de goutte. Comme avec les autres hypo-mg/dl (357μmol/l). uricémiants, des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement enUn traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au raison d’une variation de l’uricémie qui entraîne une mobilisation des cristauxmoins six mois (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’urate à partir des dépôts tissulaires (voir rubriques « Effets indésirables »d’emploi »). et « Propriétés pharmacodynamiques »).Sujet âgé : Lors de l’instauration d’un traitement par fébuxostat, un traitement préventif Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients de la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien ou par laâgés (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). colchicine est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). En cas de survenue dune crise deInsuffisance rénale : goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de fébuxostat. Un Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administréprésentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’efficacité et la simultanément. La fréquence et l’intensité des crises de goutte diminuent lorstolérance n’ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une de la poursuite du traitement par fébuxostat.insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voirrubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Dépôt de xanthine : Comme avec les autres hypo-uricémiants, chez les patients ayantInsuffisance hépatique : une production d’urate fortement accrue (par exemple affection maligne La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine auune insuffisance hépatique légère. L’expérience clinique est limitée chez les niveau urinaire peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pourpatients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’efficacité et la entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l’absence d’expériencetolérance du fébuxostat n’ont pas été étudiées chez les patients présentant clinique avec le fébuxostat dans cette population, son administration n’estune insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh). pas recommandée chez ces patients.Greffe d’organe : Mercaptopurine/azathioprine : En l’absence d’expérience clinique chez le patient ayant reçu une L’administration du fébuxostat n’est pas recommandée chez lesgreffe d’organe, l’utilisation de fébuxostat n’est pas recommandée chez ces patients traités par mercaptopurine/azathioprine (voir rubrique « Interactionspatients (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Si cettePopulation pédiatrique : association ne peut être évitée, les patients devront être étroitement La sécurité et l’efficacité d’ADENURIC chez les enfants de moins surveillés. Une diminution de la posologie de mercaptopurine oude 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. d’azathioprine est recommandée afin d’éviter les possibles effets hématologiques (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments etMode d’administration : autres formes d’interactions »).Voie orale. Théophylline : ADENURIC doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en Le fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patientsdehors des repas. traités par théophylline, et la théophyllinémie doit être surveillée au début duCONTRE-INDICATIONS : traitement par fébuxostat (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubriques « Effets indésirables » et « Liste des excipients »). Le Médiel 2013 15
  • 17. ADENURIC®Affections hépatiques : Antiacides : Les résultats combinés des études cliniques de phase III ont La prise concomitante d’un antiacide contenant des hydroxydesmontré de légères anomalies du bilan hépatique chez des patients (5,0%) de magnésium et d’aluminium a retardé l’absorption du fébuxostat (d’environtraités par fébuxostat. une heure) et a induit une diminution de 32% de la Cmax, mais sansLa réalisation d’un bilan hépatique est recommandée avant l’instauration du modification significative de l’ASC. Le fébuxostat peut donc être administrétraitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en fonction du sans tenir compte de la prise concomitante d’un anti-acide.jugement clinique (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). FECONDITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT :Affections de la thyroïde : Grossesse : Au cours des études d’extension en ouvert à long terme, une Les données recueillies sur un nombre très limité de grossessesaugmentation du taux de TSH (> 5,5 µUI/ml) a été observée chez des nont pas révélé d’effet délétère du fébuxostat sur la grossesse ou sur lepatients traités au long cours par fébuxostat (5,5%). Le fébuxostat doit être foetus / nouveau-né. Les études menées chez lanimal n’ont pas montréprescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la deffets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développementfonction thyroïdienne (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). embryonnaire ou fœtal ou la mise bas (voir rubrique « Données de sécuritéLactose : Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients précliniques »). Le risque potentiel en clinique nest pas connu. Le fébuxostatprésentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pasprendre ce médicament. Allaitement : L’excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n’est pas connue.INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES Des études menées chez l’animal ont montré une excrétion du principe actifD’INTERACTIONS dans le lait et une altération du développement des petits allaités. Mercaptopurine/azathioprine : Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. En raison de son mécanisme d’action inhibiteur de la Xanthine Le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.Oxydase (XO), l’administration concomitante de fébuxostat n’est pas Fécondité :recommandée. Les études de reproduction chez l’animal à des doses allantL’inhibition de la XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des jusqu’à 48 mg/kg/jour n’ont pas montré d’effets néfastes dose dépendant surconcentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une toxicité la fécondité (voir rubrique « Données de sécurité précliniques »).(voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). L’effet d’ADENURIC sur la fécondité chez l’homme n’est pas connu.Aucune étude d’interaction du fébuxostat avec les médicaments métaboliséspar la XO n’a été menée. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET AAucune étude d’interaction entre le fébuxostat et une chimiothérapie UTILISER DES MACHINES :cytotoxique n’a été menée.Aucune donnée n’est disponible quant à la sécurité d’emploi du fébuxostat • Somnolence,au cours d’un traitement cytotoxique. • sensations vertigineuses, • paresthésies etThéophylline : • vision floue ont été rapportés au cours du traitement par Aucune étude d’interaction n’a été menée avec le fébuxostat, mais fébuxostat.l’inhibition de la XO peut induire une élévation de la théophyllinémie (une Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d’utiliserinhibition du métabolisme de la théophylline a été décrite avec dautres des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu’ils ne sontinhibiteurs de la XO). pas assurés qu’ADENURIC ne nuit pas à leurs performances.Il est recommandé d’être prudent en cas d’administration concomitante deces deux principes actifs, et de surveiller la théophyllinémie en début de EFFETS INDESIRABLES :traitement par fébuxostat. Résumé du profil de sécurité :Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes UGT. Les des études cliniques (4 072 patients traités par au moins une dose de 10 mgmédicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non à 300 mg) et après commercialisation sontstéroïdiens et le probénécide, pourraient théoriquement affecter l’élimination • des crises de goutte,du fébuxostat. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de • des anomalies de la fonction hépatique,fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à une • des diarrhées, des nausées,augmentation de l’exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t1/2 • des maux de tête,26%). • des éruptions etAu cours des études cliniques, l’administration de naproxène ou d’autres • des œdèmes.anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la Cox 2 na pas été Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère ou modérée.associée à une augmentation cliniquement significative des événements De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, dont certainesindésirables. Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec étaient associées à des symptômes généraux, ont été observées aprèsle naproxène sans qu’une adaptation de la posologie du fébuxostat ou du commercialisation.naproxène ne soit nécessaire. Liste tabulée des effets indésirables :Inducteurs de la glycuronidation : Les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), survenant chez les patientsmétabolisme et diminuer l’efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l’uricémie traités par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.est donc recommandé une à deux semaines après le début d’un traitement Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar un inducteur puissant de la glycuronidation. par ordre de sévérité décroissante.A l’inverse, l’arrêt du traitement par un inducteur pourrait se traduire par une Tableau 1 : effets indésirables lors des études de phase III, des étudesaugmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat. d’extension à long terme et après commercialisationColchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine : Affections hématologiques et Rare : Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la du système lymphatique Pancytopénie, thrombocytopéniecolchicine ou l’indométacine sans adaptation de la dose de l’une ou l’autre Affections du système Raredes substances actives. immunitaire Réaction anaphylactique*,Aucune adaptation posologique du fébuxostat n’est nécessaire en cas hypersensibilité médicamenteuse*d’administration concomitante d’hydrochlorothiazide.Aucune adaptation posologique de la warfarine n’est nécessaire en casd’administration concomitante avec le fébuxostat.L’administration concomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise Troubles endocriniens Peu fréquentpar jour) et de warfarine n’a pas montré d’effet sur la pharmacocinétique de TSH sanguine augmentéela warfarine chez des sujets sains. L’INR et l’activité du facteur VII n’ont pasnon plus été affectés par la co-administration de fébuxostat. Affections oculaires RareDésipramine/substrats du CYP2D6 : Vision trouble Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro.Lors d’une étude chez le volontaire sain, l’administration de 120 mg Troubles du métabolisme et de Fréquent***d’ADENURIC une fois par jour a conduit à une augmentation moyenne de la nutrition Crises de goutte22% de l’ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d’un Peu fréquentfaible effet inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. Diabète sucré, hyperlipidémie,L’administration concomitante de fébuxostat avec d’autres substrats du diminution de l’appétit, prise deCYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d’adaptation de la posologie de ces poidsproduits. Rare Perte de poids, augmentation de l’appétit, anorexie16 Le Médiel 2013
  • 18. ADENURIC®Affections psychiatriques Peu fréquent Affections du rein et des voies Peu fréquent Diminution de la libido, insomnie urinaires Insuffisance rénale, lithiase Rare rénale, hématurie, pollakiurie, Nervosité protéinurie RareAffections du système nerveux Fréquent Néphrite tubulo-interstitielle*, Maux de tête miction impérieuse Peu fréquent Sensations vertigineuses, Affections du système de Peu fréquent paresthésies, hémiparésie, reproduction et des seins Dysfonction érectile somnolence, altération du goût, hypoesthésie, hyposmie Troubles généraux et Fréquent anomalies au site OedèmeAffections auditives et du Rare d’administration Peu fréquentlabyrinthe Acouphènes Fatigue, douleurs thoraciques, gêne dans la poitrineAffections cardiaques Peu fréquent Rare Fibrillation auriculaire, palpitations, Soif anomalies de l’ECG Modifications des paramètres Peu fréquentAffections vasculaires Peu fréquent biologiques Augmentation de l’amylasémie, Hypertension, bouffées diminution de la numération vasomotrices, bouffées de chaleur plaquettaire, diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre deAffections respiratoires Peu fréquent lymphocytes, Dyspnée, bronchite, infections des augmentation de la créatininémie, voies respiratoires supérieures, diminution de l’hémoglobinémie, toux augmentation de l’urémie, augmentation de laAffections gastro-intestinales Fréquent triglycéridémie, Diarrhées**, nausées augmentation de la Peu fréquent cholestérolémie, diminution de Douleurs abdominales, distension l’hématocrite, augmentation de la abdominale, reflux gastro- lactate déshydrogénase dans le œsophagien, vomissements, sang, augmentation de la kaliémie sécheresse buccale, dyspepsie, Rare constipation, selles fréquentes, Augmentation de la glycémie, flatulences, gêne gastro- allongement du temps de intestinale céphaline activée, diminution des Rare globules rouges, augmentation Pancréatite, ulcération de la des phosphatases alcalines dans bouche le sangAffections hépatobiliaires Fréquent *Effets indésirables liés au traitement issus des données après Anomalies du bilan hépatique** commercialisation. Peu fréquent **Les résultats combinés des études de phase III ont montré des Cholélithiase diarrhées non infectieuses et des anomalies de la fonction Rare hépatique plus fréquentes chez les patients traités de façon Hépatite, jaunisse* concomitante par la colchicine. ***Voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques » pourAffections de la peau et du Fréquent l’incidence des crises de goutte dans les études de phase IIItissu sous-cutané Éruptions (incluant éruptions de randomisées et contrôlées.. type varié rapportées avec une Description des événements indésirables spécifiques : fréquence plus faible, voir ci- De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, dessous) incluant le syndrome de Stevens-Johnson et de réaction/choc Peu fréquent anaphylactique ont été observées après commercialisation Dermatite, urticaire, prurit, Le syndrome de Stevens-Johnson est caractérisé par une éruption cutanée décoloration de la peau, lésions progressive, accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses et une cutanées, pétéchie, éruption irritation oculaire. Les réactions d’hypersensibilité au fébuxostat peuvent être maculaire, éruption maculo- associées aux symptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par papuleuse, éruption papuleuse une éruption maculo-papuleuse infiltrée, une éruption généralisée ou Rare exfoliative, mais aussi des lésions cutanées, un œdème de la face, de la Syndrome de Stevens-Johnson*, fièvre, des anomalies du bilan sanguin telles qu’une thrombocytopénie, et angioedème*, éruption atteinte d’un organe unique ou multiviscérale (du foie et des reins incluant généralisée (grave)*, érythème, une néphrite tubulo-interstitielle) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et éruption exfoliative, éruption précautions d’emploi »). Les crises de goutte ont fréquemment été folliculaire, éruption vésiculaire, observées peu après le début du traitement et au cours des premiers mois. éruption pustuleuse, éruption Par la suite, la fréquence des crises de goutte diminue dans le temps. prurigineuse*, éruption Comme pour les autres hypouricémiants, une prophylaxie des crises de érythémateuse, éruption goutte est recommandée (voir rubriques « Posologie et mode morbilliforme, alopécie, d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). hyperhydrose. SURDOSAGE :Affections musculo- Peu fréquent Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.squelettiques et systémiques Arthralgie, arthrite, myalgies, Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et comporter des douleurs musculo-squelettiques, mesures de soutien. faiblesse musculaire, spasmes musculaires, contracture PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : musculaire, bursite Propriétés pharmacodynamiques : Rare Groupe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la Rhabdomyolyse*, raideur synthèse d’acide urique, code ATC : M04AA03. articulaire, raideur musculo- squelettique Le Médiel 2013 17
  • 19. ADENURIC®Mécanisme d’action : moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines deux études pivots de phase III.chez l’homme et résulte de la cascade hypoxanthine → xanthine → acide Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase III (résultatsurique. combinés)Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Lefébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de 11diminution de l’uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat estun inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, 10sa constante d’inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat Placeboinhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux Uricémie moyenne ± ESM (mg/dl) 9concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymesintervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine 8désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotatephosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou 7 Allopurinolpurine nucléoside phosphorylase). 6Efficacité cliniques et sécurité : ADENURIC 80 mg L’efficacité d’ADENURIC a été démontrée au cours de trois 5études pivots de phase III (les deux études pivots APEX et FACT et l’étudeadditionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4 101 patients 4présentant une hyperuricémie et une goutte. ADENURIC 120Au cours de ces 2 études, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de 3l’allopurinol pour diminuer et maintenir l’uricémie. Le critère principald’efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des ADENURIC 240 2patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) au cours des 3 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52dernières mesures mensuelles.Au cours de l’étude additionnelle de phase III CONFIRMS, dont les résultats Semaineont été obtenus après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, le BL=entrée ESM = erreur standard de la moyennecritère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant uneuricémie < 6,0 mg/dl à la dernière visite.Aucun patient ayant reçu une greffe d’organe n’a été inclus dans ces études Note :(voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). 509 patients ont reçu l’allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10Étude APEX : patients dont la créatininémie était > 1,5 et < 2.0 mg/dl ont reçu 100 mg L’étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study 1x/jour (10 patients sur 268 dans l’étude APEX). La dose de 240 mg a étéof Febuxostat) est une étude de phase III multicentrique randomisée, menée utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux foisen double insu, d’une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo et supérieure à la dose maximale recommandée.allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans les Etude CONFIRMS :groupes suivants : placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour L’étude CONFIRMS est une étude de phase III, randomisée,(n=267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg contrôlée, d’une durée de 26 semaines dont l’objectif était d’évaluer laune fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n=258] tolérance et l’efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg comparativement àchez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dl ou 100 mg une l’allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentantfois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dl et une hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe ADENURIC≤ 2,0 mg/dl). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose 40 mg une fois par jour (n = 757), groupe ADENURIC 80 mg une fois parrecommandée) à été étudiée pour évaluer la tolérance. jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois par jour (n = 756). AuLétude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative moins 65% des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance ded’ADENURIC 80 mg une fois par jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par la créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min).jour par rapport à l’allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire pendant les 26mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l’uricémie en dessous du semaines de traitement. La proportion de patients avec une uricémie < 6seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l) (voir tableau 2 et figure 1). mg/dl (357 µmol/l) à la dernière visite était de 45% dans le groupe fébuxostatÉtude FACT : 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe Létude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une allopurinol 300/200 mg.étude de phase III multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux :durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760) L’étude APEX a évalué l’efficacité chez 40 patients insuffisantspatients ont été randomisés dans les groupes suivants : ADENURIC 80 mg rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/dl et ≤ 2,0 mg/dl).une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe allopurinol, la doseallopurinol 300 mg une fois par jour (n=253). Létude FACT a montré la a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d’efficacité a étésupériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois par jour atteint sous ADENURIC chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mget d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol une fois par jour) et 60% (240 mg une fois par jour) des patients contre 0%administré à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le des patients inclus dans le groupe allopurinol 100 mg une fois par jour etmaintien de l’uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l). dans le groupe placebo. La diminution de l’uricémie en pourcentage n’a pasLe tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’efficacité. différé de façon cliniquement significative en fonction de l’état de la fonctionTableau 2 Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le groupe(357 µmol/l) Au cours des trois dernières visites mensuelles dysfonction rénale sévère). Une analyse, définie de façon prospective dans l’étude CONFIRMS, effectuée chez les patients atteints de goutte présentantÉtude ADENURIC ADENURIC Allopurinol une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés) a 80 mg 120 mg 1x/jour 300/100 mg montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l’allopurinol 1x/jour 1x/jour1 300/200 mg pour abaisser l’uricémie en deçà de 6 mg/dl.APEX 48% * 65% *, # 22% Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥ 10 mg/dl :(28 semaines) (n=262) (n=269) (n=268) L’uricémie initiale était ≥ 10 mg/dl chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément). Dans ceFACT 53%* 62%* 21% sous-groupe, le critère principal d’efficacité (uricémie < 6,0 mg/dl aux 3(52 semaines) (n=255) (n=250) (n=251) dernières visites) a été atteint sous ADENURIC chez 41% (80 mg une fois par jour), 48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour)Résultats regroupés 51%* 63%*, # 22% des patients contre 9% des patients inclus dans le groupe allopurinol 300 (n=517) (n=519) (n=519) mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo. Au cours de l’étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal1 d’efficacité (uricémie < 6 mg/dl à la dernière visite) parmi ceux ayant une Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour uricémie initiale ≥ 10 mg/dl était de 27% (66/249) chez les patients traités par(n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dl) ou fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49% (125/254) chez les patients traités300 mg une fois par jour (n=509) ont été regroupés pour les analyses. par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31% (72/230) chez les patients* p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg traités par allopurinol 300/200 mg. Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de laLa diminution de luricémie sous l’effet d’ADENURIC a été rapide et crise de goutte :persistante. Une réduction de l’uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dl (357 Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8µmol/l) a été notée dès la visite en semaine 2 et s’est maintenue pendant semaines, une proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostattoute la durée du traitement. La figure 1 présente l’évolution de l’uricémie 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte18 Le Médiel 2013
  • 20. ADENURIC®comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%), allopurinol 300 mg Absorption :(23%) et placebo (20%). Les crises ont augmenté après la période de L’absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 – 1 ,5 h) et élevée (au moinsprophylaxie puis ont diminué graduellement au cours du temps. Entre 46% et 84%).55% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 Après des doses orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois parà la semaine 28. Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières jour, la Cmax est respectivement d’environ 2,8 3,2 µg/ml et 5,0 5,3 µg/ml. Lasemaines de l’étude (semaine 24 – semaine 28) ont été observées chez 15% biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat n’a pas étédes sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg, 14% des sujets du groupe étudiée. A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ouallopurinol 300 mg et 20% des sujets du groupe placebo. d’une dose unique de 120 mg avec un repas riche en lipide, la Cmax aEtude FACT : diminué de respectivement 49% et 38% et l’ASC de 18% et 16%. Aucune Au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une modification cliniquement significative du pourcentage de diminution deproportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a l’uricémie n’a été cependant observée quand ce paramètre a été mesurénécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupes (doses répétées de 80 mg). ADENURIC peut donc être pris conjointement oufébuxostat 80 mg (22%) et allopurinol 300 mg (21%). Après la période de non avec une prise alimentaire. Distribution : Le volume apparent deprophylaxie de 8 semaines, l’incidence des crises a augmenté puis a distribution à l’état d’équilibre (Vss/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après desgraduellement diminué au cours du temps (64% et 70% des sujets ont reçu doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéinesun traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 52). Les plasmatiques est d’environ 99,2% (principalement à l’albumine) et estcrises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et 120 mg.(semaine 49 – semaine 52) ont été observées chez 6 à 8% des sujets du La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d’environgroupe fébuxostat 80/120 mg et 11% des sujets du groupe allopurinol 300 82% à 91%.mg. La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de Biotransformation :goutte (études APEX et FACT) a été numériquement plus faible dans les Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via legroupes où l’uricémie moyenne après l’entrée dans l’étude avait été < 6,0 système enzymatique diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et parmg/dl, < 5,0 mg/dl ou < 4,0 mg/dl que dans le groupe où elle avait été ≥ 6,0 oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylésmg/dl au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés20 – semaine 24 à semaines 49 – 52). dans le plasma chez lhomme. Des études in vitro sur microsomesAu cours de l’étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant nécessité hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaientun traitement de la crise de goutte (du 1er jour au 6ème mois) étaient de principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le31% et 25% respectivement dans le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 etallopurinol. Aucune différence n’a été observée entre la proportion de 1A9.patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte entre le groupefébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat 40 mg. Élimination : Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. AprèsEtudes d’extension en ouvert à long terme : administration par voie orale d’une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au Etude EXCEL (C02-021) : l’étude EXCEL était une étude 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme ded’extension de phase III, d’une durée de 3 ans, effectuée en ouvert, fébuxostat inchangé (3%), d’acyl glycuronide de la substance active (30%),multicentrique, randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) ettolérance chez les patients qui avaient terminé les études pivots de phase III d’autres métabolites inconnus (3%). En dehors de l’excrétion urinaire, près(APEX ou FACT). Au total 1 086 patients ont été inclus : groupe ADENURIC de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de fébuxostat80 mg une fois par jour (n = 649), groupe ADENURIC 120 mg une fois par inchangé (12%), d’acyl glycuronide de la substance active (1%), de sesjour (n = 292) et groupe allopurinol 300/100 mg une fois par jour (n = 145). métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d’autresEnviron 69% des patients n’ont pas nécessité de modification de leur métabolites inconnus (7%).traitement pour parvenir à un traitement final stable. Les patients ayant 3mesures d’uricémie consécutives > 6 mg/dl ont été sortis de l’étude. Les Insuffisance rénale :niveaux d’uricémie se sont maintenus au cours du temps (91% et 93% Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC,respectivement des patients traités par fébuxostat 80 mg et 120 mg avaient la Cmax du fébuxostat n’est pas différente entre les patients présentant uneune uricémie < 6 mg/dl à 36 mois). Les données recueillies pendant 3 ans insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à des sujets àont montré une diminution de l’incidence des crises de goutte, un traitement fonction rénale normale. L’ASC moyenne totale du fébuxostat a été environpour une crise de goutte s’étant avéré nécessaire chez moins de 4% des 1,8 fois plus élevée chez les patients présentant une dysfonction rénalepatients (plus de 96% des patients n’ont pas été traités pour une crise de sévère que chez les sujets à fonction rénale normale (13,2 µg.h/ml contre 7,5goutte) entre les 16ème et 24ème mois et entre les 30ème et 36ème mois. µg.h/ml). La Cmax et l’ASC des métabolites actifs ont été respectivement deuxRespectivement 46 et 38% des patients ayant un traitement final stable par et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n’estfébuxostat 80 ou 120 mg une fois par jour ont eu une résolution complète du cependant nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénalepremier tophus palpable entre la visite initiale et la dernière visite. L’étude légère à modérée.TMX-01-005 (FOCUS) était une étude d’extension de phase II d’une duréede 5 ans, en ouvert, multicentrique, évaluant la tolérance chez les patients Insuffisance hépatique :qui avaient terminé les 4 semaines de traitement par fébuxostat en double Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC,aveugle de l’étude de détermination de doses TMX-00-004. 116 patients ont la Cmax et l’ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sontété inclus et ont été traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour. 62% des significativement différents entre les patients présentant une insuffisancepatients n’ont pas nécessité d’ajustement de la posologie pour maintenir une hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-uricémie < 6 mg/dl et 38% des patients ont nécessité une adaptation de la Pugh) par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Aucune étudeposologie avant d’atteindre un traitement final stable. La proportion de n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatiquepatients avec une uricémie < 6 mg/dl (357 µmol/l) à la dernière visite était sévère (classe C de Child-Pugh).supérieure à 80% (de 81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat. Au Age :cours des études cliniques de phase III, de légères anomalies du bilan Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, aucunehépatique ont été enregistrées chez des patients (5,0%) traités par le différence significative de l’ASC du fébuxostat n’a été observée entre desfébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec l’allopurinol sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.(4,2%) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).Au cours des études d’extension ouvertes à long terme, une augmentation Sexe :du taux de TSH (>5,5 µUI/ml) a été constatée chez des patients traités au Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, lalong cours par le fébuxostat (5,5%) et par l’allopurinol (5,8%) (voir rubrique « Cmax et l’ASC du fébuxostat ont été plus élevées de respectivement 24% etMises en garde spéciales et précautions d’emploi »). 12% chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l’ASC corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deuxPropriétés pharmacocinétiques : sexes. Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n’est nécessaire. Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques Données de sécurité précliniques :en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose- Les effets observés lors des études précliniques sont généralementdépendante à la suite de l’administration de doses uniques et répétées de 10 survenus à des expositions supérieures à l’exposition maximale chezà 120 mg. L’ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle pour des l’homme.doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg. Aucune accumulation notable Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité :n’a été observée lors de l’administration de 10 à 240 mg toutes les 24 Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significativeheures. La demi-vie terminale d’élimination apparente moyenne du des tumeurs de la vessie (papillomes et carcinomes à cellulesfébuxostat (t1/2) est d’environ 5 à 8 heures. Des analyses transitionnelles) n’a été observée qu’en association à des calculs de xanthinepharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l’expositionchez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été humaine). Aucune augmentation significative d’un autre type de tumeur natraités par ADENURIC 40 à 240 mg une fois par jour. En règle générale, les été observée chez la souris et le rat male ou femelle.paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont Ces observations sont considérées comme une conséquence d’uneété similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces composition de l’urine et d’un métabolisme des purines spécifiques àderniers sont représentatifs pour l’évaluation pharmacocinétique/ l’espèce et comme dépourvues de signification en clinique. Une batteriepharmacodynamique chez les patients atteints de goutte. standard de tests de génotoxicité n’a révélé aucun effet génotoxique biologiquement pertinent du fébuxostat. Le fébuxostat à des doses orales Le Médiel 2013 19
  • 21. ALTEIS®allant jusqu’à 48 mg/jour n’a montré aucun effet sur la fertilité et la capacité Si une diminution plus importante de la pression artérielle est nécessaire, lade reproduction chez le rat male ou femelle. Aucun signe d’altération de la posologie dolmésartan médoxomil peut être augmentée à 40 mg par jour enfertilité, d’effet tératogène ou d’effet délétère sur le foetus lié au fébuxostat 1 prise ou lassociation à de lhydrochlorothiazide (diurétique) peut êtren’a été observé. Une toxicité maternelle à été observée aux doses élevées, envisagée.accompagnée dune réduction de l’indice de sevrage et du développement Laction antihypertensive de lolmésartan médoxomil apparaît dans les 2des petits chez le rat à une exposition d’environ 4,3 fois celle observée chez semaines suivant linstauration du traitement et atteint son maximum après 8l’homme. Des études de tératogenèse menées chez la rate gestante à une semaines environ. En tenir compte lors de ladaptation posologique deexposition équivalente à environ 4,3 fois lexposition humaine et chez la chaque patient.lapine gestante à une exposition d’environ 13 fois celle-ci n’ont révélé aucun Pour favoriser lobservance au traitement, il est recommandé de prendreeffet tératogène. ALTEIS chaque jour à la même heure, au cours ou en dehors des repas.DONNEES PHARMACEUTIQUES Sujets âgés Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique nestDurée de conservation : nécessaire chez les sujets âgés (voir ci-dessous pour les adaptations3 ans. posologiques en cas dinsuffisance rénale). Si une augmentation jusquà laPrécautions particulières de conservation : posologie maximale de 40 mg par jour savère nécessaire, la pressionPas de précautions particulières de conservation. artérielle doit être étroitement surveillée.Nature et contenu de l’emballage extérieur :Plaquette transparente (Aclar/PVC/Aluminium) de 14 comprimés. Insuffisance rénaleADENURIC 80 mg et ADENURIC 120 mg sont présentés en boîtes de 14, Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée28, 42, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés. (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologieToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. maximale dolmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en 1 prise, compte Précautions particulières d’élimination : tenu de lexpérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe dePas dexigences particulières. patients.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la ADENURIC 80 mg : EU/1/08/447/001, CIP 3400938572445 créatinine < 20 ml/min), lutilisation dolmésartan médoxomil est déconseillée (B/28) (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions demploi » et « ADENURIC 120 mg : EU/1/08/447/003, CIP 3400938572506 Propriétés pharmacocinétiques »). (B/28). Insuffisance hépatiqueListe I. Remboursement Sec. Soc. 65% et agrément Coll. Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patientsPrix : 37,66€. ayant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant uneDATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandéeL’AUTORISATION : dolmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en 1 prise et la posologieDate de première autorisation : 21 avril 2008. maximale ne doit pas dépasser 20 mg par jour en 1 prise.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est24/10/2012 V1A. recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par desTITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : diurétiques et/ou par dautres antihypertenseurs. MENARINI INTERNATIONAL Il ny a pas dexpérience de lutilisation dolmésartan médoxomil chez les Operations Luxembourg S.A. patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi elle est déconseillée 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, dans cette population (voir rubriques « Mises en garde spéciales et Luxembourg. précautions demploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »).EXPLOITANT : Lolmésartan médoxomil ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une MENARINI FRANCE – obstruction biliaire (voir rubrique « Contre-indications »). 1/7, rue du Jura - SILIC 528 – Enfants et adolescents 94633 Rungis Cedex En raison dun manque de données defficacité et de tolérance, ALTEIS ne doit pas être utilisé chez lenfant et ladolescent de moins de 18 ALTEIS® ans. Olmésartan Médoxomil CONTRE-INDICATIONS Comprimé pelliculé de 10, 20, 40 mg Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients (voir rubrique Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé « Liste des excipients ») ; 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir Casher pour pâque rubriques « Mises en garde spéciales et précautions demploi » et « Grossesse et allaitement ») ; Obstruction biliaire (voir rubrique « PropriétésCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 1 comp pelli pharmacocinétiques »).ALTEIS 10 mg MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOIOlmésartan médoxomil 10,00 mg HypovolémieALTEIS 20 mg Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou uneOlmésartan médoxomil 20,00 mg déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régimeALTEIS 40 mg hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront êtreOlmésartan médoxomil 40,00 mg corrigées avant toute administration dolmésartan médoxomil.Liste des excipients Comprimé nu : cellulose microcristalline, lactose Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-monohydraté, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible aldostéronesubstitution, stéarate de magnésium. Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénalePelliculage: dioxyde de titane (E171), talc, hypromellose. dépendent de façon prédominante de lactivité du système rénine- angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-FORME PHARMACEUTIQUE : jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par dautres •ALTEIS 10 mg : comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas dhypotension « C13 » sur l’une des faces aiguë, dhyperazotémie, doligurie ou, plus rarement, à des cas dinsuffisance •ALTEIS 20 mg : comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un rénale aiguë. La survenue de tels effets ne peut être exclue avec les « C14 » sur l’une des faces antagonistes des récepteurs de langiotensine II. •ALTEIS 40 mg : comprimé pelliculé blanc, ovale, marqué d’un « C15 » sur l’une des faces. Hypertension rénovasculaire Il existe un risque accru dhypotension sévère et dinsuffisanceDONNEES CLINIQUES : rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de lartère rénale ou une sténose de lartère sur un rein fonctionnel unique sont traitésIndications thérapeutiques : par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. aldostérone.Posologie et mode d’administration : Insuffisance rénale et transplantation rénale Boîtes de 30 : CTJ : 0,42 € à 0,67 €. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale Boîtes de 90 : CTJ : 0,39 € à 0,63 €. traités par lolmésartan médoxomil, un contrôle périodique de la kaliémie etAdultes de la créatininémie est recommandé. Lutilisation dolmésartan médoxomil La posologie initiale dolmésartan médoxomil est de 10 mg par est déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère jour en 1 prise. (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques « Posologie et modeChez les patients insuffisamment contrôlés à cette dose, la posologie d’administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Aucune donnéedolmésartan médoxomil peut être augmentée à la posologie optimale de 20 nest disponible concernant lutilisation dolmésartan médoxomil chez lesmg par jour en 1 prise.20 Le Médiel 2013
  • 22. ALTEIS®patients ayant eu une transplantation rénale récente ou chez les patients ladministration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, deayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ouml/min). dautres médicaments susceptibles daugmenter les taux de potassium sérique (par exemple lhéparine) peut entraîner une élévation de la kaliémieInsuffisance hépatique (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions demploi ») et est Il ny a pas dexpérience chez les patients ayant une insuffisance donc déconseillée.hépatique sévère, aussi, lutilisation dolmésartan médoxomil estdéconseillée dans cette population (voir rubrique « Posologie et mode Autres antihypertenseursd’administration » pour les adaptations posologiques chez les patients ayant Leffet antihypertenseur de lolmésartan médoxomil peut êtreune insuffisance hépatique légère à modérée). majoré par lutilisation concomitante dautres antihypertenseurs.Hyperkaliémie Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Lutilisation de médicaments agissant sur le système rénine- Les AINS (y compris lacide acétylsalicylique à des doses > 3angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. Le risque, qui g/jour et les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs depeut être fatal, est augmenté chez les patients âgés, les patients atteints langiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtrationdinsuffisance rénale et les patients diabétiques, les patients traités de façon glomérulaire, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Uneconcomitante par des médicaments susceptibles daugmenter les taux surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratationplasmatiques de potassium et/ou chez les patients présentant des correcte du patient sont recommandées. Cette association peut égalementévénements intercurrents. diminuer leffet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs deAvant denvisager lutilisation concomitante de médicaments agissant sur le langiotensine II et donc en partie leur efficacité.système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être Autres médicamentsévalué et dautres alternatives considérées. Les principaux facteurs de risque Une légère diminution de la biodisponibilité de lolmésartan a étéà considérer pour lhyperkaliémie sont: le diabète, linsuffisance rénale, lâge observée après traitement par antiacides (hydroxyde daluminium et de(> 70 ans), lassociation avec un ou plusieurs médicaments agissant sur le magnésium). Ladministration concomitante de warfarine ou de digoxine nasystème rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de pas deffet sur la pharmacocinétique de lolmésartan.supplémentation potassique. Certains médicaments ou classesthérapeutiques de médicaments sont susceptibles dentraîner une Effets de lolmésartan médoxomil sur les autres médicamentshyperkaliémie : sels de régime contenant du potassium, diurétiquesépargneurs de potassium, IEC (inhibiteurs de lenzyme de conversion), Lithiumantagonistes des récepteurs de langiotensine II, AINS (anti-inflammatoires Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindrenon stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine, des valeurs toxiques ont été rapportées en cas dadministrationimmunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, triméthoprime, les concomitante de lithium avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion deévènements intercurrents, en particulier une déshydratation, une langiotensine et les antagonistes de langiotensine II. Par conséquent,décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation lutilisation concomitante de lolmésartan médoxomil et du lithium estde la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par déconseillée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautionsexemple lors dépisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple lors demploi »). Si cette association savère nécessaire, une surveillance strictedune ischémie aiguë dun membre, dune rhabdomyolyse, dun traumatisme de la lithiémie est recommandée.étendu). Une étroite surveillance de la kaliémie est recommandée chez les Autres interactionspatients à risque. Des études cliniques spécifiques ont été réalisées chez lesLithium volontaires sains avec la warfarine, la digoxine, lhydroxyde daluminium et Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de de magnésium, lhydrochlorothiazide et la pravastatine.langiotensine ll, lassociation au lithium est déconseillée (voir rubrique Aucune interaction cliniquement significative na été observée ; aucun effet«interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractions »). significatif de Iolmésartan médoxomil na été observé sur laSténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine ou de laobstructive digoxine. Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant In vitro, lolmésartan na pas montré deffets inhibiteurs cliniquementun rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9,obstructive devront faire lobjet dune attention particulière. 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et na pas ou peu deffet inducteur sur lactivité du cytochrome P450 chez le rat. Hyperaldostéronisme primaire De ce fait, aucune étude dinteraction in vivo avec les inhibiteurs et Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne inducteurs connus des enzymes du cytochrome P450 na été réalisée.répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par Aucune interaction clinique significative entre lolmésartan et lesinhibition du système rénine-angiotensine. médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citées ci-Lutilisation dolmésartan médoxomil est donc déconseillée chez ces patients. dessus, nest attendue.Différences ethniques GROSSESSE ET ALLAITEMENT Comme avec tous les autres antagonistes de langiotensine II, ladiminution de la pression artérielle sous lolmésartan médoxomil peut être Grossesselégèrement plus faible chez les patients de race noire, probablement en Lutilisation des antagonistes des récepteurs de langiotensine lIraison de la prévalence plus élevée dun taux de rénine bas dans cette est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique « Mises enpopulation. garde spéciales et précautions demploi »). Lutilisation des antagonistes des récepteurs de langiotensine Il est contre- indiquée aux 2ème et 3èmeGrossesse trimestres de la grossesse (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises Les antagonistes des récepteurs de langiotensine lI ne doivent en garde spéciales et précautions demploi »).pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque deantagonistes des récepteurs de langiotensine Il ne soit considéré comme malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse neessentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risquegrossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament de malformations congénitales ne peut être exclue.ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de Il nexiste pas détudes épidémiologiques contrôlées disponibles concernantlangiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un lutilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risquetraitement alternatif sera débuté (voir rubriques « Contre-indications » et « similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que leGrossesse et allaitement »). traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementAutres précautions antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints pendant la grossesse.dune maladie cardiaque ischémique ou dune maladie ischémique En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtécérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Lexposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de laCe médicament contient du lactose et est contre-indiqué en cas de grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lagalactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) etgalactose ou de déficit en lactase. une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En casINTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES dexposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandéDINTERACTIONS de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os deLes études dinteractions médicamenteuses nont été réalisées que chez la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent êtreladulte. surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque dhypotension (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales etEffets dautres médicaments sur lolmésartan médoxomil précautions demploi »). + Potassium et diurétiques épargneurs de potassium Commeavec les autres médicaments modifiant le système rénine-angiotensine, Le Médiel 2013 21
  • 23. ALTEIS®Allaitement Paramètres biologiques Lolmésartan est excrété dans le lait de rates allaitantes ; mais Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, lincidencelexcrétion dans le lait maternel nest pas connue. En raison de labsence des hypertriglycéridémies (2,0% versus 1,1%) et de laugmentation de ladinformation disponible sur lutilisation dALTEIS au cours de lallaitement, créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieureALTEIS est déconseillé. Il est préférable dutiliser dautres traitements ayant sous olmésartan médoxomil que sous placebo.un profil de sécurité bien établi pendant lallaitement, particulièrement chez le Les effets indésirables touchant les paramètres biologiques observés aunouveau-né ou le prématuré. cours des essais cliniques réalisés avec lolmésartan médoxomil (incluant lesEFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A essais sans groupe placebo), indépendamment de la causalité ou deUTILISER DES MACHINES lincidence de ces effets par rapport au placebo, incluaient :Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Troubles du métabolisme et de la nutritionnont pas été étudiés. Cependant, en cas de conduite de véhicules et Fréquents : élévation de la créatine phosphokinase,dutilisation de machines, il devra être tenu compte de la survenue hypertriglycéridémie, hyperuricémieoccasionnelle détourdissements ou de fatigue. Rare : hyperkaliémie Affections du foie et des voies biliairesEFFETS INDESIRABLES Fréquent : élévation des enzymes hépatiquesExpérience après commercialisation Informations supplémentaires pour les populations particulières Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de Chez les sujets âgés, la fréquence de lhypotension estlexpérience après commercialisation. Ils sont classés par système dorganes légèrement augmentée, passant de « rare » à « peu fréquente ».et par ordre de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10),peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) et très rare SURDOSAGE(<1/10000) incluant les cas isolés. Linformation concernant le surdosage chez lhomme est limitée. Leffet le plus probable lié au surdosage est lhypotension.Très rare : En cas de surdosage, le patient sera étroitement surveillé et un traitementAffections hématologiques et du système lymphatique : symptomatique sera administré. Thrombocytopénie ; Aucune donnée nest disponible quant à lélimination de lolmésartan parTroubles du métabolisme et de la nutrition : dialyse. Hyperkaliémie ;Affections du système nerveux : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Étourdissements, céphalées ;Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Propriétés pharmacodynamiques Toux ; Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de langiotensine II, codeAffections gastro-intestinales : ATC : C09CA08 Douleurs abdominales, nausées, vomissements ; Lolmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteursAffections de la peau et du tissu sous-cutané : de langiotensine lI (type AT1) actif par voie orale. Il bloque tous les effets de Prurit, exanthème, rash cutané langiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de Manifestations allergiques telles quœdème angioneurotique, lorigine ou de la voie de synthèse de langiotensine II. dermatite allergique, œdème de la face et urticaire ; Lantagonisme sélectif des récepteurs de langiotensine II (AT1) entraîne uneAffections musculo-squelettiques et systémiques : augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations Crampes musculaires, myalgies ; dangiotensine I et II, et une baisse de la concentration plasmatiqueAffections du rein et des voies urinaires : daldostérone. Langiotensine Il est la principale hormone vasoactive du Insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale (voir aussi système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la Investigations) ; physiopathologie de lhypertension en agissant au niveau des récepteurs deTroubles généraux et anomalies au site dadministration : type 1 (AT1). États asthéniques tels quasthénie, fatigue, léthargie, malaise Chez les patients hypertendus, lolmésartan médoxomil provoque uneInvestigations : diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Résultats anormaux de la fonction rénale tels quune Aucune hypotension liée à le première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors augmentation de la créatininémie et de lurémie, de ladministration prolongée, ni aucun effet rebond lors de larrêt brutal du Augmentation des enzymes hépatiques. traitement nont été observés.Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations Ladministration dune dose quotidienne dolmésartan médoxomil entraînecomportant des antagonistes des récepteurs de langiotensine Il. Une une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures.relation de causalité na cependant pas été établie. A dose journalière totale équivalente, ladministration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.Essais cliniques Lors dun traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle Les essais cliniques réalisés en monothérapie, en double aveugle, est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien quune baisseversus placebo, ont montré que lincidence totale des effets indésirables était significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines dede 42,4% sous olmésartan médoxomil et 40,9% sous placebo. traitement.Dans ces essais, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au En association avec lhydrochlorothiazide, un effet additif sur la diminution detraitement était des étourdissements (2,5% sous olmésartan médoxomil et la pression artérielle est observé ; cette administration concomitante étant0,9% sous placebo). Le pourcentage darrêts de traitement pour effets bien tolérée. Leffet de lolmésartan sur la mortalité et la morbidité nest pasindésirables lors dun traitement au long cours (2 ans) était de 3,7% chez les encore connu.patients traités par 10 à 20 mg/jour dolmésartan médoxomil en 1 prise. Propriétés pharmacocinétiquesLes effets indésirables suivants ont été observés au cours des essaiscliniques avec lolmésartan médoxomil versus substance de référence ou Absorption et distributionplacebo, indépendamment de la causalité ou de lincidence de ces effets par Lolmésartan médoxomil est une prodrogue.rapport au placebo. Au cours de labsorption par le tractus gastro-intestinal, lolmésartanIls sont listés ci-dessous, classés par système dorgane et par ordre de médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueusefréquence, selon les mêmes critères que précédemment : intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, lolmésartan.Affections du système nerveux central Aucune trace dolmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son Fréquents : étourdissements résidu médoxomil latéral na été décelée dans le plasma ou les selles. La Peu fréquents : vertiges biodisponibilité moyenne absolue dun comprimé dolmésartan est de 25,6%.Affections du système cardiovasculaire La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) dolmésartan est Rare : hypotension atteinte dans les 2 heures suivant la prise dolmésartan médoxomil par voie Peu fréquent : angine de poitrine orale.Affections du système respiratoire Après administration orale dune dose unique, la concentration plasmatique Fréquents : bronchite, toux, pharyngite, rhinite dolmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la doseAffections gastro-intestinales jusquà 80 mg. Lalimentation modifiant peu la biodisponibilité de Fréquents : douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastro- lolmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours quen dehors entérite, nausées des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquementAffections de la peau et du tissu sous-cutané significative la pharmacocinétique de lolmésartan. Lolmésartan se fixe Peu fréquent : rash fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativitéAffections musculo-squelettiques clinique des interactions compétitives entre lolmésartan et les autres Fréquents : arthrite, douleurs dorsales, douleurs osseuses médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrésAffections des voies urinaires simultanément est faible, comme le confirme labsence dinteraction Fréquents : hématurie, infection des voies urinaires cliniquement significative entre lolmésartan médoxomil et la warfarine. LaTroubles généraux et anomalies au site dadministration fixation de lolmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après Fréquents : douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est œdèmes périphériques, douleurs faible (16-29 I).22 Le Médiel 2013
  • 24. ALTEISDUO®Métabolisme et élimination ont été observées en fin de grossesse et pendant lallaitement. Comme les La clairance plasmatique totale de 1,3 I/h (Cv 19%) est autres antihypertenseurs, la toxicité est plus élevée chez la lapine que chezrelativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90l/h). la rate gestante ; cependant, aucun signe de fœtotoxicité na été observé.Après administration orale unique dolmésartan médoxomil radiomarqué DONNEES PHARMACEUTIQUES14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majoritédans les 24 heures suivant ladministration), le reste étant excrété dans les Incompatibilitésselles. Sur la base dune disponibilité systémique de 25,6%, il peut être Sans objet.calculé que lolmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) Durée de conservationet par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut 3 ans.être attribuée à lolmésartan. Précautions particulières de conservationAucun autre métabolite na été détecté. Le cycle entéro-hépatique de Pas de précautions particulières de conservation.lolmésartan est minime. La majeure partie de lolmésartan étant éliminée Nature et contenu de lemballage extérieurpar les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 x 28 comprimés pelliculés sous plaquettesobstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique « Contre- thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).indications »). Après administration orale répétée, la demi-vie délimination 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettesde lolmésartan est de 10 à 15 heures. Létat déquilibre est atteint dès les thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).premières doses et aucune accumulation na été observée après 14 jours de Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.prises répétées. La clairance rénale est denviron 0,5-0,7 I/h et est Précautions particulières délimination et de manipulationindépendante de la dose. Pas dexigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laPharmacocinétique dans des populations particulières réglementation en vigueur.Sujets âgés NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Chez les patients hypertendus, à létat déquilibre, laire sous la Boîtes de 30 cpcourbe (AUC) est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et •ALTEIS 10mg : 372 066-3de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus •ALTEIS 20mg : 372 070-0jeunes. Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution •ALTEIS 40mg : 372 074-6.moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients. Boîtes de 90 cp •ALTEIS 10mg : 372 069-2 Insuffisance rénale •ALTEIS 20mg : 372 072-3 Chez les patients insuffisants rénaux, lAUC à létat déquilibre est •ALTEIS 40mg : 372 076-9.augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEdinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires LAUTORISATIONsains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en 29 octobre 2003/07 janvier 2009garde spéciales et précautions demploi »). DATE DE MISE A JOUR DU TEXTEInsuffisance hépatique 10/09/2012 V1A Après administration orale unique, les valeurs de lAUC CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEdolmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les Médicament soumis à prescription médicale.patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%.insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux PRIX :heures après ladministration, la fraction libre dolmésartan est Boîtes de 30 cprespectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les •ALTEIS 10mg : 12,58 €patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une •ALTEIS 20mg : 19,72 €insuffisance hépatique modérée. •ALTEIS 40mg : 20,04 €.Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance Boîtes de 90 cphépatique modérée, lAUC moyenne de lolmésartan est encore augmentée •ALTEIS 10mg : 35,43 €de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de Cmax •ALTEIS 20mg : 55,57 €de lolmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les •ALTEIS 40mg : 56,45 €.volontaires sains. Lolmésartan médoxomil na pas été évalué chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEet mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONALdemploi »). OPERATIONS Luxembourg 1 AVENUE DE LA GARE 1611LUXEMBOURGDONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE LUXEMBOURGLes études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉeffets de lolmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les MENARINI Franceantagonistes des récepteurs AT1 et des IEC : 1/7, rue du Jura • augmentation du taux durée sanguine et de la créatinine (du fait Zone Silic – Wissous, 94150 RUNGIS des modifications fonctionnelles observées au niveau des reins Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH. dues au blocage des récepteurs AT1) ; • diminution de la masse cardiaque ; ALTEISDUO® • diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, Olmésartan Médoxomil Hydrochlorothiazide hémoglobine, hématocrite) ; Comprimé pelliculé 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg • signes histologiques datteinte rénale (altérations régénératrices Comprimé pelliculé 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg de lépithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâqueCes effets indésirables provoqués par leffet pharmacologique delolmésartan médoxomil, sont également survenus au cours des essaisprécliniques avec dautres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les IEC COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE p 1 comp pellicet peuvent être atténués par ladministration orale simultanée de chlorure de ALTEISDUO20 mg/12,5 mgsodium.Dans ces deux espèces, une augmentation de lactivité rénine plasmatique Olmésartan médoxomil 20,00 mget une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont Hydrochlorothiazide 12,50 mgété observées. Lactose monohydraté 233,90 mgCes modifications, caractéristiques dun effet de classe des IEC et desautres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas avoir dincidence ALTEISDUO 20 mg/25 mgclinique. Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des Olmésartan médoxomil 20,00 mgcultures cellulaires réalisées in vitro montrent que lolmésartan médoxomilaugmente lincidence des cassures chromosomiques. Hydrochlorothiazide 25 mgAucun effet significatif na été observé in vivo à des doses orales très Lactose monohydraté 233,90 mgélevées allant jusquà 2000 mg/kg dolmésartan médoxomil. Les données de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mggénotoxicité suggèrent que lolmésartan na pas de potentiel génotoxiquedans les conditions dutilisation thérapeutique. Olmésartan médoxomil 40,00 mgAucun potentiel cancérigène na été mis en évidence chez le rat (étude de 2 Hydrochlorothiazide 12,50 mgans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souris transgéniques). Lesétudes de reproduction chez le rat nont pas montré deffet sur la fertilité ni de Lactose monohydraté 233,90 mgsigne de tératogénicité. ALTEISDUO40 mg/25 mgComme les autres antagonistes de langiotensine Il, une diminution de la Olmésartan médoxomil 40,00 mgsurvie de la descendance ainsi quune dilatation de la cavité pyélique du rein Le Médiel 2013 23
  • 25. ALTEISDUO® Hydrochlorothiazide 25 mg Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la Lactose monohydraté 221,40, mg posologie maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg parListe des excipients Comprimé nu : cellulose microcristalline, lactose jour en une prise, compte tenu de l’expérience limitée des plusmonohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, forts dosages dans ce groupe de patients, et une surveillancehydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium. périodique est recommandée. Par conséquent, ALTEISDUO 40Pelliculage : talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg est contre-indiqué à tous les stades(E172), oxyde de fer rouge (E172). de l’insuffisance rénale (voir rubriques «Contre-indications»,FORME PHARMACEUTIQUE : «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg Insuffisance hépatique Comprimé pelliculé, jaune-rougeâtre, rond, marqué dun «C22» ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg sur lune des faces. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à • ALTEISDUO 20 mg/25 mg modérée, ALTEISDUO doit être utilisé avec prudence (voir Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, rose, rond, marqué dun rubriques « Mises en garde spéciales et précautions demploi » et «C24» sur lune des faces. « Propriétés pharmacocinétiques »). • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg Comprimé pelliculé, jaune Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la rougeâtre, ovale, marqué d’un « C23 » sur l’une des faces. posologie initiale recommandée dolmésartan médoxomil est de • ALTEISDUO 40 mg/25 mg Comprimé pelliculé, rose, ovale, 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas marqué d’un « C25 » sur l’une des faces. dépasser 20 mg en une prise par jour.DONNEES CLINIQUES Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiquesIndications thérapeutiques traités par des diurétiques et/ou par dautres antihypertenseurs. Il ny a pas dexpérience de lutilisation de lolmésartan médoxomilALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Traitement de lhypertension artérielle essentielle. ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Contre-indications» adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment et «Propriétés pharmacocinétiques»), une cholestase ou une contrôlée par olmésartan médoxomil seul. obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»).ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Traitement de lhypertension artérielle essentielle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment avec prudence (voir rubriques «Mises en garde spéciales et contrôlée par 40 mg d’olmésartan médoxomil seul. précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»).Posologie et mode d’administration Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiquesALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg traités par des diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs.CTJ : 0,66 € en boîte de 30 cp et 0,62 € en boîte de 90 cp. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, laALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est deCTJ : 0,67 € en boîte de 30 cp et 0,63 € en boîte de 90 cp. 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pasAdultes dépasser 20 mg en une prise par jour. Il n’y a pas d’expérience de ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg l’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant uneALTEISDUO ne doit pas être utilisé en traitement de première intention mais insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, ALTEISDUO 40doit être utilisé chez des patients dont la pression artérielle nest pas mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ne doivent pas être utilisés chez lessuffisamment contrôlée par 20 mg dolmésartan médoxomil seul. patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voirALTEISDUO sera administré en une prise par jour, au cours ou en dehors rubriques«Contre-indications»et«Propriétésdes repas. Le passage dune monothérapie par 20 mg dolmésartan pharmacocinétiques»), de même que chez ceux ayant unemédoxomil à cette association fixe peut être envisagé en fonction de la cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-situation clinique, en tenant compte du fait que laction antihypertensive de indications»).lolmésartan médoxomil atteint son maximum après 8 semaines de Population pédiatriquetraitement environ (voir rubrique «Propriétés pharmacodynamiques »). La sécurité et l’efficacité d’ALTEISDUO chez les enfants et lesLadaptation progressive des doses de chaque composant pris adolescents de moins de 18 ans n‘ont pas été établies. Aucune donnée n’estindividuellement est recommandée : ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg peut être disponible.administré chez des patients dont la pression artérielle nest pas Mode d’administrationsuffisamment contrôlée par lolmésartan médoxomil en monothérapie à la Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante dedose optimale de 20 mg, ALTEISDUO 20 mg/25 mg peut être administré liquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché etchez des patients dont la pression artérielle nest pas suffisamment contrôlée doit être pris au même moment chaque jour.par lolmésartan médoxomil 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg. CONTRE-INDICATIONS ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mgLa posologie recommandée de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et de ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mgALTEISDUO 40 mg/25 mg est d’un comprimé par jour. ALTEISDUO 40 • Hypersensibilité à lune des substances actives, à lun desmg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle excipients (voir rubrique «Liste des excipients») ou à dautresn’est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d’olmésartan médoxomil seul. substances dérivées des sulfamides (lhydrochlorothiazide étantALTEISDUO 40 mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la une substance dérivée des sulfamides) ;pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’association fixe • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg. Pour des raisons de commodité, les patients • Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie etqui prennent de l’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide hyperuricémie symptomatique ;séparément sous forme de comprimés peuvent prendre à la place le dosage • Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction desde ALTEISDUO correspondant aux mêmes doses de ces deux composants. voies biliaires ;ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg peut être pris au cours ou en • 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Misesdehors des repas. en garde spéciales et précautions demploi » et « Grossesse etSujets âgés (65 ans et plus) allaitement »). Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les sujets ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg âgés. • Hypersensibilité à l’une des substances actives, à l’un des ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg excipients (voir rubrique « Liste des excipients ») ou à d’autres La pression artérielle doit être étroitement surveillée. substances dérivées des sulfamides (l’hydrochlorothiazide étantInsuffisance rénale une substance dérivée des sulfamides) ; ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg • Insuffisance rénale (voir rubriques «Mises en garde spéciales et Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques») ; (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), une • Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée hyperuricémie symptomatique ; (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions • Insuffisance hépatique modérée à sévère, cholestase et d’emploi »). ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients obstruction des voies biliaires (voir rubrique «Propriétés ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < pharmacocinétiques») ; 30 ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»). • 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques «Mises ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Grossesse et ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients ayant une allaitement»). insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).24 Le Médiel 2013
  • 26. ALTEISDUO®MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophiqueHypovolémie obstructive devront faire lobjet dune attention particulière. Une hypotension symptomatique, en particulier après la premièreprise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une Hyperaldostéronisme primairedéplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire nehyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant parcorrigées avant toute administration de ALTEISDUO. inhibition du système rénine-angiotensine. Lutilisation de ALTEISDUO est donc déconseillée chez ces patients.Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone Effets métaboliques ou endocriniens Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérancedépendent de façon prédominante de lactivité du système rénine- au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie deangiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une linsuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubriqueinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous- « Interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractions »).jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas dhypotension Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaiguë, dhyperazotémie, doligurie ou, plus rarement, à des cas dinsuffisance augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certainsrénale aiguë. patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.Hypertension rénovasculaire Il existe un risque accru dhypotension sévère et dinsuffisance Déséquilibre hydro-électrolytiquerénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de lartère Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilanrénale ou une sténose de lartère sur un rein fonctionnel unique sont traités électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. Les dérivéspar des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine- thiazidiques, y compris lhydrochlorothiazide, peuvent entraîner unaldostérone. déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes dalerte de cesInsuffisance rénale et transplantation rénale déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, uneALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire,insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), (voir une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-rubrique «Contre-indications»). Aucune adaptation posologique nest intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique «Effetsnécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée indésirables»).(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min). Cependant, chez Le risque dhypokaliémie est augmenté chez les patients présentant uneces patients, ALTEISDUO doit être administré avec prudence et un contrôle cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont lapportpériodique de la kaliémie, de la créatininémie et de luricémie est oral délectrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manièrerecommandé. Une hyperazotémie, associée à un traitement par un concomitante par des corticostéroïdes ou de IACTH (voir rubriquediurétique thiazidique, peut survenir chez les patients ayant une insuffisance « Interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractions »).rénale. Si une insuffisance rénale progressive sinstalle, il est nécessaire de Inversement, lactivité antagoniste de lolmésartan médoxomil sur lesréévaluer avec attention le traitement et de considérer larrêt du diurétique. récepteurs de langiotensine lI (AT1) peut entraîner une hyperkaliémie, enAucune donnée nest disponible concernant lutilisation de ALTEISDUO chez particulier en cas dinsuffisance rénale et/ou dinsuffisance cardiaque et deles patients ayant eu une transplantation rénale récente. diabète sucré. Chez ces patients à risque, une surveillance appropriée de la kaliémie estALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg recommandée. La prudence est de rigueur en cas dassociation de ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une ALTEISDUO à des diurétiques épargneurs de potassium, des supplémentsinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez les potassiques ou à des substituts du sel contenant du potassium ainsi quàpatients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la dautres médicaments susceptibles daugmenter les taux de potassiumcréatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximale sérique (par exemple lhéparine) (voir rubrique « Interactions avec dautresd’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Cependant, médicaments et autres formes dinteractions »). Aucune donnée nindiquechez ces patients, ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg doivent être que lolmésartan médoxomil puisse réduire ou prévenir une hyponatrémieadministrés avec prudence et un contrôle périodique de la kaliémie, de la induite par les diurétiques. Lhypochlorémie est en général légère et necréatininémie et de l’uricémie est recommandé. Une hyperazotémie, nécessite habituellement pas de traitement spécifique.associée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chez les Les dérivés thiazidiques peuvent réduire lexcrétion urinaire du calcium etpatients ayant une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en labsenceprogressive s’installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention le danomalie connue du métabolisme du calcium. Lapparition dunetraitement et de considérer l’arrêt du diurétique. Par conséquent, hypercalcémie peut être le signe dune hyperparathyroïdie sous-jacente. LeALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre-indiqués à tous les traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avantstades de l’insuffisance rénale (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune dexplorer la fonction parathyroïdienne. Les dérivés thiazidiques peuventdonnée n’est disponible concernant l’utilisation de ALTEISDUO chez des augmenter lexcrétion urinaire du magnésium et entraîner unepatients ayant eu une transplantation rénale récente. hypomagnésémie. Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez lesInsuffisance hépatique patients présentant des oedèmes en période de chaleur.ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Lithium Il ny a actuellement pas dexpérience de lutilisation de Comme avec les autres médicaments associant des antagonisteslolmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique des récepteurs de langiotensine Il et des dérivés thiazidiques, lassociationsévère. De plus, des déséquilibres hydro-électrolytiques mineurs au cours d’ALTEISDUO au lithium est déconseillée (voir rubrique « Interactions avecdun traitement par des dérivés thiazidiques, peuvent induire un coma dautres médicaments et autres formes dinteractions »).hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une atteinte Différences ethniqueshépatique progressive. Aussi, une attention devra être portée aux patientsayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg« Posologie et mode dadministration »). ALTEISDUO est contre-indiqué Comme avec tous les autres antagonistes de langiotensine II, lachez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une cholestase et diminution de la pression artérielle sous lolmésartan médoxomilune obstruction biliaire (voir rubriques «Contre-indications» et « Propriétés peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs,pharmacocinétiques »). probablement en raison de la prévalence plus élevée dun taux de rénine bas dans cette population.ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Il n’y a actuellement pas d’expérience de l’utilisation de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mgl’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique Comme avec toutes les autres spécialités contenant unsévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la dose antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, la diminution de lamaximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg. De plus, des déséquilibres pression artérielle sous ALTEISDUO peut être légèrement plushydro-électrolytiques mineurs au cours d’un traitement par des dérivés faible chez les sujets noirs, probablement en raison de lathiazidiques, peuvent induire un coma hépatique chez les patients ayant une prévalence plus élevée d’un taux de rénine bas dans cetteinsuffisance hépatique ou une atteinte hépatique progressive. Aussi, population.ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre-indiqués chez les Test antidopagepatients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, une cholestase Cette spécialité contient de lhydrochlorothiazide, principe actifet une obstruction biliaire (voir rubriques «Contre-indications» et «Propriétés pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlespharmacocinétiques»). Une attention devra être portée aux patients ayant antidopage.une insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Posologie et moded’administration»). Grossesse Les antagonistes des récepteurs de langiotensine lI ne doivent pas êtreSténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parobstructive Le Médiel 2013 25
  • 27. ALTEISDUO®antagonistes des récepteurs de langiotensine Il ne soit considéré comme En cas dadministration concomitante de ces médicaments avecessentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une ALTEISDUO, une surveillance de la kaliémie est recommandée.grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament Informations supplémentairesayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic Une légère diminution de la biodisponibilité de lolmésartan a étéde grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de observée après traitement par antiacides (hydroxyde daluminium et delangiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un magnésium). Lolmésartan médoxomil na pas eu deffet significatif sur lestraitement alternatif sera débuté (voir rubriques « Contre-indications » et propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou« Grossesse et allaitement »). sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine. LassociationAutres précautions dolmésartan médoxomil et de pravastatine na pas eu dincidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez lesALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg sujets sains. In vitro, lolmésartan na pas montré deffets inhibiteurs Dans les cas dathérosclérose, chez les patients atteints dune cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humainmaladie cardiaque ischémique ou dune maladie ischémique 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et na pas ou peu deffetcérébrovasculaire, il y a toujours un risque quune diminution trop importante inducteur sur lactivité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interactionde la pression artérielle puisse entraîner un infarctus du myocarde ou un clinique significative entre lolmésartan et les médicaments métabolisés paraccident vasculaire cérébral. Des réactions dhypersensibilité à les enzymes du cytochrome P450, citée ci-dessus, nest attendue.lhydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez lespatients présentant des antécédents dallergie ou dasthme bronchique, mais Interactions potentielles liées à lhydrochlorothiazideégalement chez les patients nayant pas ce type dantécédents. Une Association déconseilléeexacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été + Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassiquerapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques Ce médicament due à lhydrochlorothiazide (voir rubrique «Mises en garde spéciales etcontient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients précautions demploi») peut être potentialisée par ladministrationprésentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un concomitante dautres médicaments qui induisent une perte potassique etsyndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies une hypokaliémie (par exemple les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,héréditaires rares). les corticostéroïdes, lACTH, lamphotéricine, le carbénoxolone, la pénicillineALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Comme avec tout G sodique ou les dérivés de lacide salicylique). De telles associations sontantihypertenseur, chez les patients atteints dune maladie cardiaque donc déconseillées.ischémique ou dune maladie ischémique cérébrovasculaire, une diminution Associations faisant lobjet de précautions demploitrop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions + Sels de calcium En réduisant lélimination du calcium, lesdhypersensibilité à lhydrochlorothiazide peuvent survenir, plus diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où uneparticulièrement chez les patients présentant des antécédents dallergie ou supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller ledasthme bronchique, mais également chez les patients nayant pas ce type taux de calcium sérique et dadapter la posologie du calcium en fonction desdantécédents. Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux résultats.disséminé a été rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques. Ce + Cholestyramine et autres résines de type colestipolmédicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les Labsorption de lhydrochlorothiazide est altérée en présence de résinespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de échangeuses danions.Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose + Digitaliques Lhypokaliémie ou lhypomagnésémie induite par(maladies héréditaires rares). les dérivés thiazidiques favorise lapparition darythmies cardiaques induites par les digitaliques.INTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES + Médicaments affectés par les modifications de la kaliémieDINTERACTIONS Une surveillance régulière de la kaliémie et de IECG est recommandée enInteractions potentielles liées à la fois à lolmésartan médoxomil et cas dassociation de ALTEISDUO à des médicaments affectés par leslhydrochlorothiazide déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques et anti-arythmiques) etAssociation déconseillée les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire + Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), lhypokaliémie étant unatteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas dadministration facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardiesconcomitante de lithium avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de ventriculaires) : antiarythmiques de classe la (par exemple quinidine,langiotensine et, rarement, avec les antagonistes des récepteurs de hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe Ill (par exemplelangiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antipsychotiques (pardérivés thiazidiques, le risque de toxicité dun traitement au lithium pourrait exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine,être majoré. Par conséquent, lutilisation concomitante de ALTEISDUO et du cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide,lithium est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde spéciales et halopéridol, dropéridol), autres médicaments (par exemple bépridil,précautions demploi»). Si cette association savère nécessaire, une cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,surveillance stricte de la lithiémie est recommandée. pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV). + Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)Associations faisant lobjet de précautions demploi Leffet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par + Baclofène Majoration possible de leffet antihypertenseur. lhydrochlorothiazide. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les AINS (cest- + Agents anticholinergiques (par exemple atropine ouà-dire lacide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les bipéridène) Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité desAINS non-sélectifs) peuvent diminuer leffet antihypertenseur des diurétiques diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le tauxthiazidiques et des antagonistes de langiotensine II. Chez certains patients de vidange gastrique.dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou + Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) Unâgés avec une fonction rénale altérée), lassociation dantagonistes des traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Unrécepteurs de langiotensine Il et dinhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaireaccentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusquà (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions demploi»).linsuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, lassociation + Metformine La metformine doit être utilisée avec précaution endevra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes raison du risque dacidose lactique pouvant être induit par une éventuelleâgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance insuffisance rénale fonctionnelle liée à lhydrochlorothiazide.de la fonction rénale devra être envisagée après linitiation de lassociation + Bêtabloquants et diazoxide Leffet hyperglycémiant desthérapeutique, puis périodiquement. bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivésAssociations à prendre en compte thiazidiques. + Amifostine Majoration possible de leffet antihypertenseur. + Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) Leffet + Autres agents antihypertenseurs Leffet antihypertenseur de des amines vasopressives peut être diminué.ALTEISDUO peut être majoré par lutilisation concomitante dautres + Médicaments utilisés dans le traitement de la goutteantihypertenseurs. (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) Lhydrochlorothiazide + Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs pouvant augmenter les taux sériques dacide urique, une adaptation de laMajoration possible de lhypotension orthostatique. Interactions potentielles posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, enliées à lolmésartan médoxomil particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. Ladministration dun dérivé thiazidique peut accroître leAssociation déconseillée risque de réactions dhypersensibilité à lallopurinol. + Médicaments modifiant la kaliémie Comme avec les autres + Amantadine Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter lemédicaments modifiant le système rénine-angiotensine, ladministration risque deffets indésirables liés à lamantadine.concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments + Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide oupotassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou dautres méthotrexate) Les dérivés thiazidiques peuvent réduire lexcrétion rénalemédicaments susceptibles daugmenter les taux de potassium sérique (par des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.exemple lhéparine, les inhibiteurs de lenzyme de conversion de + Salicylés Lhydrochlorothiazide peut augmenter leffet toxiquelangiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux- ci sont utilisés à«Mises en garde spéciales et précautions demploi»). fortes doses.26 Le Médiel 2013
  • 28. ALTEISDUO® + Méthyldopa Des cas isolés danémie hémolytique ont été Au cours dessais cliniques incluant 1155 patients traités par lassociationrapportés lors dun traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa. olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux dosages de 20 mg/12,5 mg + Ciclosporine Un traitement associant la ciclosporine peut ou 20 mg/25 mg et 466 patients sous placebo pendant une durée allantaugmenter le risque dhyperuricémie et de complications de type goutte. jusquà 21 mois, la fréquence totale des effets indésirables retrouvés pour + Tétracyclines Un traitement associant tétracyclines et dérivés cette association était comparable à celle du placebo. Les arrêts dethiazidiques augmente le risque dhyperurémie induite par les tétracyclines. Il traitement pour effet indésirable sous traitement olmésartanest peu probable que cette interaction sapplique également à la doxycycline. médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg (2%) étaient comparables à ceux sous placebo (3%). Par rapport au placebo, laGROSSESSE ET ALLAITEMENT fréquence des effets indésirables sous traitement corrélée à lâge (< 65 ansGrossesse vs ≥ 65 ans), au sexe ou à la race, nest pas apparue, bien que la fréquence En raison des effets sur la grossesse des composants de cette de sensations vertigineuses ait été quelque peu augmentée chez les patientsassociation pris individuellement, lutilisation de ALTEISDUO est âgés de 75 ans ou plus.déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique «Mises en gardespéciales et précautions demploi»). Lutilisation de ALTEISDUO est contre- ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg :indiquée aux 2ème et 3eme trimestres de la grossesse (voir rubriques Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par«Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions demploi»). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont • des maux de tête (2,9%),Olmésartan médoxomil Lutilisation des antagonistes des récepteurs de • des sensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%).langiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir L’hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l’originerubrique «Mises en garde spéciales et précautions demploi»). des troubles électrolytiques (voir rubrique « Mises en garde spéciales etLutilisation des antagonistes des récepteurs de langiotensine II est précautions d’emploi »).contre-indiquée aux 2ème et 3eme trimestres de la grossesse (voir La tolérance de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg a été évaluéerubriques «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et dans des essais cliniques chez 3709 patients recevant de l’olmésartanprécautions demploi»). médoxomil en association avec l’hydrochlorothiazide. Les autres effetsLes données épidémiologiques disponibles concernant le risque de indésirables rapportés avec l’association fixe d’olmésartan médoxomil etmalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne d’hydrochlorothiazide aux dosages plus faibles de 20 mg/12,5 mg et 20permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque mg/25 mg peuvent être des effets indésirables potentiels avec ALTEISDUOde malformations congénitales ne peut être exclue. Il nexiste pas détudes 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg.épidémiologiques contrôlées disponibles concernant lutilisation des ARAII ALTEISDUOau 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des Les effets indésirables observés sous ALTEISDUO dans les essais cliniques,IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et lesne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui notifications spontanées sont résumées ci-dessous, de même que les effetsenvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un indésirables rapportés avec l’un des composants, l’olmésartan médoxomil etmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas l’hydrochlorothiazide, compte tenu des profils de sécurité connus de cesde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté substances. Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classerimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. par ordre de fréquence les effets indésirables : Très fréquent (≥ 1/10) ;Lexposition aux ARAII au cours des 2ème et 3eme trimestres de la Fréquent (≥1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), Rare (≥1/10000grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la à <1/1000), Très rare (<1/10000).fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, Association olmésartan médoxomil/Hydrochlorothiazide :hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas Troubles du métabolisme et de la nutrition :dexposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé Peu fréquent : Hypercholesterolémie, Hypertriglycéridémie,de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de Hyperuricémie.la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être Affections du système nerveux :surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque dhypotension (voir Rare : Troubles de la conscience (tel que la perte de conscience).rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions Peu fréquent : Sensations vertigineuses posturales, somnolence,demploi»). Hydrochlorothiazide syncope.Les données concernant lutilisation de lhydrochlorothiazide pendant la Fréquent : Sensations vertigineuses / Etourdissement, maux degrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les tête.études animales sont insuffisantes. Lhydrochlorothiazide traverse la Affections de l’oreille et du labyrinthe :barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme daction pharmacologique Peu fréquent : Vertiges.de lhydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème Affections cardiaques :trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et Peu fréquent : Palpitations.entraîner des effets fœtaux et néonataux tels quun ictère, un déséquilibreélectrolytique et une thrombocytopénie. Lhydrochlorothiazide ne doit pas Affections vasculaires :être utilisé pour traiter loedème gestationnel, lhypertension gestationnelle ou Peu fréquent : Hypotension, Hypotension orthostatique.la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :lhypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur lévolution de la Peu fréquent : Toux.maladie. Lhydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter Affections gastro-intestinales :lhypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les Peu fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie,rares cas où aucun autre traitement nest possible. nausées, vomissements.Allaitement Affections de la peau et du tissu sous cutané :ALTEISDUO Rare : Œdème angioneurotique, urticaire. Olmésartan médoxomil Peu fréquent : Eczéma, rash.En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de Affections musculo-squelettiques et systémiques :ALTEISDUO au cours de l’allaitement, ALTEISDUO est déconseillé. Il est Peu fréquent : Arthralgie, douleurs dorsales, spasmespréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi musculaires, myalgies, douleurs au niveau des extrêmités.pendant l’allaitement particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré Affections du rein et des voies urinaires :. Hydrochlorothiazide Rare : Insuffisance rénale aiguë. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faible Peu fréquent : Hématurie.quantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse Affections des organes de reproduction et du sein :intense, ils peuvent inhiber la lactation. L’utilisation de ALTEISDUO au cours Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile.de l’allaitement est déconseillée. Si ALTEISDUO est utilisé au cours de Troubles généraux et anomalies au site d’administration :l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible. Rare : Malaise. Peu fréquent : Faiblesse.EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A Fréquent : Asthénie, douleurs thoraciques, fatigue, œdèmeUTILISER DES MACHINES périphérique.ALTEISDUO peuvent avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude Investigations :à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de Rare : diminution de l’hématocrite, diminution du tauxsurvenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors du d’hémoglobine, augmentation du taux d’azote sanguin,traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à réagir, doit être augmentation du taux d’acide urique sanguin.prise en compte. Peu fréquent : Augmentation de l’ALAT, augmentation de l’ASAT, hypercalcémie, hypercréatininémie, hyperglycémie,EFFETS INDESIRABLES hyperlipidémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, augmentation duALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg taux d’urée sanguin, augmentation des gamma-GT.Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement parALTEISDUO sont • des maux de tête (2,9%), • des sensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%). Le Médiel 2013 27
  • 29. ALTEISDUO®Olmésartan médoxomil : Affections hépatobiliaires : Rare : Cholécystite aiguë, jaunisse (ictère cholestatiqueAffections hématologiques et du système lymphatique : intrahépatique). Peu fréquent : Thrombocytopénie. Affections de la peau et du tissu sous cutané :Affection du système immunitaire : Rare : Réactions anaphylactiques cutanées, réactions de type Peu fréquent : Réactions anaphylactiques. lupus érythémateux, réactivation d’un lupus érythémateux cutané,Troubles du métabolisme et de la nutrition : nécrose toxique épidermique. Rare : Hyperkaliémie. Peu fréquent : Erythème, réactions de photosensibilité, prurit, Fréquent : Hypertriglycéridémie, Hyperuricémie. purpura, rash, urticaire.Affections du système nerveux : Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : Sensations vertigineuses / Etourdissement, maux de Rare : Faiblesse musculaire, parésies. tête. Affections du rein et des voies urinaires :Affections de l’oreille et du labyrinthe : Rare : Néphrite interstitielle, anomalies de la fonction rénale. Peu fréquent : Vertiges. Affections des organes de reproduction et du sein :Affections cardiaques : Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile. Peu fréquent : Angine de poitrine. Troubles généraux et anomalies au site d’administration :Affections vasculaires : Rare : Fièvre. Rare : Hypotension. Investigations :Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Fréquent : Hypercréatininémie, augmentation du taux d’urée Fréquent : Bronchite, toux, pharyngite, rhinite. sanguin.Affections gastro-intestinales : Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations Peu fréquent : Vomissements. comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastroentérite, nausées. SURDOSAGEAffections de la peau et du tissu sous cutané : Aucune information spécifique nest disponible sur les effets ou le traitement Rare : Œdème angioneurotique. dun surdosage avec ALTEISDUO. Peu fréquent : Dermatites allergiques, exanthème, prurit, rash, Le patient sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique sera urticaire. administré. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis lingestion etAffections musculo-squelettiques et systémiques : de la sévérité des symptômes. Rare : Spasmes musculaires. Les mesures suivantes sont suggérées : induction de vomissements et /ou Peu fréquent : Myalgies. lavage gastrique. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du Fréquent : Arthrite, douleurs dorsales, douleur osseuse. surdosage. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent êtreAffections du rein et des voies urinaires : fréquemment contrôlés. Rare : Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale. En cas dhypotension, le patient doit être placé en position couchée, et un Fréquent : Hématurie, infection des voies urinaires. remplissage hydroélectrolytique doit être réalisé rapidement. LesTroubles généraux et anomalies au site d’administration : manifestations cliniques les plus probables liées au surdosage en Rare : Léthargie. olmésartan médoxomil sont une hypotension et une tachycardie. Une Peu fréquent : Asthénie, œdème de la face, malaise. bradycardie peut aussi survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide Fréquent : Douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, associe une perte en électrolytes (hypokaliémie et hypochlorémie) et une douleurs, œdème périphérique. déshydratation par diurèse excessive.Investigations : Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les Rare : Hypercréatininémie. nausées et la somnolence. Fréquent : Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, Lhypokaliémie peut être à lorigine de spasmes musculaires et/ou aggraver augmentation du taux d’urée sanguin, augmentation des enzymes les arythmies cardiaques lors dune administration concomitante de hépatiques. digitaliques et dantiarythmiques. Aucune donnée nest disponible quant à lélimination de lolmésartan ou de lhydrochlorothiazide par dialyse.Hydrochlorothiazide : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUESInfections et infestations : Rare : Sialadénite. Propriétés pharmacodynamiquesAffections hématologiques et du système lymphatique : Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de langiotensine Il et Rare : Anémie aplasique, aplasie médullaire, anémie hémolytique, diurétiques, code ATC : C09DA08. leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie.Affection du système immunitaire : Mécanisme d’action/effets pharmacodynamiques Peu fréquent : Réactions anaphylactiques. ALTEISDUO associe un antagoniste des récepteurs deTroubles du métabolisme et de la nutrition : langiotensine II, lolmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique, Très rare : Alcalose hypochlorémique. lhydrochlorothiazide. Lassociation de ces substances actives a un effet Peu fréquent : Anorexie. antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus Fréquent : Glycosurie, hypercalcémie, hyperglycémie, importante que chacun des composants administré seul. Ladministration hypochlorémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, dune dose quotidienne de ALTEISDUO entraîne une diminution progressive hyperamylasémie. et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. Très fréquent : Hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie, Lolmésartan médoxomil Hyperuricémie. est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs deAffections psychiatriques : langiotensine II (type AT1) actif par voie orale. Langiotensine II est la Rare : Apathie, dépression, agitation, troubles du sommeil. principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone.Affections du système nerveux : Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de lhypertension. Les Rare : Convulsions, maux de tête, paresthésies. effets de langiotensine Il sont la vasoconstriction, la stimulation de la Peu fréquent : Perte de l’appétit. synthèse et de la libération de laldostérone, la stimulation cardiaque et la Fréquent : Etat confusionnel, sensations vertigineuses / réabsorption rénale du sodium. Lolmésartan bloque les effets étourdissement. vasoconstricteurs de langiotensine Il et ceux liés à la sécrétion deAffections oculaires : laldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents au Rare : Diminution des sécrétions lacrymales, altération transitoire niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes de la vision, xanthopsie. surrénales. Leffet de lolmésartan est indépendant de lorigine ou de la voie Peu fréquent : Aggravation d’une myopie préexistante. de synthèse de langiotensine II. Lantagonisme sélectif des récepteurs deAffections de l’oreille et du labyrinthe : langiotensine Il (AT1) par lolmésartan entraîne une augmentation des taux Rare : Vertiges. Affections cardiaques : plasmatiques de rénine et des concentrations dangiotensine I et II, ainsi Rare : Arythmies cardiaques. quune diminution des concentrations plasmatiques de laldostérone. ChezAffections vasculaires : les patients hypertendus, lolmésartan médoxomil provoque une diminution Rare : Embolies, Angéite nécrosante (vascularite, vascularite dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension cutanée), thromboses. liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de ladministration Peu fréquent : Hypotension orthostatique. Affections respiratoires, prolongée, ni aucun effet rebond lors de larrêt brutal du traitement nont été thoraciques et médiastinales : observés. Ladministration dune dose quotidienne dolmésartan médoxomil Rare : Dyspnée, pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire. entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur Peu fréquent : Détresse respiratoire. 24 heures. A dose journalière totale équivalente, ladministration en 1 ou 2Affections gastro-intestinales : prises entraîne la même diminution de la pression artérielle. Lors dun Très rare : Iléus paralytique. traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est Rare : Pancréatite. obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien quune baisse Fréquent : Douleurs abdominales, constipation, diarrhées, significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de irritation gastrique, météorisme, nausées, vomissements. traitement. Leffet de lolmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité nest pas encore connu.28 Le Médiel 2013
  • 30. ALTEISDUO®Lhydrochlorothiazide heures, diurnes et nocturnes en MAPA. L’effet antihypertenseur de est un diurétique thiazidique. Le mécanisme daction de leffet ALTEISDUO était identique quels que soient l’âge, le sexe et que lesantihypertenseur des diurétiques thiazidiques nest pas complètement connu. patients soient ou non diabétiques.Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire Propriétés pharmacocinétiquesrénale des électrolytes, avec une action directe sur lexcrétion du sodium etdes chlorures dans des proportions équivalentes. Laction diurétique de Absorption et distributionlhydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente lactivité de larénine plasmatique et la sécrétion daldostérone, ce qui a pour Olmésartan médoxomilconséquences daugmenter la perte urinaire de potassium et de Lolmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours debicarbonates et dabaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est labsorption par le tractus gastro-intestinal, lolmésartan médoxomil estrégulé par langiotensine II et ainsi lassociation à un ARAII tend à sopposer rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de laà la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, lolmésartan. Aucune2 heures après le début du traitement par lhydrochlorothiazide et le pic est trace dolmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résiduobservé environ 4 heures après la prise, leffet persistant pendant environ 6- médoxomil latéral na été décelée dans le plasma ou les selles. La12 heures. Des études épidémiologiques ont montré que des traitements au biodisponibilité moyenne absolue dun comprimé dolmésartan est de 25,6%.long cours avec lhydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) dolmésartan estde morbidité cardiovasculaires. atteinte dans les 2 heures suivant la prise dolmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale dune dose unique, la concentrationEfficacité et sécurité clinique plasmatique dolmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de Lassociation dolmésartan médoxomil et dhydrochlorothiazide a la dose jusquà 80 mg. Lalimentation modifiant peu la biodisponibilité deun effet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réduction lolmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours quen dehorsaugmentant en général avec les doses de chacun des composants. Au cours des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquementdétudes poolées contrôlées versus placebo, ladministration de lassociation significative la pharmacocinétique de lolmésartan. Lolmésartan se fixeolmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5 mg et fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductions moyennes des pressions clinique des interactions compétitives entre lolmésartan et les autresartérielles systolique/diastolique ajustées au placebo de 12/7 mmHg et 16/9 médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrésmmHg respectivement. Lâge ou le sexe ne modifient pas de manière simultanément est faible, comme le confirme labsence dinteractioncliniquement significative la réponse au traitement. Ladjonction de 12,5 mg cliniquement significative entre lolmésartan médoxomil et la warfarine. Laou 25 mg dhydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés fixation de lolmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Aprèspar 20 mg dolmésartan médoxomil a apporté, respectivement, une réduction administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen estsupplémentaire de la PAS/PAD en ambulatoire sur 24 heures, de 7/5 mmHg faible (16-29 I).et 12/7 mmHg, comparativement à la monothérapie par olmésartanmédoxomil. A la vallée, le gain moyen de baisse de la PAS/PAD par Hydrochlorothiazidecomparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11 mmHg, Après une administration orale de lassociation dolmésartanrespectivement. Lefficacité de lassociation olmésartan médoxomil et dhydrochlorothiazide, le pic de concentration demédoxomil/hydrochlorothiazide est maintenue au long cours (un an). Larrêt lhydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise.dun traitement par lolmésartan médoxomil, associé ou non à Lhydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volumelhydrochlorothiazide, na pas provoqué deffet rebond. Les effets dune apparent de distribution est de 0,83-1,14 I/kg.association de doses fixes dolmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide sur Métabolisme et éliminationla mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas encore connus. Olmésartan médoxomilALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg La clairance plasmatique totale de 1,3 I/h (Cv 19%) est Les associations fixes dolmésartan médoxomil et relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90l/h). Aprèsd’hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été évaluées dans administration orale unique dolmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à3 études cliniques incluant 1482 patients hypertendus. Une étude clinique 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans lesen double aveugle chez des patients atteints d’hypertension artérielle 24 heures suivant ladministration), le reste étant excrété dans les selles. Suressentielle a évalué l’efficacité de l’association ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg la base dune disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé queversus 40 mg d’olmésartan médoxomil en monothérapie (ALTEIS) avec la lolmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voiePAD moyenne en position assise comme critère principal d’efficacité. La hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut êtrebaisse de la PAS/PAD était de -31,9/-18,9 mmHg avec l’association et de - attribuée à lolmésartan. Aucun autre métabolite na été détecté. Le cycle26,5/-15,8 mmHg avec la monothérapie (p<0,0001) après 8 semaines de entéro-hépatique de lolmésartan est minime. La majeure partie detraitement. Lors de la deuxième phase de cette étude, en double aveugle lolmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez lesmais non contrôlée, le passage de 40 mg d’olmésartan médoxomil (ALTEIS) patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquéeà ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg à (voir rubrique « Contre-indications »). Après administration orale répétée, laALTEISDUO 40 mg/25 mg chez les patients non-répondeurs a entraîné une demi-vie terminale délimination de lolmésartan est de 10 à 15 heures. Létatbaisse supplémentaire de la PAS/PAD, confirmant ainsi que l’augmentation déquilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation nades doses permet d’améliorer de manière significative le contrôle de la été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale estpression artérielle. Une deuxième étude clinique en double aveugle, denviron 0,5-0,7 I/h et est indépendante de la dose.randomisée et contrôlée versus placebo, a évalué l’efficacité de l’ajoutd’hydrochlorothiazide chez les patients dont la pression artérielle n’était pas Hydrochlorothiazidesuffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par ALTEIS 40 mg. Lhydrochlorothiazide nest pas métabolisé chez lhomme. Il estSoit les patients continuaient leur traitement par ALTEIS 40 mg, soit ils presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environrecevaient en association 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide pendant 8 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures.semaines. Un 4ème groupe de patients était randomisé pour recevoir La clairance rénale est denviron 250-300 ml/min. La demi-vie terminaleALTEISDUO 20 mg/12,5 mg. L’ajout de 12,5 mg ou 25 mg délimination est de 10-15 heures. ALTEISDUO La biodisponibilitéd’hydrochlorothiazide a entraîné une baisse supplémentaire de la PAS/PAD systémique de lhydrochlorothiazide est réduite denviron 20% en casde -5,2/-3,4 mmHg (p<0,0001) et de -7,4/-5,3 mmHg (p<0,0001) dassociation à lolmésartan médoxomil, mais cette faible diminution na pasrespectivement versus ALTEIS 40 mg seul. Une comparaison des patients de conséquence clinique significative. Les paramètres pharmacocinétiquesrecevant ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg et de ceux recevant ALTEISDUO 40 de lolmésartan médoxomil ne sont pas modifiés par lassociation àmg/12,5 mg a montré une différence statistiquement significative de baisse lhydrochlorothiazide.de la PAS de -2,6 mmHg en faveur de l’association des plus forts dosages Pharmacocinétique dans des populations particulières(p=0,0255) alors que la baisse observée de la PAD était de -0,9 mmHg. Lesmesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) basées sur les Sujets âgés (65 ans et plus)variations moyennes sur 24 heures, diurnes et nocturnes, de la PAD et de la Chez les patients hypertendus, à létat déquilibre, laire sous laPAS ont confirmé les résultats des mesures conventionnelles de la pression courbe (AUC) de l’olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgésartérielle. Un autre essai en double aveugle, randomisé, a comparé (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport auxl’efficacité des associations ALTEISDUO 20 mg/25 mg et ALTEISDUO 40 sujets plus jeunes (voir rubrique « Posologie et mode dadministration »).mg/25 mg chez les patients dont la pression artérielle n’était pas Des données limitées suggèrent que la clairance systémique desuffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par ALTEIS 40 mg. lhydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains queAprès 8 semaines de traitement par l’association, la PAS/PAD était chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.significativement diminuée de -17,1/-10,5 mmHg pour ALTEISDUO 20 mg/25 Insuffisance rénalemg et de -17,4/-11,2 mmHg pour ALTEISDUO 40 mg/25 mg Chez les patients insuffisants rénaux, lAUC de l’olmésartan à létatcomparativement à la monothérapie par olmésartan médoxomil. La déquilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez lesdifférence des résultats des mesures conventionnelles de la pression patients atteints dinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapportartérielle n’était pas statistiquement significative entre les groupes de aux volontaires sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration »,traitement, ce qui pourrait être expliqué par l’effet dose-réponse linéaire des « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautionsantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comme l’olmésartan demploi »). La demi-vie de lhydrochlorothiazide est augmentée chez lesmédoxomil. Cependant, une différence statistiquement et cliniquement patients insuffisants rénaux.significative en faveur de ALTEISDUO 40 mg/25 mg comparativement àALTEISDUO 20 mg/25 mg a été observée pour la PAS et la PAD sur 24 Le Médiel 2013 29
  • 31. ARKOGELULES® CHARBON VEGETALALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Pas dexigences particulières. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie réglementation en vigueur.maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Chez Comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamideles patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < laminé/Aluminium/PVC/Aluminium)à 30 ml/min), l’utilisation d’olmésartan médoxomil est déconseillée. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • ALTEIS DUO 20 mg/12,5 mg Insuffisance hépatique Boîtes de 30 : 372 219-4 ; Après administration orale unique, les valeurs de lAUC Boîtes de 90 : 372 220-2dolmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez lespatients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une • ALTEIS DUO 20 mg/25 mginsuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux Boîte de 30 : 372 221-9 ;heures après ladministration, la fraction libre dolmésartan est Boîte de 90 : 372 222-5.respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mgpatients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une Boîte de 30 : 350 238-6 ou 34009 350 238 6 5insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les Boîte de 90 : 350 239-2 ou 34009 350 239 2 6patients ayant une insuffisance hépatique modérée, lAUC moyenne de • ALTEISDUO 40 mg/25 mglolmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires Boîte de 30 : 350 242-3 ou 34009 350 242 3 7sains. Les valeurs moyennes de Cmax de lolmésartan sont similaires chez Boîte de 90 : 350 244-6 ou 34009 350 244 6 6les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. Lolmésartan DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEmédoxomil na pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance LAUTORISATIONhépatique sévère (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg« Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions 08 février 2006/07 juin 2011.demploi »). Linsuffisance hépatique na pas dinfluence significative sur les • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mgparamètres pharmacocinétiques de lhydrochlorothiazide. 10 mars 2010. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTEALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg - 20 mg/25 mg : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la 10/09/2012 V1Aposologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg :jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en 10/09/2012 V1Aune prise par jour. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEDONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mgLa toxicité de lassociation olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été Médicament soumis à prescription médicale.évaluée dans des études de toxicité après administration orale à doses Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%.réitérées (6 mois) chez le rat et le chien. Comme pour chaque substance PRIX :prise individuellement et les autres produits de cette classe, la toxicité de • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mglassociation sexerce principalement sur le rein. Lassociation olmésartan Boîte de 30 : 19,72 €. Boîte de 90 : 55,57 €.médoxomil/hydrochlorothiazide induit des modifications de la fonction rénale • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg(augmentation de lurémie et de la créatininémie). De fortes doses sont à Boîte de 30 : 20,04 €. Boîte de 90 : 56,45 €.lorigine de dégénérescence et de régénération tubulaires rénales chez le ratet le chien. Ceci est probablement en relation avec des modifications des TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEparamètres hémodynamiques rénaux (diminution de la perfusion rénale liée LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONALà lhypotension rénale avec hypoxie et dégénérescence cellulaire tubulaires). OPERATIONS Luxembourg SADe plus, cette association provoque une diminution des cellules de la lignée 1 AVENUE DE LA GARErouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution 1611 LUXEMBOURGdu poids du coeur chez le rat. Ces effets ont également été décrits avec les EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉautres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de lenzyme MENARINI FRANCEde conversion. Ceci résulterait de laction pharmacologique de fortes doses 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous, 94150 RUNGISdolmésartan médoxomil et semble ne pas être applicable à lhomme aux Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH.doses thérapeutiques recommandées. Les études de génotoxicité delolmésartan médoxomil et de lhydrochlorothiazide, utilisés seuls ou enassociation, nont pas montré dactivité génotoxique cliniquement ARKOGELULES® CHARBON VEGETALsignificative. Le potentiel carcinogène de lassociation olmésartan Charbon activémédoxomil/hydrochlorothiazide na pas été étudié, étant donné quil na pas Forme galénique autorisée : Géluleété mis en évidence deffet carcinogène de chacun des composants dans les Casher pour pâque K*conditions normales dutilisation. Il na pas été mis en évidence detératogénicité chez la souris et le rat traités par lassociation olmésartan FORMES ET PRESENTATIONSmédoxomil/hydrochlorothiazide. Comme avec les autres ARAII, une toxicité Gélule : Flacons de 45 et de 150.fœtale a été observée chez le rat après traitement par lassociationolmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide pendant la grossesse. Ceci a été COMPOSITION p gélobjectivé par une diminution significative du poids des fœtus (voir rubriques«Contre-indications» et « Grossesse et allaitement »). Charbon activé 162 mgDONNEES PHARMACEUTIQUES Excipients : amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.Durée de conservation Enveloppe de la gélule : hypromellose • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg 3 ans. INDICATIONS • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Traitement symptomatique des manifestations fonctionnelles intestinales 5 ans. notamment avec météorisme.Précautions particulières de conservationPas de précautions particulières de conservation. POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATIONNature et contenu de lemballage extérieur Voie Orale • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Réservé à ladulte et à lenfant de plus de 12 ans. -14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 x 28 Posologie : comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide Adulte : 4 gélules par jour. laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). La posologie peut être portée à 6 gélules par jour si nécessaire. -10, 50 et 500 Enfant de plus de 12 ans : 1 à 4 gélules par jour. comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). Mode dadministration :Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. A prendre entre les repas avec un grand verre deau. • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg CONTRE-INDICATIONS 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 et 10 x 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide Hypersensibilité à l’un des constituants. laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS DEMPLOI 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide En cas de diarrhée associée, la nécessité dune réhydratation devra être laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). évaluée. Limportance de la réhydratation par soluté de réhydratation oraleToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de lintensité de laPrécautions particulières délimination et de manipulation : diarrhée, de lâge et des particularités du patient (maladies associées…).30 Le Médiel 2013
  • 32. ARKOGELULES MARRONNIER DINDE®INTERACTIONSInteractions médicamenteuses : AXELER®Du fait des propriétés du charbon, la diminution potentielle de labsorption Olmésartan Médoxomildes médicaments conduit à administrer tout autre médication à distance Comprimé pelliculé(plus de 2 heures, si possible) de la prise de ce médicament. 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mgGROSSESSE ET ALLAITEMENT Forme galénique autorisée : Comprimé pelliculé Casher pour pâque K*Grossesse :Il ny a pas détude de tératogenèse disponible chez lanimal. En clinique, COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 1 comp pellilutilisation du charbon sur des effectifs limités na apparemment révéléaucun effet malformatif ou foetotoxique à ce jour. Toutefois, des études AXELER 20 mg/5 mgépidémiologiques sont nécessaires pour vérifier labsence de risque. Olmésartan Médoxomil 20,00 mgEn conséquence, mais compte-tenu de labsence de résorption du charbon,lutilisation de ce médicament ne doit être envisagée au cours de la Amlodipine 5,00 mggrossesse que si nécessaire. sous forme de bésilate d’amlodipine 6,944 mgAllaitement : la prise de ce médicament est possible pendant lallaitement. AXELER 40 mg/5 mgEFFETS INDESIRABLES Olmésartan Médoxomil 40,00 mgLutilisation de ce médicament à des doses élevées peut provoquer une Amlodipine 5,00 mgcoloration plus foncée des selles. sous forme de bésilate d’amlodipine 6,944 mg.PHARMACODYNAMIE AXELER 40 mg/10 mgAdsorbant intestinal (A : appareil digestif et métabolisme). Olmésartan Médoxomil 40,00 mgCONDITIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Amlodipine 10 mgA labri de lhumidité et à une température inférieure à 25°C. sous forme de bésilate d’amlodipine 13,888 mgDUREE DE CONSERVATION : 5 ANS Liste des excipientsAMM 34009 335 024 9 2 (1997, révisée 30/07/2003) 45 gélules. Communs aux 3 dosages : 34009 335 025 5 3 (1997, révisée 30/07/2003) 150 gélules. Comprimé nu : Amidon de maïs prégélatinisé CelluloseNon remb Sécu soc. Non agrée coll microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline avec silice colloïdale LABORATOIRES ARKOPHARMA anhydre) Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 Pelliculage : Alcool polyvinylique Macrogol 3350 Talc Dioxyde Site web : www.arkopharma.fr de titane (E171) Spécifiques à AXELER 40 mg/5 mg : oxyde de fer jaune (E172)ARKOGELULES HARPADOL voir HARPADOL ARKOGELULES Spécifiques à AXELER 40 mg/ 10 mg : Oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172) ARKOGELULES MARRONNIER DINDE® FORME PHARMACEUTIQUE Marronnier d’ Inde Comprimé pelliculé. Gélule • AXELER 20 mg/5 mg Forme galénique autorisée : Gélule Comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un « C73 » sur l’une Casher pour pâque des faces. • AXELER 40 mg/5 mgFORMES ET PRESENTATIONS Comprimé pelliculé crème, rond, marqué d’un « C75 » sur l’uneGélule : Flacons de 45 et de 150. des faces. COMPOSITION p gél • AXELER 40 mg/10 mg Comprimé pelliculé rouge-brunâtre, rond, marqué d’un « C77 » sur l’une des faces. Marronnier dInde, DONNEES CLINIQUES Ecorce titrant au minimum 2% en esculoside 275 mg Indications thérapeutiquesEnveloppe de la gélule : hypromellose. Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.INDICATIONS AXELER est indiqué chez les patients adultes dont la pression artérielle n’estMédicament de phytothérapie, traditionnellement utilisé dans : pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil ou l’amlodipine en monothérapie (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et • les manifestations subjectives de linsuffisance veineuse telles que « Propriétés pharmacodynamiques »). jambes lourdes ; • la symptomatologie hémorroïdaire ; Posologie et mode dadministration • le traitement symptomatique des troubles fonctionnels de la fragilité CTJ : 0,79 € en boîte de 30 cp et 0,74 € en boîte de 90 cp. capillaire cutanée, tels que ecchymoses, pétéchies. Adultes La posologie recommandée d’AXELER est d’un comprimé parPOSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION jour.Voie orale Réservé à l’adulte : AXELER 20 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont 1 gélule matin, midi et soir, à prendre au moment des repas avec la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 20 mg un grand verre deau. d’olmésartan médoxomil ou 5 mg d’amlodipine seuls,La posologie peut être portée à 6 gélules par jour si nécessaire. AXELER 40 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée parMISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI AXELER 20 mg /5 mg,Crise hémorroïdaire : l’administration de ce produit ne dispense pas du AXELER 40 mg/10 mg peut être administré chez les patients donttraitement spécifique des autres maladies anales. Le traitement doit être de la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée parcourte durée. Si les symptômes ne cèdent pas rapidement, un examen AXELER 40 mg/ 5 mg.proctologique doit être pratiqué et le traitement doit être revu. Une adaptation progressive de la dose de chacun des composants est recommandée avant de passer à l’association à dose fixe. Le passage directCONDITIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION de la monothérapie à l’association à dose fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.A labri de lhumidité et à une température inférieure à 25°C. Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent de l’olmésartanDUREE DE CONSERVATION : médoxomil et de l’amlodipine séparément sous forme de comprimés peuvent5 ans prendre à la place le dosage d’AXELER comprimé correspondant auxAMM 34009 329 927 0 6 (1997, révisée 2003) 45 gélules. mêmes doses de ces deux composants. 34009 329 928 7 4 (1997, révisée 2003) 150 gélules. AXELER peut être pris au cours ou en dehors des repas.Non remb Sécu soc. Non agrée coll Sujets âgés (65 ans et plus) LABORATOIRES ARKOPHARMA Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique de la BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 dose recommandée n’est nécessaire chez les sujets âgés mais toute Site web : www.arkopharma.com augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Si une augmentation jusqu’à la Le Médiel 2013 31
  • 33. AXELER®posologie maximale de 40 mg d’olmésartan médoxomil par jour s’avère Hypertension rénovasculaire :nécessaire, la pression artérielle doit être étroitement surveillée. Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale deInsuffisance rénale l’artère rénale ou de sténose de l’artère sur un rein fonctionnel Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le(clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologie système rénine-angiotensine-aldostérone.maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise,compte tenu de l’expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe Insuffisance rénale et transplantation rénale :de patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance traités par AXELER, un contrôle périodique de la kaliémie et de lade la créatinine < 20 ml/min), l’utilisation d’AXELER est déconseillée (voir créatininémie est recommandé. L’utilisation d’AXELER estrubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale« Propriétés pharmacocinétiques »). sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, il est « Posologie et mode d’administration » et «Propriétésconseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine. pharmacocinétiques »). Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’AXELER chez les patients ayant eu uneInsuffisance hépatique transplantation rénale récente ou chez les patients ayant une AXELER doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques « Mises en 12 ml/min).garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétéspharmacocinétiques »). Insuffisance hépatique : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la L’exposition à l’amlodipine et à l’olmésartan médoxomil estposologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par augmentée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquejour en une prise et la posologie maximale est de 20 mg par jour en une (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Desprise. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale précautions doivent être prises lors de l’administration d’AXELERest recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àdes diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’olmésartan médoxomil modérée, la dose d’olmésartan médoxomil ne doit pas dépasserchez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Comme pour tout 20 mg (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »).antagoniste calcique, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les Chez les patients présentant une altération de la fonctionpatients présentant une altération de la fonction hépatique et les hépatique, l’amlodipine doit être initiée à la posologie la plus faiblerecommandations posologiques n’ont pas été établies. et doit être utilisée avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors d’une augmentation de dose. L’utilisationPar conséquent, AXELER doit être administré avec précaution chez ces d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatiquepatients. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été sévère est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit êtredébutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients Hyperkaliémie :atteints d’insuffisance hépatique sévère. Comme avec les autres antagonistes de l’angiotensine II ou les L’utilisation d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, unehépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). hyperkaliémie peut survenir au cours du traitement, en particulier en cas d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque (voirPopulation pédiatrique rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres La sécurité et l’efficacité d’AXELER chez les enfants et les formes d’interactions »). Une étroite surveillance de la kaliémie estadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est recommandée chez ces patients à risque.disponible. La prise concomitante de suppléments potassiques, deMode d’administration diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptiblesliquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et d’augmenter les taux sériques de potassium (héparine, etc) doitdoit être pris au même moment chaque jour. être faite avec précaution et s’accompagner d’un contrôle fréquentCONTRE-INDICATIONS de la kaliémie. • Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou Lithium : à l’un des excipients (voir rubrique « Liste des excipients »). Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de • 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Mises l’angiotensine II, l’association au lithium est déconseillée (voir en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Grossesse et rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres allaitement »). formes d’interactions »). • Insuffisance hépatique sévère et obstruction des voies biliaires Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). obstructive : • En raison de la présence d’amlodipine, AXELER est également En raison de la présence d’amlodipine, comme avec tous les contre-indiqué chez les patients présentant : autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement o une hypotension sévère, aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique o un choc (y compris un choc cardiogénique), obstructive devront faire l’objet d’une attention particulière. o une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple une sténose aortique de haut Hyperaldostéronisme primaire : grade), Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne o une insuffisance cardiaque hémodynamiquement répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs instable après un infarctus du myocarde en phase agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. aiguë. L’utilisation d’AXELER est donc déconseillée chez ces patients.MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI Insuffisance cardiaque : Du fait de linhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone,Patients présentant une hypovolémie ou une déplétion sodée : des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime lactivité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le hyposodé, une diarrhée ou des vomissements, en particulier traitement par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de après la première prise. Il est recommandé de corriger cette langiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs de situation avant l’administration d’AXELER ou d’instaurer une langiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation surveillance médicale étroite au début du traitement. progressive de lurée sanguine et (dans de rares cas) à uneAutres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine- insuffisance rénale aiguë et/ou au décès.aldostérone : Les inhibiteurs calciques, comme l’amlodipine dans AXELER, Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine- une insuffisance cardiaque, car ils peuvent augmenter le risque angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant d’événements cardiovasculaires futurs et la mortalité. une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte Dans une étude à long terme de lamlodipine, contrôlée versus rénale sous jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisance traitement par d’autres médicaments agissant sur ce système, tels cardiaque sévère (de stade III ou IV de la classe NYHA), que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, a été l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure associé à des cas d’hypotension aiguë, d’hyperazotémie, dans le groupe de patients traités par l’amlodipine par rapport au d’oligurie ou, plus rarement, à des cas d’insuffisance rénale aiguë. groupe placebo (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »).32 Le Médiel 2013
  • 34. AXELER®Différences ethniques : Interactions potentielles liées à l’amlodipine Comme avec tous les autres antagonistes de l’angiotensine II, la Effets d’autres médicaments sur l’amlodipinediminution de la pression artérielle sous AXELER peut être légèrement plus + Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’amlodipinefaible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase,élevée dun taux de rénine bas dans cette population. antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou laPatients âgés : clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une Chez les patients âgés, la dose doit être augmentée avec augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La précaution (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et unGrossesse : ajustement de la dose pourront être nécessaires. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent + Inducteurs du CYP3A4 Aucune donnée n’est disponible pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le concernant leffet des inducteurs du CYP3A4 sur lamlodipine. traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne Lutilisation concomitante dinducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire la soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les rifampicine, lextrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement concentration plasmatique damlodipine. antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité Lamlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs du établi pendant la grossesse. CYP3A4. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation rubriques « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). des effets hypotenseurs.Autres précautions : + Dantrolène (perfusion) Chez l’animal, une fibrillation Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés end’une maladie cardiaque ischémique ou d’une maladie ischémique association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et decérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandépeut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques, comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermieINTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.DINTERACTIONS Effets de l’amlodipine sur d’autres médicamentsInteractions potentielles liées à AXELER Les effets antihypertenseurs de l’amlodipine s’ajoutent aux effetsAssociation à prendre en compte antihypertenseurs d’autres antihypertenseurs. Dans des études cliniques + Autres agents antihypertenseurs L‘effet antihypertenseur d’interaction, l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur les propriétésd’AXELER peut être majoré par l’utilisation concomitante d’autres pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou laantihypertenseurs (par exemple alpha-bloquants, diurétiques). ciclosporine. + Simvastatine La co-administration de doses multiples de 10 mgInteractions potentielles liées à l’olmésartan médoxomil d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation deAssociations déconseillées 77% de l’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose de simvastatine doit être limitée chez les patients recevant 20 mg + Médicaments modifiant la kaliémie L’administration d’amlodipine par jour.concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de supplémentspotassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres GROSSESSE ET ALLAITEMENTmédicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium sérique (par Grossesse (voir rubrique « Contre-indications »)exemple l’héparine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d‘AXELER chez la femmel’angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’ont pas« Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Si ces médicaments été réalisées avec AXELER.modifiant les taux de potassium doivent être prescrits avec AXELER, une Olmésartan médoxomil (principe actif d‘AXELER)surveillance de la kaliémie est recommandée. L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est + Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique « Mises enatteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d’administration garde spéciales et précautions d’emploi »). L’utilisation des antagonistes desconcomitante de lithium avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée aux 2ème et 3èmel’angiotensine et, rarement, avec les antagonistes de l’angiotensine II. Par trimestres de la grossesse (voir rubriques « Contre-indications » et « Misesconséquent, l’utilisation concomitante d‘AXELER et du lithium est en garde spéciales et précautions d’emploi »).déconseillée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautionsd’emploi »). Si cette association s’avère nécessaire, une surveillance stricte Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque dede la lithiémie est recommandée. malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risqueAssociation faisant l’objet de précautions d’emploi de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAIIinhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui desAINS non sélectifs. Une diminution de l’effet antihypertenseur est possible IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAIIen cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quid’AINS. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unet d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En caset à une augmentation de la kaliémie. de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéPar conséquent, une surveillance de la fonction rénale en début de immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.traitement et une hydratation correcte du patient sont recommandées. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de laInformations supplémentaires fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etUne légère diminution de la biodisponibilité de l’olmésartan a été observée une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,après traitement par antiacides (hydroxyde d’aluminium et de magnésium) hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estL’olmésartan médoxomil n’a pas eu d’effet significatif sur les propriétés recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionpharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveaux-nés de mère traitée parpropriétés pharmacocinétiques de la digoxine. ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risqueL’association d’olmésartan médoxomil et de pravastatine n’a pas eu d’hypotension, (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garded’incidence clinique significative sur les propriétés pharmacocinétiques de spéciales et précautions d’emploi »).chacune des substances chez les sujets sains. Amlodipine (principe actif d’AXELER)In vitro, l’olmésartan n’a pas montré d’effets inhibiteurs cliniquement Les données disponibles sur un nombre limité de grossessessignificatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, exposées à l’amlodipine ou à d’autres inhibiteurs calciques2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n’a pas ou peu d’effet inducteur sur l’activité du n’indiquent aucun effet indésirable sur la santé du fœtus.cytochrome P450 chez le rat. Cependant, il existe un risque d’accouchement prolongé.Aucune interaction clinique significative entre l’olmésartan et les Par conséquent, AXELER est déconseillé au 1er trimestre de lamédicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citées ci- grossesse et contre-indiqué aux 2ème et 3ème trimestres de ladessus, n’est attendue. grossesse (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Allaitement L’olmésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Cependant, l’excrétion de l’olmésartan dans le lait maternel n’est Le Médiel 2013 33
  • 35. AXELER® pas connue. Il n’y a pas de données concernant l’excrétion de Peu fréquent : Vertiges ; l’amlodipine dans le lait maternel. Des antagonistes des canaux Olmésartan médoxomil : calciques similaires de type dihydropyridines sont excrétés dans le Peu fréquent : Vertiges ; lait maternel. Amlodipine :En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de Peu Fréquent : Acouphènes.l’olmésartan et de l’amlodipine au cours de l’allaitement, AXELER est Affections cardiaques :déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil bien Association olmésartan médoxomil/ amlodipine :établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le Peu fréquent : Palpitations, Tachycardie ;prématuré. Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Angine de poitrine ;Fécondité Amlodipine : Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête Peu fréquent : Angine de poitrine (y compris aggravation de des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients l’angine de poitrine), Palpitations ; traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont Très rare : Arythmies (y compris bradycardies, tachycardies insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la ventriculaires et fibrillations auriculaires), Infarctus du myocarde. fécondité. Affections vasculaires :Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés Association olmésartan médoxomil/ amlodipine :sur la fertilité des mâles (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). Peu fréquent : Hypotension, Hypotension orthostatique,EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A Rare : Bouffées congestives ;UTILISER DES MACHINES Olmésartan médoxomil : Rare : Hypotension ;AXELER peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à Amlodipine :conduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de survenue Fréquent : Bouffées congestives ;occasionnelle de sensations vertigineuses, de céphalées, de nausées ou de Peu fréquent : Hypotension ;fatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à Très rare : Vascularite.réagir, doit être prise en compte. La prudence est recommandée en Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :particulier au début du traitement. Association olmésartan médoxomil/ amlodipine :EFFETS INDESIRABLES Peu fréquent : Toux, Dyspnée ; Olmésartan médoxomil :AXELER : Fréquent : Bronchite, Toux, Pharyngite, Rhinite ;Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par Amlodipine : Peu fréquent : Dyspnée, Rhinite ;AXELER sont des œdèmes périphériques (11,3%), des céphalées (5,3%) et Très rare : Toux.des sensations vertigineuses (4,5%). Affections gastro-intestinales :Les effets indésirables observés sous AXELER dans les essais cliniques, les Association olmésartan médoxomil/ amlodipine :études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les Peu fréquent : Constipation, Diarrhée, Sécheresse de la bouche,notifications spontanées sont résumés ci-après, de même que les effets Dyspepsie, Nausées, Douleurs épigastriques, Vomissements ;indésirables rapportés avec l’un des composants, l’olmésartan médoxomil et Olmésartan médoxomil :l’amlodipine, compte tenu des profils de sécurité connus de ces substances. Fréquent : Douleurs abdominales, Diarrhée, Dyspepsie,Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de Gastroentérite, Nausées ;fréquence les effets indésirables : Très fréquents (≥ 1/10) Fréquents (≥ 1/100 Peu fréquent : Vomissements ;à < 1/10) Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Amlodipine :Très rares (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée Fréquent : Douleurs abdominales, Nausées ;sur la base des données disponibles). Peu fréquent : Modification du transit intestinal (y compris diarrhéeAffections hématologiques et du système lymphatique : et constipation), Sécheresse de la bouche, Dyspepsie, Olmésartan médoxomil : Vomissements ; Peu fréquent : Thrombocytopénie ; Très rare : Gastrite, Hyperplasie gingivale, Pancréatite. Amlodipine : Affections hépatobiliaires : Très rare : Thrombocytopénie, Leucocytopénie. Olmésartan médoxomil : Fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques ;Affections du système immunitaire : Amlodipine : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Très rare : Augmentation des enzymes hépatiques (associée la Rare : Réaction allergique/ Hypersensibilité au produit ; plupart du temps à une cholestase), Hépatite, Jaunisse. Olmésartan médoxomil : Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquent : Réaction anaphylactique ; Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Amlodipine : Peu fréquent : Rash ; Rare : Urticaire ; Très rare : Réaction allergique/ Hypersensibilité au produit. Olmésartan médoxomil :Troubles du métabolisme et de la nutrition : Peu fréquent : Dermatite allergique, Exanthème, Prurit, Rash, Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Urticaire ; Rare : Œdème angioneurotique ; Peu fréquent : Hyperkaliémie ; Amlodipine : Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Alopécie, Exanthème, Hyperhidrose, Prurit, Fréquent : Hypertriglycéridémie, Hyperuricémie ; Purpura, Rash, Décoloration de la peau ; Rare : Hyperkaliémie ; Très rare : Œdème angioneurotique, Erythème multiforme, Amlodipine : Dermatite exfoliative, Photosensibilité, Œdème de Quincke, Très rare : Hyperglycémie. Syndrome de Stevens Johnson, Urticaire.Affections psychiatriques : Affections musculo-squelettiques et systémiques : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Diminution de la libido ; Peu fréquent : Douleurs dorsales, Spasmes musculaires, Amlodipine : Douleurs dans les extrémités ; Peu fréquent : Dépression, Insomnie, Irritabilité, Modifications de Olmésartan médoxomil : l’humeur (y compris anxiété) ; Fréquent : Arthrite, Douleurs dorsales, Douleurs osseuses ; Rare : Confusion. Peu fréquent : Myalgies ;Affections du système nerveux : Rare : Spasmes musculaires ; Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Amlodipine : Fréquent : Sensations vertigineuses, Céphalées ; Fréquent : Gonflement des chevilles ; Peu fréquent : Hypoesthésie, Léthargie, Paresthésie, Sensations Peu fréquent : Arthralgies, Douleurs dorsales, Spasmes vertigineuses posturales ; musculaires, Myalgies. Rare : Syncope ; Affections du rein et des voies urinaires : Olmésartan médoxomil : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Fréquent : Sensations vertigineuses, Céphalées ; Peu fréquent : Pollakiurie ; Olmésartan médoxomil : Amlodipine : Fréquent : Hématurie, Infection des voies urinaires ; Rare : Fréquent : Céphalées (en particulier en début de traitement), Insuffisance rénale aiguë, Insuffisance rénale ; Sensations vertigineuses, Somnolence ; Amlodipine : Peu fréquent : Dysgueusie, Hypoesthésie, Paresthésie, Troubles Peu fréquent : Fréquence mictionnelle accrue, Troubles de la du sommeil, Syncope, Tremblements ; miction, Nycturie. Très rare : Hypertonie, Neuropathie périphérique. Affections des organes de reproduction et du sein :Affections oculaires : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Amlodipine : Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile/impuissance ; Amlodipine : Peu Fréquent : Troubles visuels (y compris diplopie). Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile/impuissance,Affections de loreille et du labyrinthe : Gynécomastie. Association olmésartan médoxomil/ amlodipine :34 Le Médiel 2013
  • 36. AXELER®Troubles généraux et anomalies au site dadministration : 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (association à 40 mg/5 mg) et -30/-19mmHg Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : (association à 40 mg/10 mg). AXELER 40 mg/5 mg a entraîné une réduction Fréquent : Fatigue, Œdème, Œdème périphérique, Œdème supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique en position prenant le godet ; assise de 2,5/1,7 mmHg par rapport à AXELER 20 mg/5 mg. De même, Peu fréquent : Asthénie ; AXELER 40 mg/10 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la Rare : Œdème de la face ; pression artérielle systolique/diastolique en position assise de 4,7/3,5 mmHg Olmésartan médoxomil : par rapport à AXELER 40 mg/5 mg. La proportion de patients atteignant les Fréquent : Douleurs thoraciques, Fatigue, Syndrome grippal, valeurs cibles de pressions artérielles systolique et diastolique (< 140/90 Douleurs, Œdème périphérique ; mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les Peu fréquent : Asthénie, Œdème de la face, Malaise ; patients diabétiques) a été respectivement de 42,5%, 51,0% et 49,1% pour Rare : Léthargie ; AXELER 20 mg/5 mg, pour AXELER 40 mg/5 mg et pour AXELER Amlodipine : 40 mg/10 mg. Fréquent : Fatigue, Œdème ; La majeure partie de l’effet antihypertenseur d’AXELER a généralement été Peu fréquent : Asthénie, Douleurs thoraciques, Malaise, obtenue dans les 2 premières semaines du traitement. Un deuxième essai Douleurs. en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo, a évalué l’efficacitéInvestigations : de l’ajout d’amlodipine chez des patients d’origine caucasienne dont la Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : pression artérielle était insuffisamment contrôlée par olmésartan médoxomil Peu fréquent : Hypercréatininémie, Hypokaliémie, Hyperuricémie, 20mg en monothérapie pendant 8 semaines. Augmentation des gamma-GT ; Chez les patients qui ont continué à recevoir 20 mg d’olmésartan médoxomil Olmésartan médoxomil : seul, la pression artérielle systolique/diastolique a été réduite de -10,6/-7,8 Fréquent : Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, mmHg après 8 semaines supplémentaires de traitement. L’addition Augmentation de l’urée sanguine ; d’amlodipine 5 mg pendant 8 semaines a entraîné une réduction de la Rare : Hypercréatininémie ; pression artérielle systolique/diastolique de -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). Amlodipine : La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de pression artérielle Peu fréquent : Perte de poids, Prise de poids. (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) était de 44,5% avec l’association 20 mg/5 mgDes cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations versus 28,5% avec l’olmésartan médoxomil 20 mg seul. Un essaicomportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. supplémentaire a évalué l’addition de différentes doses d’olmésartanDes cas isolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les médoxomil chez des patients d’origine caucasienne dont la pressionpatients traités avec de l’amlodipine. artérielle était insuffisamment contrôlée par amlodipine 5 mg en monothérapie pendant 8 semaines.Déclaration des effets indésirables présumés : Chez les patients qui ont continué à recevoir 5 mg d’amlodipine seule, laSignaler les effets indésirables présumés est un moyen important de pression artérielle systolique/diastolique a été réduite de -9,9/-5,7 mmHgrecueillir davantage d’informations pour surveiller en permanence la balance après 8 semaines supplémentaires. L’addition d’olmésartan médoxomil 20bénéfices-risques du médicament. mg a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique/diastoliqueTout effet indésirable présumé doit être signalé en complétant le formulaire de -15,3/-9,3 mmHg et l’addition d’olmésartan médoxomil 40 mg a entraînéde pharmacovigilance (Cerfa N°10011*02) et le transmettre à votre centre une réduction de la pression artérielle systolique/diastolique de -16,7/-9,5régional de pharmacovigilance par courrier postal ou par courrier mmHg (p < 0,0001). Les proportions de patients atteignant les valeurs ciblesélectronique. de pression artérielle (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) ont été de 29,9% dans leSURDOSAGE groupe qui a continué à recevoir l’amlodipine 5 mg seule, 53,5% avecSymptômes : AXELER 20 mg/5 mg et 50,5% avec AXELER 40 mg/5 mg. Aucune étude Il n’y a pas de données concernant le surdosage avec AXELER. randomisée comparant, chez les patients hypertendus non contrôlés,Les effets les plus probables liés au surdosage en olmésartan médoxomil l’utilisation de doses moyennes d’AXELER versus des doses croissantessont une hypotension et une tachycardie ; une bradycardie peut survenir en jusqu’à la dose maximale d’amlodipine ou d’olmésartan en monothérapiecas de stimulation parasympathique (vagale). Un surdosage en amlodipine n’est disponible.pourrait entraîner une importante vasodilatation périphérique avec une Ces 3 essais ont confirmé que la baisse de la pression artérielle induite parhypotension prononcée et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une AXELER administré une fois par jour est maintenue sur 24h, avec deshypotension systémique prononcée et éventuellement prolongée pouvant rapports vallée-pic de 71% à 82% pour les réponses systolique et diastoliquealler jusqu’à un choc fatal a été rapportée. et l’efficacité sur 24h a été confirmée par mesure ambulatoire de la pression artérielle. L’effet antihypertenseur d’AXELER est identique quels que soientTraitement : l’âge et le sexe, et que les patients soient ou non diabétiques. En cas d’ingestion récente, un lavage gastrique peut être Dans 2 extensions d’essais en ouvert et non randomisés, le maintien deenvisagé. L’administration de charbon activé à des sujets sains, l’efficacité d’AXELER 40 mg/5 mg a été démontré à un an chez 49 à 67%immédiatement après l’ingestion d’amlodipine ou dans les 2 heures qui ont des patients.suivi, a diminué de manière significative l’absorption de l’amlodipine. En cas d’hypotension cliniquement significative due à un Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) :surdosage avec AXELER, il faut instituer un suivi actif du système L’olmésartan médoxomil, composant d‘AXELER, est uncardiovasculaire, avec une surveillance étroite de la fonction cardiaque et antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (AT1).pulmonaire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un L’olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolitevasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pharmacologiquement actif, l’olmésartan. L’angiotensine II est la principalepression artérielle, à condition quil ny ait pas de contre-indication à son hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joueutilisation. un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Les effets de Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut l’angiotensine II sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et deêtre utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. Puisque la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorptionl’amlodipine se fixe fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs deque l’amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse. Aucune donnée n’est l’angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l’aldostérone en bloquant sadisponible quant à l’élimination de l’olmésartan par dialyse. fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L’effet de l’olmésartanPROPRIETES PHARMACOLOGIQUES est indépendant de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II.Propriétés pharmacodynamiques L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT1) par l’olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine etClasse pharmacothérapeutique : antagonistes de l’angiotensine II et des concentrations d’angiotensine I et II, ainsi qu’une diminution desinhibiteurs calciques, code ATC : C09DB02 concentrations plasmatiques de l’aldostérone. Chez les patientsMécanisme d’action hypertendus, l’olmésartan médoxomil provoque une diminution dose- AXELER associe un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à laII, l’olmésartan médoxomil, à un inhibiteur calcique, le bésilate d’amlodipine. première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l’administrationL’association de ces substances actives a un effet antihypertenseur prolongée, ni aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’ont étésynergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que observés. Chez des patients hypertendus, l’administration d’une dosechacun des composants administré seul. quotidienne d’olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totaleEfficacité et sécurité clinique équivalente, l’administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de AXELER Dans un essai factoriel en double aveugle, randomisé, la pression artérielle. Lors d’un traitement continu, la diminution maximale decontrôlé versus placebo, incluant 1940 patients (71% d’origine caucasienne la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement,et 29% d’origine non caucasienne) pendant 8 semaines, le traitement par les bien qu’une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observéedifférents dosages d’AXELER a entraîné des réductions significativement après 2 semaines de traitement. L’effet de l’olmésartan médoxomil sur laplus élevées de la pression artérielle diastolique et systolique par rapport aux mortalité et la morbidité n’est pas encore connu.monothérapies respectives des composants. La réduction moyenne de la pression artériellesystolique/diastolique a été dose-dépendante : -24/-14 mmHg (association à Le Médiel 2013 35
  • 37. AXELER®Amlodipine (principe actif d’AXELER): Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : Lamlodipine, composant d’AXELER, est un inhibiteur calcique qui Absorption et distributioninhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canaux L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours depotentiel-dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lisse l’absorption par le tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé parvasculaire. Les données expérimentales indiquent que lamlodipine se lie à la les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolitefois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridines. pharmacologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartanL’amlodipine a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’a étéun effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolueles cellules musculaires cardiaques. L’effet antihypertenseur de lamlodipine d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%. La concentration plasmatiquerésulte d’un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce qui maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan est atteinte dans les 2 heuresentraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de la suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale.pression artérielle. Après administration orale d’une dose unique, la concentration plasmatiqueChez les patients hypertendus, l’amlodipine provoque une diminution dose- d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dosedépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à jusqu’à 80 mg. L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité dela première dose, ni de tachyphylaxie en cas d’administration prolongée n’a l’olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu’en dehorsété décrit. Aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’a été des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquementobservé. Après ladministration de doses thérapeutiques à des patients significative les propriétés pharmacocinétiques de l’olmésartan. L’olmésartanhypertendus, lamlodipine entraîne une réduction efficace de la pression se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, laartérielle en position couchée, assise ou debout. Une utilisation au long significativité clinique des interactions compétitives entre l’olmésartan et lescours de l’amlodipine ne saccompagne pas de modification significative de autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrésla fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. simultanément est faible, comme le confirme l’absence d’interactionChez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses cliniquement significative entre l’olmésartan médoxomil et la warfarine. Lathérapeutiques damlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales et fixation d’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Aprèsaugmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatique administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen estrénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la faible (16 - 29 l).protéinurie. Métabolisme et éliminationDans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisance La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19 %) estcardiaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d’effort chez des relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Aprèspatients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la administration orale unique d’olmésartan médoxomil radiomarqué (14C), 10classification de la NYHA, l’amlodipine n’a pas entraîné de détérioration à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans lesclinique objectivée par les exercices de résistance à l’effort, la fraction 24 heures suivant l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Surd’éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et des la base d’une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé quesymptômes. l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voieUne étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut êtrepatients atteints d’insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le cycleclassification de la NYHA, recevant de la digoxine, des diurétiques et des entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. La majeure partie deinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, a montré que l’olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez lesl’amlodipine n’a pas entraîné d’augmentation du risque de mortalité ou du patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquéerisque combiné de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisants (voir rubrique « Contre-indications »). Après administration orale répétée, lacardiaques. demi-vie terminale d’élimination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’étatDans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo (PRAISE-2) d’équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n’aévaluant l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale eststade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômes cliniques ni d’environ 0,5-0,7l/h ; et est indépendante de la dose.observations objectives évocatrices d’une atteinte ischémique sous-jacente,traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de Amlodipine (principe actif de AXELER)l’angiotensine, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a pas eu Absorption et distributiond’effet sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Dans cette même Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipinepopulation, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas est bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximalesrapportés d’œdème pulmonaire, bien que la différence de l’incidence de intervenant 6 à 12 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue al’aggravation de l’insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée été estimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution estau placebo. Etude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ(Traitement to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) L’étude ALLHAT 97,5% de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack L’absorption d’amlodipine n’est pas influencée par la prise concomitante deTrial, Etude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des nourriture.crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité Métabolisme et éliminationet la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35-amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour 50 heures et est compatible avec une administration en une seule prise(inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie endiurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12.5 à 25 mg/jour dans métabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% des métabolites étantl’hypertension légère à modérée. Au total, 33357 patients hypertendus âgés excrétés dans les urines.de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de Olmésartan médoxomil et amlodipinecoronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d’infarctus du Populations particulièresmyocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant • Population pédiatrique (moins de 18 ans)l’inclusion) ou documentation d’autres maladies cardio-vasculaires Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfantathéroscléreuses (au total 51,5%), diabète de type 2 (36,1%), cholestérol et l’adolescent.HDL <35 mg/dl (11,6%), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par • Sujets âgés (65 ans et plus) : Chez les patients hypertendus, àélectrocardiographie ou échocardiographie (20,9%), tabagisme actuel l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (AUC) de l’olmésartan est(21,9%). Le critère d’évaluation principal composite a regroupé les augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44%coronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a été chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plusobservé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le jeunes (voir rubrique « posologie et mode d’administration »).traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution0,98 ; IC à 95% [0,90 à 1,07] ; p=0,65. Parmi les critères secondaires, moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients.l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critère cardio-vasculaire La posologie recommandée chez les sujets âgés est, cependant,composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l’amlodipine la même, bien qu’il convienne d’être prudent en caspar rapport au groupe de la chlortalidone (10,2% versus 7,7% ; RR : 1,38 ; IC d’augmentation de dose. Le temps d’obtention de la concentrationà 95% [1,25 à 1,52] ; p<0,001). Cependant, il n’a été observé aucune plasmatique maximale d’amlodipine est similaire chez les patientsdifférence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à âgés et chez les patients plus jeunes. La clairance de l’amlodipinebase d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: 0,96 ; IC à a tendance à diminuer, avec en conséquence des augmentations95% [0,89 à 1,02] ; p=0,20. de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés.Propriétés pharmacocinétiques Des augmentations de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chezAXELER : les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive étaient Après administration orale d’AXELER, les concentrations observées comme attendues dans le groupe de patients âgés deplasmatiques maximales de l’olmésartan et de lamlodipine sont atteintes cette étude (voir rubrique « Mises en garde spéciales etrespectivement en 1,5 - 2h et 6 - 8 heures. La vitesse et le taux dabsorption précautions demploi »).des deux substances actives d’AXELER sont équivalents à la vitesse et au • Insuffisance rénale : Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUCtaux dabsorption suivant la prise des deux composants séparément sous de l’olmésartan à l’état d’équilibre est augmentée respectivementforme de comprimés. La nourriture n’affecte ni la biodisponibilité de de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d’insuffisancel’olmésartan ni celle de lamlodipine contenus dans AXELER. rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires36 Le Médiel 2013
  • 38. AXELER® sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») . survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose L’amlodipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg. Dix pour cent de la substance active sont excrétés sous forme Altération de la fécondité : inchangée dans les urines. Les variations de la concentration Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités plasmatique en amlodipine ne sont pas corrélées au degré par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant d’insuffisance rénale. Chez ces patients, l’amlodipine peut être l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la doses administrée à des doses normales. L’amlodipine ne peut pas être maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). éliminée par dialyse. Dans une autre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été • Insuffisance hépatique : Après administration orale unique, les traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable valeurs de l’AUC de l’olmésartan sont augmentées à la dose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance testostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux de spermatides matures et de cellules de Sertoli. heures après l’administration, la fraction libre d’olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires Pouvoirs cancérigène et mutagène : sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des doses administration répétée chez les patients ayant une insuffisance quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signes de hépatique modérée, l’AUC moyenne de l’olmésartan est encore cancérogénicité. augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose moyennes de Cmax de l’olmésartan sont similaires chez les clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L’olmésartan proche de la dose maximale tolérée chez la souris mais non pour le rat. médoxomil n’a pas été évalué chez les patients ayant une Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie et mode ce soit au niveau génique ou chromosomique. *Sur la base d’un patient d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions pesant 50 kg. d’emploi »). Très peu de données cliniques sont disponibles DONNEES PHARMACEUTIQUES concernant l’administration de l’amlodipine chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance de l’amlodipine est Durée de conservation diminuée et la demi-vie est prolongée chez les patients ayant une 3 ans altération de la fonction hépatique, ce qui augmente l’AUC Précautions particulières de conservation d’environ 40 à 60% (voir rubriques « Posologie et mode Pas de précautions particulières de conservation. d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions Nature et contenu de lemballage extérieur d’emploi »). 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 × 28 et 10 × 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoforméesDONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE (Polyamide / Aluminium / PVC / Aluminium)Compte tenu du profil de toxicité non-clinique de chaque composé, aucune 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoforméesexacerbation de la toxicité de leur association n’est attendue ; en effet, individuelles (Polyamide/ Aluminium / PVC / Aluminium)chacune des substances a des organes cibles différents, à savoir le rein pour Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.l’olmésartan médoxomil et le coeur pour l’amlodipine. Au cours d’une étude Précautions particulières d’élimination et de manipulationde toxicité chronique de 3 mois chez des rats recevant l’association Pas dexigences particulières.olmésartan médoxomil/amlodipine, les modifications suivantes ont été NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEobservées : diminution du nombre de cellules de la lignée rouge et Comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide / PVC / Aluminium)modifications rénales, les deux pouvant être induits par l’olmésartan Boîtes de 30 :médoxomil ; des altérations au niveau des intestins (dilatation luminale et AXELER 20 mg /5 mg 388 538-7 ou 34009 388 538 7 2,amincissement diffus de la muqueuse de l’iléon et du côlon), des surrénales AXELER 40 mg/5 mg 388 544-7 ou 34009 388 544 7 3,(hypertrophie des cellules glomérulaires corticales et vacuolisation des AXELER 40mg/10 mg 388 541-8 ou 34009 388 541 8 3.cellules fasciculaires corticales) et hypertrophie des canaux des glandes Boîtes de 50 :mammaires pouvant être induites par l’amlodipine. Ces modifications AXELER 20 mg/5 mg 573 840-8 ou 34009 573 840 8 1,n’étaient ni augmenté par rapport à la toxicité individuelle précédemment AXELER 40 mg/5 mg 573 837-7 ou 34009 573 837 7 0,rapportée et existante de chaque composant ni induites par une nouvelle AXELER 40 mg/10 mg 573 838-3 ou 34009 573 838 3 1toxicité, et aucun effet toxicologiquement synergique n’a été observé. Boîtes de 90 : AXELER 20 mg /5 mg 388 540-1 ou 34009 388 540 1 5, Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : AXELER 40 mg/5 mg 388 547-6 ou 34009 388 547 6 3,Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les AXELER 40mg/10 mg 388 543-0 ou 34009 388 543 0 5effets de l’olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEautres antagonistes des récepteurs AT1 et les inhibiteurs de l’enzyme de L’AUTORISATIONconversion : augmentation du taux d’urée sanguine et de la créatinine ; 03/10/2008diminution de la masse cardiaque ; diminution des cellules de la lignée rouge DATE DE MISE A JOUR DU TEXTEsanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques 13/11/2012 V1Ad’atteinte rénale (altérations régénératrices de l’épithélium rénal, CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEépaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets Médicament soumis à prescription médicale.indésirables provoqués par l’effet pharmacologique de l’olmésartan Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%.médoxomil sont également survenus au cours des essais précliniques avec PRIX Boîtes de 30 cp : 23,74 €. Boîtes de 90 cp: 66,87€.d’autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l’enzyme TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEde conversion et peuvent être atténués par l’administration orale simultanée LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONSde chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de LUXEMBOURG SAl’activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules 1, Avenue de la Gare 1611 Luxembourgjuxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications, Luxembourgcaractéristiques d’un effet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de EXPLOITANT DE L’AMMconversion et des autres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas MENARINI FRANCEavoir d’incidence clinique. Comme pour les autres antagonistes des 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous,récepteurs AT1 des cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que 94150 RUNGISl’olmésartan augmente l’incidence des cassures chromosomiques. Aucun Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH.effet significatif n’a été observé in vivo à des doses orales très élevées allantjusqu’à 2000 mg/kg d’olmésartan. Les données de génotoxicité suggèrentque l’olmésartan n’a pas de potentiel génotoxique dans les conditionsd’utilisation thérapeutique. Aucun potentiel cancérigène n’a été mis enévidence chez le rat (étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chezdes souris transgéniques). Les études de reproduction chez le rat n’ont pasmontré d’effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autresantagonistes de l’angiotensine II, une diminution de la survie de ladescendance ainsi qu’une dilatation de la cavité pyélique du rein ont étéobservées en fin de grossesse et pendant l’allaitement. Comme les autresantihypertenseurs, la toxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rategestante ; cependant, aucun signe de foetotoxicité n’a été observé.Amlodipine (principe actif d’AXELER) :Reprotoxicité : Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un Le Médiel 2013 37
  • 39. BILASKA® 20 MG fruits et du type de fruits. Le mécanisme de cette interaction est BILASKA® 20 MG linhibition de lOATP1A2, un transporteur au niveau de Bilastine labsorption dont la bilastine est un substrat (voir rubrique comprimé « Propriétés pharmacocinétiques »). Les médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de lOATP1A2, tels que le Forme galénique autorisée : comprimé ritonavir ou la rifampicine, peuvent également entraîner une Casher pour pâque réduction de la concentration plasmatique de bilastine. Interaction avec le kétoconazole ou lérythromycine : COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 1 comp L’administration concomitante de kétoconazole ou dérythromycine multiplie par 2 laire sous la courbe (ASC) des concentrations Bilastine 20,00 mg plasmatiques et par 2-3 la concentration maximale plasmatique Liste des excipients Cellulose microcristalline Carboxyméthylamidon (Cmax) de la bilastine. Compte tenu du fait que la bilastine est un sodique (type A) Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium substrat de la P-glycoprotéine et quelle nest pas métabolisée (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »), cesFORME PHARMACEUTIQUE observations peuvent sexpliquer par linteraction avec lesComprimé. transporteurs defflux intestinaux. Ces modifications ne sont pasComprimé blanc, ovale, biconvexe. de nature à affecter le profil de sécurité de la bilastine, duLa barre de cassure nest là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le kétoconazole ou de lérythromycine. Les autres médicamentsdivise pas en deux demi-doses égales. substrats ou inhibiteurs de la P-glycoprotéine, tels que laDONNEES CLINIQUES ciclosporine, pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques de la bilastine.Indications thérapeutiques Interaction avec le diltiazem :Traitement symptomatique de la rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et L’administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 60 mgperannuelle) et de lurticaire. de diltiazem a augmenté la concentration plasmatique maximalePosologie et mode dadministration (Cmax) de la bilastine de 50%. Cet effet peut sexpliquer parCTJ : 0,305 € en boîte de 10 cp et 0,25 € en boîte de 30 cp. linteraction avec les transporteurs defflux intestinaux (voirVoie orale. rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »), et ne semble pasAdultes et adolescents (de plus de 12 ans) avoir deffet significatif sur le profil de sécurité de la bilastine. La posologie recommandée est de 20 mg (un comprimé) une fois Interaction avec lalcool :par jour. Le comprimé doit être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise Les performances psychomotrices après administrationde nourriture ou de jus de fruit. Il est recommandé dadministrer la dose concomitante dalcool et de 20 mg de bilastine étaientquotidienne en une seule prise. comparables à celles observées après administrationSujets âgés concomitante dalcool et du placebo. Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les Interaction avec le lorazépam :personnes âgées (voir rubriques « Propriétés pharmacodynamiques » et Il na pas été mis en évidence de potentialisation de leffet« Propriétés pharmacocinétiques »). Lexpérience est limitée chez les dépresseur du lorazépam sur le système nerveux central aprèspersonnes âgées de plus de 65 ans. administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 3 mg deEnfants de moins de 12 ans lorazépam durant 8 jours. Lefficacité et la sécurité de la bilastine chez lenfant de moins de GROSSESSE ET ALLAITEMENT12 ans nont pas été établies.Insuffisance rénale Fertilité Aucun ajustement posologique nest nécessaire en cas Les données concernant létude de limpact de bilastine sur ladinsuffisance rénale (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). fertilité sont très limitées. Une étude menée chez le rat na pasInsuffisance hépatique montré deffets délétères sur la fertilité (voir rubrique « Données Aucune donnée nest disponible chez le sujet insuffisant de sécurité préclinique »).hépatique. Compte tenu de labsence de métabolisation de la bilastine et de Grossesseson élimination en majorité par voie urinaire, il nest pas attendu Il ny a pas ou peu de données sur lutilisation de la bilastine chezdaugmentation significative de lexposition systémique en cas dinsuffisance la femme enceinte. Les études menées chez lanimal nont pashépatique au-delà des marges de sécurité. Par conséquent, aucun mis en évidence deffet délétère direct ou indirect sur laajustement posologique nest nécessaire en cas dinsuffisance hépatique reproduction, la gestation ou le développement post-natal (voir(voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). rubrique « Données de sécurité préclinique »). Par mesure deDurée du traitement précaution, il est recommandé de ne pas utiliser BILASKA 20 mg, Lutilisation de bilastine dans le traitement de la rhinite allergique comprimé au cours de la grossesse. devra être limitée à la période dexposition aux allergènes. Allaitement • En cas de rhinite allergique saisonnière, le traitement pourra être Lexcrétion de la bilastine dans le lait maternel nest pas connue. arrêté après la disparition des symptômes et sera repris au Lexcrétion de la bilastine dans le lait chez lanimal na pas été moment de leur réapparition. étudiée. La décision de poursuivre lallaitement ou le traitement • En cas de rhinite allergique perannuelle un traitement continu par BILASKA 20 mg, comprimé devra être prise en tenant compte pourrait être proposé aux patients durant les périodes dexposition du bénéfice de lallaitement pour lenfant et du bénéfice du aux allergènes. traitement pour la mère. • En cas durticaire la durée du traitement dépendra de la nature, de EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A la durée et de lévolution de la symptomatologie. UTILISER DES MACHINESCONTRE-INDICATIONS Une étude réalisée pour évaluer les effets de la bilastine sur laptitude àHypersensibilité à la substance active (bilastine) ou à lun des excipients. conduire des véhicules a démontré quun traitement avec 20 mg naffectait pas les performances de la conduite. Cependant, les patients doivent êtreMISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI informés que très rarement quelques personnes ont ressenti de laLefficacité et la tolérance de la bilastine chez les enfants de moins de 12 ans somnolence, ce qui pourrait affecter leur aptitude à conduire ou utiliser desnont pas été établies. machines.En cas dinsuffisance rénale modérée à sévère, ladministration concomitante EFFETS INDESIRABLESde bilastine et dinhibiteurs de la P-glycoprotéine tels que le kétoconazole, Au cours des études cliniques, le nombre deffets indésirables observés chezlérythromycine, la ciclosporine, le ritonavir ou le diltiazem, peut augmenter les patients souffrant de rhino-conjonctivite allergique ou durticaireles taux plasmatiques de bilastine et par conséquent augmenter le risque de chronique idiopathique traités par bilastine 20 mg a été comparable à celuisurvenue deffets indésirables de la bilastine. observé sous placebo (respectivement 12,7% versus 12,8%).Il convient donc déviter ladministration concomitante de bilastine etdinhibiteurs de la P-glycoprotéine chez les patients ayant une insuffisance Au cours des études cliniques de phase II et III, les effets indésirables lesrénale modérée à sévère. plus fréquents avec bilastine 20 mg ont été : maux de tête, somnolence, sensations vertigineuses et fatigue. La fréquence de ces effets indésirables aINTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES été la même dans le groupe placebo.DINTERACTIONS Les effets indésirables ayant une relation au moins probablement liée à la Interaction avec la nourriture : bilastine et dont la fréquence était supérieure à 0,1% sont présentés dans le La prise de nourriture réduit significativement la biodisponibilité tableau ci-dessous : orale de la bilastine de 30%.Interaction avec le jus de pamplemousse : Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de L’administration concomitante de jus de pamplemousse réduit la fréquence les effets indésirables : Très fréquents (≥ 1/10) Fréquents (≥ 1/100 biodisponibilité de la bilastine de 30%. Cet effet peut également à < 1/10) Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) être observé avec dautres jus de fruit. La diminution de la Très rares (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée biodisponibilité peut varier en fonction des fabricants de jus de sur la base des données disponibles)38 Le Médiel 2013
  • 40. BILASKA® 20 MGLes effets indésirables rares, très rares et ceux dont la fréquence nest pas 4 6 3connue ne sont pas reportés dans le tableau. Diarrhée (0,24%) (0,24%) (0,22%) Sécheresse 2 6 5 Bilastine Bilastine Organes Placebo buccale (0,12%) (0,24%) (0,37%) (tousFréquence Effet indésirable 20 mg dosages) 2 4 4 N=1697 N=1362 N=2525 Dyspepsie (0,12%) (0,16%) (0,29%) Gastrite 4 4 0Infections et infestations (0,24%) (0,16%) (0,0%) 2 2 0 Troubles de la peau et du tissu sous-cutanéPeu fréquent Herpès labial (0,12%) (0,08%) (0,0%) 2 4 2Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Prurit (0,12%) (0,16%) (0,15%) Augmentation de 11 7Peu fréquent 10 (0,59%) Troubles généraux et anomalies au site dadministration lappétit (0,44%) (0,51%) Fatigue 19Troubles psychiatriques 14 (0,83%) (0,75%) 18 (1,32%) 6 8 0 Sensation de soif 3 4 1 Anxiété (0,18%) (0,16%) (0,07%) (0,35%) (0,32%) (0,0%)Peu fréquent Affection 2 2 1 Peu fréquent préexistante (0,12%) (0,08%) (0,07%) Insomnie 2 (0,12%) 4 (0,16%) 0 (0,0%) amélioréeTroubles au niveau de loreille et du labyrinthe Fièvre 2 3 1 (0,12%) (0,12%) (0,07%) 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Asthénie 3 4 5 Acouphènes (0,18%) (0,16%) (0,37%)Peu fréquent 3 (0,18%) 3 (0,12%) 0 (0,0%) Vertiges InvestigationsTroubles cardiaques 7 8 2 Augmentation (0,41% ) (0,32%) (0,15%) Bloc de branche 4 5 3 des gamma GT droit (0,24%) (0,20%) (0,22%) Arythmie 5 5 1 5 5 3 Augmentation (0,30%) (0,20%) (0,22%) sinusale (0,30%) (0,20%) (0,07%) des ALATPeu fréquent Allongement de 9 10 5 3 lintervalle QT (0,53%) (0,40%) (0,37%) Augmentation 3 3 (0,22%) Peu fréquent des ASAT (0,18%) (0,12%) Autres 2 2 0 7 11 2 Augmentation de anomalies de (0,12%) (0,08%) (0,0%) (0,41%) (0,44%) (0,15%) la créatininémie lECGTroubles du système nerveux 2 2 3 Augmentation (0,12%) (0,08%) (0,22%)Fréquent des triglycérides 82 Somnolence 52 (3,06%) 39 (2,86%) (3,25%) 8 12 2 Prise de poids (0,47%) (0,48%) (0,15%) 90 Maux de tête 68 (4,01%) 46 (3,38%) SURDOSAGE (3,56%)Peu fréquent 14 (0,83%) 23 8 Les données relatives au surdosage se limitent à lexpérience acquise au Sensations cours des études cliniques conduites lors du développement de la bilastine. (0,91%) (0,59%) vertigineuses Après administration de bilastine à des doses 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique chez des volontaires sains (220 mg en administrationTroubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux unique ou 200 mg/jour pendant 7 jours) la fréquence des effets indésirables a été deux fois supérieure à celle observée sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été : 2 2 0 • sensations vertigineuses, Dyspnée (0,12%) (0,08%) (0,0%) • maux de tête et 2 2 0 • nausées.Peu fréquent Gêne nasale Aucun effet indésirable grave ni aucun allongement significatif de lintervalle (0,12%) (0,08%) (0,0%) QTc na été observé. Sécheresse 3 6 4 Leffet de ladministration répétée de bilastine (100 mg pendant 4 jours) sur la nasale (0,18%) (0,24%) (0,29%) repolarisation ventriculaire a été mesuré au cours dune étude spécifique du QT/QTc conduite en cross-over chez 30 volontaires sains. Cette étude naTroubles gastro-intestinaux pas montré dallongement significatif de lintervalle QTc. En cas de surdosage un traitement symptomatique ainsi quune surveillance Douleur des fonctions vitales sont recommandés. Il nexiste pas dantidote connu de 14 6 la bilastine. abdominale 11 (0,65%) (0,55%) (0,44%)Peu fréquent haute PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Douleur 5 5 4 Propriétés pharmacodynamiques abdominale (0,30%) (0,20%) (0,29%) Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIHISTAMINIQUES POUR Nausée 7 10 USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : R06AX29 (0,41%) (0,40%) 14 (1,03%) La bilastine est un antihistaminique non sédatif, daction prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques, et dénué Gêne gastrique 3 4 0 daffinité pour les récepteurs muscariniques. (0,18%) (0,16%) (0,0%) La bilastine administrée en dose unique inhibe les réactions érythémato- Le Médiel 2013 39
  • 41. BILASKA® 20 MGpapuleuses induites par lhistamine pendant 24 heures. Dans les études pharmacocinétique de la bilastine chez les sujets âgés et celle chez lescliniques conduites chez ladulte et ladolescent présentant une rhino- sujets plus jeunes.conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle), la bilastine 20 mg une DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUEfois par jour pendant 14 à 28 jours a amélioré les symptômes tels queéternuements, rhinorrhée, démangeaisons nasales, congestion nasale, Les données non cliniques issues des études conventionnelles dedémangeaisons oculaires, larmoiement et rougeurs oculaires. Leffet sur pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,lamélioration des symptômes était maintenu pendant 24 heures. génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, nont pas révélé de risque particulier pour lhomme.Dans deux études cliniques conduites chez des patients présentant uneurticaire chronique idiopathique, la bilastine 20 mg une fois par jour pendant Au cours des études toxicologiques sur la reproduction, les effets délétères28 jours a amélioré lintensité des démangeaisons, le nombre et la taille des de la bilastine sur le foetus (perte embryonnaire pré et post-implantationpapules, ainsi que linconfort dû à lurticaire. La qualité du sommeil ainsi que chez le rat, ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et desla qualité de vie des patients ont été améliorées. Il na pas été observé membres chez le lapin) nont été observés quaux doses materno-toxiques.dallongement cliniquement significatif de lintervalle QTc ni aucun autre effet Chez lanimal, lexposition systémique obtenue avec la dose sans effetcardiovasculaire au cours des études cliniques conduites avec la bilastine secondaire (NOAEL) était plus de 30 fois supérieure à lexpositionavec des doses allant jusquà 200 mg/jour (10 fois la dose thérapeutique) systémique observée chez lhomme aux doses thérapeutiquesadministrées à 9 sujets pendant 7 jours, ou encore lors dadministration recommandées, offrant une marge de sécurité acceptable.concomitante dinhibiteurs de la P-gp, tels le kétoconazole (chez 24 sujets) etlérythromycine (chez 24 sujets). De plus, une étude spécifique de lintervalle Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voie oraleQT a été conduite chez 30 volontaires sains. jusquà des doses de 1000 mg/kg/jour na pas eu deffet sur les organes de reproduction males et femelles. Les marqueurs de la reproduction, de fertilitéDans les études cliniques contrôlées à la dose recommandée de 20 mg une et de gestation nont pas été affectés.fois par jour, le profil de sécurité sur le système nerveux central de labilastine était similaire au placebo et lincidence de la somnolence na pas Une étude de distribution menée chez le rat avec détermination desété statistiquement différente par rapport au groupe placebo. Avec des doses concentrations du médicament par autoradiographie na pas montréallant jusquà 40 mg /jour, il na pas été mis en évidence daltération des daccumulation de la bilastine dans le système nerveux central.facultés psychomotrices au cours des essais cliniques, ni deffet sur laptitude DONNEES PHARMACEUTIQUESà la conduite des véhicules au cours des tests réalisés. Durée de conservationAu cours des études de phase II et Ill, lefficacité et la tolérance chez les 5 ans.sujets âgés (≥ 65 ans) nont pas été différentes de celles des sujets plus Précautions particulières de conservationjeunes. Pas de précautions particulières de conservation.Propriétés pharmacocinétiques Nature et contenu de lemballage extérieurLa pharmacocinétique de la bilastine est linéaire pour une dose comprise Plaquettes thermoformées en 2 parties :entre 5 et 220 mg, avec une faible variabilité interindividuelle. Après Laminât, comprenant un polyamide orienté (partie externe du laminât),administration orale, la bilastine est absorbée rapidement, avec un Tmax aluminium et PVC (partie interne du laminât).denviron 1,3 heures. Il na pas été observé daccumulation. Les études in Feuille daluminium. La feuille daluminium est thermoscellée avec une laquevitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substrat de la P- de thermoscellage (copolymère de PVC-PVAC et résine deglycoprotéine et de lOATP (voir rubrique « Interactions avec d’autres butylméthylacrylate) avec le laminât après moulage et remplissage desmédicaments et autres formes d’interactions »). comprimés.Sur la base des résultats obtenus in vitro, la bilastine ne devrait pas inhiber Chaque plaquette thermoformée contient 10 comprimés.les transporteurs suivants dans la circulation sanguine : P-glycoprotéine, Les plaquettes thermoformées sont conditionnées dans un étui cartonné.MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, Boites de 10, 20, 30, 40 ou 50 comprimés.OCT1, OCT2 et NTCP, dès lors quune légère inhibition a été détectée pour Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.la P-glycoprotéine, lOATP2B1 et lOCT1, avec une IC50≥ 300µM, beaucoup Précautions particulières délimination et de manipulationplus élevée que la Cmax plasmatique calculée et donc par conséquent ces Pas dexigences particulières.interactions ne seront pas cliniquement significatives. Cependant, sur la base Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à lade ces résultats, linhibition par la bilastine des transporteurs présents dans réglementation en vigueur.la muqueuse intestinale, par exemple la P-glycoprotéine, ne peut être exclue. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEA la dose thérapeutique, le taux de liaison de la bilastine aux protéines 499 135-8 ou 34009 499 135 8 9:plasmatiques est de 84-94%. 10 comprimés sous plaquettes thermoforméesDans les études in vitro, la bilastine na pas induit ni inhibé lactivité des (MVC/Aluminium/PVAC).isoenzymes du CYP450. Après administration dune dose de 20 mg de 499 137-0 ou 34009 499 137 0 1 :bilastine marquée au 14C chez des volontaires sains, environ 95% de la dose 30 comprimés sous plaquettes thermoforméesont été retrouvés dans les urines (28,3%) et les fèces (66,5%) sous forme (MVC/Aluminium/PVAC).inchangée, confirmant que la bilastine nest pas significativement DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEmétabolisée chez lhomme. La demi-vie délimination moyenne calculée chez LAUTORISATIONle volontaire sain a été de 14,5 heures. 01 avril 2011Populations particulières DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 10/09/2012 V1AInsuffisance rénale CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Dans une étude conduite chez les patients insuffisants rénaux, Liste II. Remb.Sec.Soc. 30% Coll.laire sous la courbe (ASC) moyenne (± écart- type) est passée de 737,4 (± PRIX Boîtes de 10 cp : 3,05 €. Boîtes de 30 cp : 7,50 €.260,8) ngxh/ml, mesurée chez les patients sans insuffisance rénale ayant undébit de filtration glomérulaire (DFG) > 80 ml/min/1,73 m2) à 967,4 (± 140,2) TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFG : 50 - 80 MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.ml/min/1,73 m2) , 1384,2 (± 263,23) ngxh/ml chez les patients avec une 1 avenue de la Gare 1611 Luxembourginsuffisance rénale modérée (DFG : 30 - 50 ml/min/1,73 m2) et 1708,5 (± Luxembourg699,0) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG < EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ30 ml/min/1,73 m2). La demi-vie moyenne (± écart-type) de la bilastine a étéde 9,3 h (± 2,8) chez les patients sans insuffisance rénale, 15,1 h (± 7,7) MENARINI FRANCEchez les patients avec une insuffisance rénale légère, 10,5 h (± 2,3) chez les 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous,patients avec une insuffisance rénale modérée et 18,4 h (± 11,4) chez les 94150 RUNGISpatients avec une insuffisance rénale sévère. Lélimination urinaire de labilastine a été complète après 48-72 heures chez tous les sujets. Cesmodifications pharmacocinétiques ne sont à priori pas susceptibles davoirun effet cliniquement significatif sur la sécurité de la bilastine, au vu des tauxplasmatiques de bilastine observés qui restent dans la marge de sécurité dela bilastine.Insuffisance hépatique La pharmacocinétique na pas été étudiée chez le patientinsuffisant hépatique. La bilastine nest pas métabolisée chez lhomme. Lesrésultats des études chez linsuffisant rénal ayant montré que la bilastine estéliminée principalement par voie urinaire, il est attendu que son éliminationpar voie biliaire soit très faible. Par conséquent, les modifications de lafonction hépatique ne sont pas susceptibles davoir un retentissementcliniquement significatif sur fa pharmacocinétique de la bilastine.Sujets âgés Les données chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.Aucune différence statistiquement significative na été observée entre la40 Le Médiel 2013
  • 42. BIPRETERAX® lenzyme de conversion, BIPRETERAX® • antécédent dangio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise Périndopril arginine, Indapamide dun inhibiteur de lenzyme de conversion, 5 mg/1,25 mg • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, comprimé pelliculé • 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi, grossesse et allaitement). Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* LIÉES À L’INDAPAMIDE : • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides,FORMES ET PRESENTATION • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineComprimé pelliculé à 5 mg/1,25 mg en forme de bâtonnet, Comprimé < 30 ml/min),pelliculé blanc. • encéphalopathie hépatique,30 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de débit • insuffisance hépatique sévère,en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessicant. • hypokaliémie,Boîte de 1 ou 3 piluliers. • en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d’association avec des médicaments non antiarythmiques Par cp pelliculé de pouvant causer des torsades de pointes (voir interactions avec COMPOSITION d’autres médicaments et autres formes d’interactions), 5 mg/1,25 mg • allaitement (voir grossesse et allaitement). Périndopril 3,395 mg sous forme de périndopril arginine 5,0 mg LIÉES AU BIPRETERAX 5 mg/1,25mg : • hypersensibilité à l’un des excipients. Indapamide 1,25 mg En raison du manque de données, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas Excipient à effet notoire être utilisé chez : lactose monohydraté 71,33 mg • les patients dialysés,Liste des excipients • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.Noyau : MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOIlactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice Mises en garde spécialescolloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A).Pelliculage : COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE :glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de Lithiummagnesium (E470B), dioxyde de titane (E171). L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’estINDICATIONS THERAPEUTIQUES généralement pas recommandée (voir interactions avec d’autresTraitement de l’hypertension artérielle essentielle. BIPRETERAX 5 mg/1,25 médicaments et autres formes d’interactions).mg est indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle estinsuffisamment contrôlée par périndopril seul. LIÉES AU PÉRINDOPRIL :POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION Neutropénie/agranulocytose Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieMode d’administration ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deVoie orale. conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantPosologie une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprilUn comprimé pelliculé de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg par jour en une prise doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladiequotidienne de préférence le matin et avant le repas. vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs deQuand cela est possible, il est recommandé d’administrer les constituants de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonctionl’association à des posologies adaptées individuellement. BIPRETERAX 5 rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui,mg/1,25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé lorsque la pression artérielle dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si len’est pas suffisamment contrôlée avec PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg, périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de lacomprimé pelliculé. formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et lesDans les cas cliniquement appropriés, le passage direct de la monothérapie patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (parà BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg peut être envisagé. exemple : mal de gorge, fièvre).CTJ : 0,37 € (30 cp) – 0,34 € (90 cp) Hypersensibilité/angio-œdèmeSujet âgé (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laLe traitement doit être initié en fonction de la réponse tensionnelle et de l’état glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par unde la fonction rénale. inhibiteur de lenzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement.Insuffisant rénal (voir mises en garde spéciales et précautionsd’emploi) Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusquà disparition complète desEn cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), symptômes. Lorsque lœdème nintéresse que la face et les lèvres,le traitement est contre-indiqué. lévolution est en général régressive sans traitement, bien que lesChez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.la créatinine 30-60 ml/min), il est recommandé d’initier le traitement à la Langio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casposologie appropriée de l’association libre. Chez les patients ayant une d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneclairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreposologique n’est nécessaire. immédiatement effectuée, par une solution dadrénaline sous-cutanée àLa pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de la 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiescréatinine et du potassium. aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs.Insuffisant hépatique (voir contre-indications, mises en gardespéciales et précautions d’emploi et propriétés pharmacocinétiques) Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise dunEn cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. inhibiteur de lenzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio- œdème sous inhibiteur de lenzyme de conversion (voir contre-indications).Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire. Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient desPopulation pédiatrique douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dansLa sécurité et l’efficacité du périndopril arginine / indapamide dans la certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux depopulation pédiatrique n’ont pas été établies à ce jour. C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerBIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontl’adolescent. disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie duCONTRE-INDICATIONS diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.LIÉES AU PERINDOPRIL : Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation • hypersensibilité au périndopril ou à dautres inhibiteurs de Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du Le Médiel 2013 41
  • 43. BIPRETERAX®patient, lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion Kaliémiependant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère(abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion Lassociation de périndopril et dindapamide nexclut pas la survenue dunedoivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisantsdésensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie rénaux.par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitéesen interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôleconversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la régulier du potassium plasmatique doit être effectué.fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une Excipients ayant un effet notoiredésensibilisation. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez lesRéactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase Lappbasse densité (LDL) ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladiesRarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions héréditaires rares).anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec LIÉES AU PÉRINDOPRIL :adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant Touxchaque aphérèse. Une toux sèche a été rapportée avec lutilisation des inhibiteurs de lenzymePatients hémodialysés de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à larrêt du traitement. Létiologie iatrogénique doit être envisagéeDes réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription dun inhibiteuravec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités de lenzyme de conversion savère indispensable, la poursuite du traitementavec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse peut être envisagée.ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. Population pédiatriqueDiurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium Lefficacité et la tolérance du périndopril chez lenfant et l’adolescent, seul ouL’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou associé, nont pas été établies.sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir interactionsavec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Risque dhypotension artérielle et/ou dinsuffisance rénale (en cas dinsuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...)Grossesse et allaitement Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estLes IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantesle traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez (régime hydrosodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsles patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale,antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi dinsuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement parIEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif Le blocage de ce système par un inhibiteur de lenzyme de conversion peutsera débuté (voir contre-indications, grossesse et allaitement). alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des 2 premières semaines de traitement, une brusque chute de la pressionLIÉES À L’INDAPAMIDE : artérielle et/ou, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant uneEn cas datteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés insuffisance rénale fonctionnelle.peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement, elleladministration du diurétique doit être immédiatement interrompue. peut apparaître dans un délai variable.Photosensibilité Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être àDes cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques posologie plus faible et l’augmentation progressive.thiazidiques ou apparentés (voir effets indésirables). Si une réaction de Sujet âgéphotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début durecommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. traitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afinPrécautions d’emploi déviter toute hypotension de survenue brutale.COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : Sujet ayant une athérosclérose connueInsuffisance rénale Le risque dhypotension existe chez tous les patients mais une attentionEn cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique oule traitement est contre-indiqué. une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à une faible posologie.Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dontle bilan témoigne dune insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera Hypertension rénovasculaireinterrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est lades constituants. revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de lenzyme de conversionChez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôle peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertensionpériodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis rénovasculaire dans l’attente de l’intervention correctrice ou lorsque cettetous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. intervention n’est pas possible. Si BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est prescrit à des patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, leL’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en traitement doit être instauré à l’hôpital avec une dose faible et uneinsuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avec surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certainssténose de l’artère rénale. patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à larrêt du traitement.Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose bilatéralede l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique. Autres populations à risqueHypotension et déséquilibre hydroélectrolytique Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àIl existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodique lhyperkaliémie), linstauration du traitement se fera sous surveillancepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre unl’artère rénale). traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint dinsuffisanceAinsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant coronaire : lIEC sera ajouté au bêtabloquant.survenir à loccasion dun épisode intercurrent de diarrhées ou de Patients diabétiquesvomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillancerégulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le 1er moisUne hypotension importante peut nécessiter la mise en place dune perfusion de traitement avec un IEC.intraveineuse de sérum salé isotonique. Particularités ethniquesUne hypotension transitoire nest pas une contre-indication à la poursuite dutraitement. Après rétablissement dune volémie et dune pression artérielle Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficacesatisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie sur la baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez lesréduite soit avec un seul des constituants. patients non noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population noire.42 Le Médiel 2013
  • 44. BIPRETERAX® inférieure à des valeurs de lordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).Intervention chirurgicale/Anesthésie Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonctionEn cas danesthésie, et plus encore lorsque lanesthésie est pratiquée avec de lâge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft :des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de lenzyme deconversion peuvent entraîner une hypotension. Linterruption thérapeutique, Clcr = (140 - âge) x poids/0,814x créatininémielorsquelle est possible, est donc recommandée la veille de lintervention pour avec : lâge exprimé en années,les inhibiteurs de lenzyme de conversion à durée daction longue, comme le le poids en kg,périndopril. la créatininémie en µmol/l.Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit êtreLes inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d’éjection Lhypovolémie, secondaire à la perte deau et de sodium induite par ledu ventricule gauche. diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationInsuffisance hépatique glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de lurée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sansLes IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependantjaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante aggraver une insuffisance rénale préexistante.fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui Sportifs :présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter Lattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient unle traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors(voir effets indésirables). des contrôles antidopage.Hyperkaliémie INTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES DINTERACTIONSDes élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traitésavec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE :sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> Associations déconseillées70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation + Lithiumconcomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etspironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitantepotassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise de lithium avec des IEC. L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiquesd’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). peut augmenter la lithémie et accroître le risque de toxicité du lithium avecL’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithiumpotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôlechez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir mises en garde spécialesélévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des et précautions d’emploi).arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec Associations faisant lobjet de précautions d’emploiprécaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir + Baclofèneinteractions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle etLIÉES À L’INDAPAMIDE : de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur, si nécessaire.Équilibre hydro-électrolytique + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acideNatrémie : salicylique à forte dose)Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acideréguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquer une acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINShyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. Lapouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accruindispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénalecirrhotiques (voir effets indésirables et surdosage). aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit êtreKaliémie : administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. LesLa déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtrediurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue dune prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puishypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à périodiquement.risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués,les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants Associations à prendre en comptecardiaques. + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiquesDans ce cas, lhypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effetrisque de troubles du rythme. additif).Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que + Corticostéroïdes, tétracosactidelorigine en soit congénitale ou iatrogénique. Lhypokaliémie, de même que la Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxbradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles corticostéroïdes).du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellementfatales. + Autres antihypertenseurs L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avecDans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont périndopril/indapamide peut augmenter les effets hypotenseurs.nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1re semaine qui suit la mise en route du traitement. LIÉES AU PÉRINDOPRIL :La constatation dune hypokaliémie nécessite sa correction. Associations déconseilléesCalcémie : + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène,Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer lexcrétion seuls ou associés), potassium (sels de)urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Lescalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une diurétiques épargneurs de potassium (comme la spironolactone, lehyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant triamtérène et l’amiloride), les suppléments potassiques ou les substitutsdexplorer la fonction parathyroïdienne. contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisationGlycémie : concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, cesIl importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie notamment en médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec contrôleprésence d’hypokaliémie. périodique de la kaliémie et ECG.Acide urique : Associations faisant lobjet de précautions d’emploiChez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée. + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants), décrit pour le captopril et lénalaprilFonction rénale et diurétiques : Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion peut entraîner uneLes diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que majoration de leffet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline oulorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie sulfamides hypoglycémiants. Le Médiel 2013 43
  • 45. BIPRETERAX®La survenue d’épisodes hypoglycémiques semble exceptionnelle Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de(amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse neréduction des besoins en insuline). permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que leAssociations à prendre en compte traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une(voie générale) ou procaïnamide grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant laUne administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtreconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie. arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.+ Anesthésiques L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estLes inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,hypotenseurs de certains produits anesthésiques. oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir données+ Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse) de sécurité préclinique).Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il estvolémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionpérindopril. rénale et les os de la voûte du crâne.+ Or Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le planDes réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, tensionnel (voir contre-indications et mises en garde spéciales et précautionsvomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients d’emploi).recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont lepérindopril) de façon concomitante. LIÉ À L’INDAPAMIDE :LIÉES À L’INDAPAMIDE : Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le 3e trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et leAssociations faisant lobjet de précautions d’emploi débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie+ Médicaments induisant des torsades de pointes fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares casEn raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite àprécaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades une exposition proche du terme.de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, Allaitementhydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III(amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement.(chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, LIÉ AU PÉRINDOPRIL :trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndoprilautres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine au cours de l’allaitement, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est déconseillé. Il estIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établivincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.l’hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance de l’espace QT. LIÉ À L’INDAPAMIDE :+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- et L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitementminéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ouRisque majoré dhypokaliémie (effet additif). même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilitéSurveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaireparticulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des du nouveau-né peuvent survenir.laxatifs non stimulants. EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A+ Digitaliques UTILISER DES MACHINESHypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À BIPRETERAX 5 mg/1,25la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérer le traitement. mg :Associations à prendre en compte Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans BIPRETERAX 5+ Metformine mg/1,25 mg ne modifient pas l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserAcidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle des machines, mais des réactions individuelles en relation avec une baisseinsuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus particulièrement de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients,aux diurétiques de lanse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la spécialement en début de traitement ou lors de lassociation à un autrecréatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez lhomme et 12 médicament antihypertenseur.mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme. Par conséquent, laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des+ Produits de contraste iodés machines peut être diminuée.En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré EFFETS INDESIRABLESdinsuffisance rénale aiguë, en particulier lors de lutilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant Ladministration de périndopril inhibe laxe rénine-angiotensine-aldostéroneadministration du produit iodé. et tend à réduire la perte potassique induite par l’indapamide. Quatre pour cent des patients traités par BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ont présenté une+ Calcium (sels de) hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l).Risque dhypercalcémie par diminution de lélimination urinaire du calcium. Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et+ Ciclosporine classés selon les fréquences suivantes :Risque daugmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en labsence de déplétion hydrosodée. Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceGROSSESSE ET ALLAITEMENT indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substancesprésentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de • Troubles sanguins et du système lymphatiqueBIPRETERAX 5 mg/1,25 mg n’est pas recommandée pendant le premier Très rare :trimestre de la grossesse. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué • Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie,pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant l’allaitement, c’est • Une anémie (voir mise en garde spéciales etpourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit précaution d’emploi) a été rapportée avec desinterrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrainspour la mère. particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).Grossesse • Affections psychiatriquesLIÉ AU PÉRINDOPRIL : Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil.L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse • Affections du système nerveux(voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’utilisation des IEC Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements,est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir vertiges.contre-indications, et mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Très rare : confusion. Fréquence indéterminée : syncope.44 Le Médiel 2013
  • 46. BIPRETERAX® • Déplétion potassique avec hypokaliémie• Affections oculaires particulièrement grave chez certaines populations à Fréquent : troubles de la vision. haut risque (voir mise en garde spéciales et• Affections de l’oreille et du labyrinthe précautions d’emploi). Fréquent : acouphène. • Élévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire.• Affections cardiaques • Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, déshydratation et d’hypotension orthostatique. fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des SURDOSAGE patients à haut risque (voir mise en garde spéciales et précautions Lévénement le plus probable, en cas de surdosage, est lhypotension parfois d’emploi.). associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, Fréquence indéterminée : torsade de pointes (potentiellement états confusionnels, oligurie pouvant aller jusquà lanurie (par hypovolémie). fatale) (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi et Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent interaction avec d’autres médicaments et autres formes survenir. d’interactions) Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits• Affections vasculaires ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir mise en garde restaurer léquilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusquà spéciales et précautions d’emploi). normalisation.• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. dexpansion volémique. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce Le périndoprilate, forme active de périndopril, est dialysable (voir propriétés symptôme. Dyspnée. pharmacocinétiques). Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES• Affections gastro-intestinales Propriétés pharmacodynamiques Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, GROUPE PHARMACOTHERAPEUTIQUE : PERINDOPRIL ET douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée. DIURETIQUES, Code ATC : C09BA04. Très rare : pancréatite. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est lassociation de périndopril, sel d’arginine,• Affections hépatobiliaires un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine et dindapamide, Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir mise en un diurétique chlorosulfamoylé. garde spéciales et précautions d’emploi). Fréquence indéterminée : en cas d’insuffisance hépatique, la Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir composés pris séparément auxquelles il convient dajouter celles dues à contre-indications et mise en garde spéciales et précautions laction additive des deux produits associés. d’emploi). Mécanisme d’action• Affections de la peau et des tissus sous-cutanés LIÉ À BIPRETERAX 5 MG/1,25 MG : Fréquent : rash, prurit, éruptions maculopapuleuses. Peu fréquent : BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg entraîne une synergie additive des effets • Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, antihypertenseurs des deux composants. des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du LIÉ AU PÉRINDOPRIL : larynx, urticaire (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi). Le périndopril est un inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) de • Réactions d’hypersensibilité, principalement langiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux également stimulant la sécrétion daldostérone par le cortex surrénalien, et réactions allergiques ou asthmatiques. dautre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en • Purpura heptapeptides inactifs. • Aggravation possible d’un lupus érythémateux Il en résulte : disséminé préexistant. • une diminution de la sécrétion daldostérone, Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, • une élévation de lactivité rénine plasmatique, laldostérone syndrome de Stevens-Johnson. nexerçant plus de rétrocontrôle négatif, Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir mise en garde • une baisse des résistances périphériques totales avec une action spéciales et précautions d’emploi). préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette• Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux baisse saccompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie Fréquent : crampes musculaires. réflexe, en traitement chronique.• Affections du rein et des voies urinaires Laction antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets Peu fréquent : insuffisance rénale. ayant des concentrations de rénine basses ou normales. Très rare : insuffisance rénale aiguë. Le périndopril agit par lintermédiaire de son métabolite actif, le• Affections des organes de reproduction et du sein périndoprilate, les autres métabolites étant inactifs. Peu fréquent : impuissance. Le périndopril réduit le travail du coeur :• Troubles généraux • par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une Fréquent : asthénie. modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de Peu fréquent : transpiration. la précharge,• Investigations • par diminution des résistances périphériques totales : diminution Fréquence indéterminée : de la postcharge. • Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Les études réalisées chez linsuffisant cardiaque ont mis en évidence : (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et et interaction avec d’autres médicaments et autres droit, formes d’interactions) • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, • Élévation de la glycémie et de l’uricémie au cours du • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de traitement. lindex cardiaque, • Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. plasmatiques, réversible à l’arrêt du traitement. Cette Les épreuves deffort sont également améliorées. augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l’artère rénale, d’hypertension artérielle LIÉ À L’INDAPAMIDE : traitée par diurétiques, d’insuffisance rénale. L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux • Élévation des taux des enzymes hépatiques diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la• Troubles métaboliques et nutritionnel réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il Rare : hypercalcémie. augmente lexcrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre Fréquence indéterminée : degré, lexcrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive. Le Médiel 2013 45
  • 47. BIPRETERAX®Effets pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiquesLIÉS À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : LIÉES À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg :Chez lhypertendu, quel que soit lâge, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg exerce L’administration de périndopril et dindapamide ne modifie pas leursun effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.diastolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effet LIÉES AU PÉRINDOPRIL :antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle estobtenue en moins de 1 mois, sans échappement ; larrêt du traitement ne Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic desaccompagne pas deffet rebond. Au cours des études cliniques, concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndoprilladministration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné des est de 1 heure.effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun desproduits administrés seuls. Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndoprilPICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique ducontrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophieventriculaire gauche (HVG). La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, enDans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un une prise quotidienne unique le matin avant le repas.index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et> 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour 1 an de Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et sontraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril exposition plasmatique.arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formeposologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesartérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion dearginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de laénalapril 10 mg). fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plusimportante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chezgroupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en casrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteétait de -8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). insuffisance (clairance de la créatinine).Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.(soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg. Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques :Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent,-5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et modesystolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pour la d’administration et mises en garde spéciales et précautions d’emploi).pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide. LIÉES À L’INDAPAMIDE :LIÉS AU PÉRINDOPRIL : L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.Le périndopril est actif à tous les stades de lhypertension artérielle : légère à Le pic plasmatique maximal est atteint chez lhomme environ 1 heure aprèsmodérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. La demi-vie délimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenneLactivité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas daccumulation.unique et se maintient au moins pendant 24 heures. Lélimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %)Le blocage résiduel de lenzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se sous forme de métabolites inactifs.situe aux environs de 80 %. Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez linsuffisant rénal.Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUEde 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celleLarrêt du traitement ne saccompagne pas dun rebond de lhypertension de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pasartérielle. potentialisées chez le rat. Cependant lassociation fait apparaître une toxicitéLe périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le ratqualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications (par rapport au périndopril).histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslhypertrophie ventriculaire gauche. largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.En cas de nécessité, ladjonction dun diurétique thiazidique entraîne une Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etsynergie de type additif. l’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ouLassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion et dun diurétique tératogène.thiazidique diminue en outre le risque dhypokaliémie induite par le diurétique DONNÉES PHARMACEUTIQUESseul. Durée de conservationLIÉS À L’INDAPAMIDE : 3 ans.L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge Précautions particulières de conservationpendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où napparaissent que Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.faiblement ses propriétés diurétiques. Précautions particulières d’élimination et de manipulationSon activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la Pas d’exigences particulières.compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculairespériphériques totales et artériolaires. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉIl réduit lhypertrophie ventriculaire gauche. • 34009 378 240 5 7 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 1. • 34009 378 242 8 6 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 3.Il existe un plateau de leffet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques etapparentés au-delà dune certaine dose, tandis que les effets indésirables DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEcontinuent daugmenter : en cas dinefficacité du traitement, ne pas chercher L’AUTORISATIONà augmenter les doses. 13/02/2007En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez lhypertendu,que l’indapamide : • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez lhypertendu diabétique.46 Le Médiel 2013
  • 48. BIPRETERAX®DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE LIÉES À L’INDAPAMIDE :. Août 2012 • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides,CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE • encéphalopathie hépatique,Liste I. • insuffisance hépatique sévère,Prix : 30 comprimés : 10,99 € • hypokaliémie, 90 comprimés : 30,94 €. • en règle générale, ce médicament est déconseillé en casRemboursé Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. d’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointes (voir interaction avec THERVAL Médical d’autres médicaments et autres formes d’interactions), Info médic : • allaitement (voir grossesse et allaitement). 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg : Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx • hypersensibilité à l’un des excipients, • insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min). BIPRETERAX® Périndopril arginine, Indapamide En raison du manque de données, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas 10 mg/2,5 mg comprimé pelliculé être utilisé chez : • les patients dialysés, Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée. Casher pour pâque K* MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOIFORMES ET PRESENTATION Mises en garde spécialesComprimé pelliculé à 10mg/2,5mg rond, blanc. COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE30 comprimés en pilulier en polypropylène équipé d’un réducteur de débit enpolyéthylène de basse densité et un bouchon en polyéthylène de basse Lithiumdensité contenant un gel dessiccant blanc. L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’estBoîte de 1 pilulier de 30 comprimés. généralement pas recommandée (voir interaction avec d’autresBoîte de 3 piluliers de 30 comprimés. médicaments et autres formes d’interactions). Par cp pelliculé de LIÉES AU PERINDOPRIL COMPOSITION 10 mg/2,5mg Neutropénie/agranulocytose Périndopril 6,79 mg Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de Sous forme de périndopril arginine 10 mg conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant Indapamide 2,5 mg une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie Excipient à effet notoire vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de Lactose monohydraté 142,66 mg l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonctionListe des excipients rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui,Noyau : dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si leLactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de lacolloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A). formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et lesPelliculage : patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (parGlycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de exemple : mal de gorge, fièvre).magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171). Hypersensibilité/angio-œdèmeINDICATIONS THERAPEUTIQUES Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est indiqué pour le traitement de l’hypertension glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par unartérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le inhibiteur de lenzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir àpérindopril et l’indapamide pris simultanément à la même posologie. n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillancePOSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION jusquà disparition complète des symptômes. Lorsque lœdème nintéresseVoie orale. que la face et les lèvres, lévolution est en général régressive sansUn comprimé de BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg par jour en une prise traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pourquotidienne, de préférence le matin et avant le repas. soulager les symptômes.CTJ : 0,74 € (30 cp) – 0,69 € (90 cp) Langio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casSujet âgé (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi) d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneChez le sujet âgé, la créatininémie doit être ajustée en fonction de l’âge, du obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtrepoids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut être initié si la fonction immédiatement effectuée, par une solution dadrénaline sous-cutanée àrénale est normale et après prise en compte de la réponse tensionnelle. 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez lesInsuffisant rénal (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi) patients de race noire que chez les autres patients.En cas dinsuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine< 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué. Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise dun inhibiteur de lenzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio-Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de la créatinine œdème sous inhibiteur de lenzyme de conversion (voir contre-indications).et du potassium. Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traitésInsuffisant hépatique (voir contre-indications, mise en garde spéciales par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient deset précautions d’emploi et propriétés pharmacocinétiques) douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dansEn cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux deChez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerajustement posologique n’est nécessaire. abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie duEnfant et adolescent diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sousBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et IEC.l’adolescent car l’efficacité et la tolérance du périndopril chez l’enfant etl’adolescent, seul ou en association, n’ont pas été établies. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie duCONTRE-INDICATIONS patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du veninLIÉES AU PÉRINDOPRIL : d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion • hypersensibilité au périndopril ou à dautres inhibiteurs de doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour lenzyme de conversion, désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie • antécédent dangio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées dun inhibiteur de lenzyme de conversion, en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la • 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir mise en garde spéciales fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une et précautions d’emploi et grossesse et allaitement). désensibilisation. Le Médiel 2013 47
  • 49. BIPRETERAX®Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de de lenzyme de conversion savère indispensable, la poursuite du traitementbasse densité (LDL) peut être envisagée.Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions Enfant et adolescentanaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec Lefficacité et la tolérance du périndopril chez lenfant et l’adolescent, seul ouadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez associé, nont pas été établies.les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avantchaque aphérèse. Risque dhypotension artérielle et/ou dinsuffisance rénale (en cas dinsuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...)Patients hémodialysés Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aDes réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés été observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantesavec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsavec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose deou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. l’artère rénale, dinsuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium ascitique.L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou de Le blocage de ce système par un inhibiteur de lenzyme de conversion peutsels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir interaction alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des 2avec d’autres médicaments et autre formes d’interactions). premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou,Grossesse et allaitement une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénaleLes IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que fonctionnelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, dele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez façon aiguë à tout moment du traitement.les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmentéantihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi progressivement.pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement parIEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif Sujet âgésera débuté (voir contre-indication et grossesse et allaitement). La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie sera ajustée ultérieurement en fonction de laL’utilisation de périndopril n’est pas recommandée pendant l’allaitement. réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afinLIÉES À L’INDAPAMIDE déviter toute survenue brutale d’une hypotension.Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et Sujet ayant une athérosclérose connueapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, Le risque dhypotension existe chez tous les patients, mais une attentionladministration du diurétique doit être immédiatement interrompue. particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathiePhotosensibilité ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitementDes cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques à faible dose.thiazidiques ou apparentés (voir effets indésirables). Si une réaction de Hypertension rénovasculairephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de Le traitement de lhypertension rénovasculaire est la revascularisation.l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est Néanmoins, les inhibiteurs de lenzyme de conversion peuvent être utilesrecommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sontPrécautions d’emploi dans lattente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie nest pas possible.COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Le traitement par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patientsInsuffisance rénale ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitementEn cas dinsuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine devant être instauré à l’hôpital à un dosage plus faible que celui du< 60 ml/min), le traitement est contre-indiqué. BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg.Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente Autres populations à risquepréexistante et dont le bilan sanguin témoigne dune insuffisance rénale Le traitement par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patientsfonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou aux patients diabétiquesà la faible dose soit avec un seul des constituants. insulino-dépendants (tendance spontanée à lhyperkaliémie), linstauration duChez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique du traitement devant se faire sous surveillance médicale avec une posologiepotassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant d’un hypertendu atteintmois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale a été dinsuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : lIEC doit être ajouté auprincipalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère bêtabloquant.ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par Patients diabétiquessténose de l’artère rénale. Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laCe médicament n’est pas recommandé en cas de sténose de l’artère rénale glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le 1er moisbilatérale ou de rein fonctionnel unique. de traitement avec un IEC.Hypotension et déplétion hydrosodée Différences ethniquesIl existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodique Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficacepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de sur la baisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chezl’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états depouvant survenir à loccasion dun épisode intercurrent de diarrhée ou de rénine basse dans la population de race noire.vomissements, seront donc systématiquement recherchés. Une surveillance Chirurgie/anesthésierégulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en casUne hypotension importante peut nécessiter la mise en place dune perfusion d’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède unintraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire nest potentiel hypotenseur.pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement Il est donc recommandé d’interrompre les IEC de longue durée d’actiondune volémie et dune pression artérielle satisfaisantes, il est possible de comme le périndopril si possible la veille de l’intervention.reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul desconstituants. Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecKaliémie prudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du systèmeLassociation de périndopril et dindapamide nexclut pas la survenue dune d’éjection du ventricule gauche.hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisantsrénaux. Comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un Insuffisance hépatiquecontrôle régulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué. Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteExcipients fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasEn raison de la présence de lactose, les patients présentant une élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quigalactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêterun déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement. le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriéeLIÉES AU PÉRINDOPRIL (voir effets indésirables).Toux HyperkaliémieUne toux sèche a été rapportée avec lutilisation des inhibiteurs de lenzyme Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traitésde conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémiedisparition à larrêt du traitement. Létiologie iatrogénique doit être envisagée sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription dun inhibiteur 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,48 Le Médiel 2013
  • 50. BIPRETERAX®décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation Associations déconseilléesconcomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : + Lithiumspironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et depotassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante ded’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). lithium avec des IEC. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiquesL’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de peut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithium avecpotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithiumchez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôleélévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des attentif de la lithémie devra être réalisé (voir mises en garde spéciales etarythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents précautions d’emploi).mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec Associations faisant lobjet de précautions d’emploiprécaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirinteraction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). + Baclofène Potentialisation de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionLIÉES À L’INDAPAMIDE artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique deÉquilibre hydro-électrolytique l’antihypertenseur si nécessaire.Natrémie : + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acideElle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles acétylsalicylique à doses élevées)réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des taux Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acidede sodium susceptibles d’avoir de graves conséquences. La baisse de la acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 etnatrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut sedonc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risqueles cirrhotiques (voir effets indésirables et surdosage). accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lesKaliémie : patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’associationUne déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés.les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue dune Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtrehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puishaut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soient périodiquement.polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens et les insuffisants cardiaques. Associations à prendre en compteDans de tels cas, lhypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiqueset le risque de troubles du rythme. Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif).Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quelorigine en soit congénitale ou iatrogénique. Lhypokaliémie, de même que la + Corticostéroïdes, tétracosactidebradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement corticostéroïdes).fatales. + Autres antihypertenseursDans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avecnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baisse deau cours de la 1ère semaine de traitement. pression artérielle.Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée. LIÉES AU PÉRINDOPRILCalcémie Associations déconseilléesLes diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène,lexcrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère et seuls ou associés), potassium (sels de)transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Lesune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone,interrompu avant dexplorer la fonction parathyroïdienne. triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts deGlycémie sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentationLe contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisationlorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas. concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec un contrôleAcide urique fréquent de la kaliémie et de l’ECG.Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée. Associations faisant lobjet de précautions d’emploiFonction rénale et diurétiques + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que Rapporté pour le captopril et lénalapril. Lutilisation des inhibiteurs delorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie lenzyme de conversion peut entraîner une majoration de leffetinférieure à des valeurs de lordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques est très rareChez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pour tenir (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence unecompte de lâge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de diminution des besoins en insuline).Cockroft :Clcr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie Associations à prendre en compteavec : lâge exprimé en années + Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, le poids en kg corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide la créatininémie en µmol/l. L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie.Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. + Anesthésiques Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effetsLhypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le hypotenseurs de certains produits anesthésiques.diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques + Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)d’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétionsans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement parpeut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante. périndopril.Sportifs + OrLattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsdes contrôles antidopage. recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril) de façon concomitante.INTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMESDINTERACTIONS LIÉES À L’INDAPAMIDE Associations faisant lobjet de précautions d’emploiCOMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Le Médiel 2013 49
  • 51. BIPRETERAX®+ Médicaments induisant des torsades de pointes même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilitéEn raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaireprécaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades du nouveau-né peuvent survenir.de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, Ces deux substances peuvent entraîner des effets indésirables graves chezhydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III les nouveau-nés allaités, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit(amiodarone, dofetilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte(chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, l’importance de ce traitement pour la mère.trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET Aautres substances telles que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine UTILISER DES MACHINESIV, halofantrine, Mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À BIPRETERAX 10 mg/2,5vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de mgl’hypokaliémie et correction si besoin : surveillance de l’espace QT. Ni l’un des deux principes actifs, ni BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’affectent la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une faible+ Médicaments hypokaliémiants : Amphotéricine B (voie IV), gluco- et pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier enminéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants début de traitement ou lors de lassociation à un autre médicamentRisque majoré dhypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et antihypertenseur.correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas de Par conséquent, laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desthérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants. machines peut être diminuée.+ Digitaliques EFFETS INDESIRABLESLes faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques. Ladministration de périndopril inhibe laxe rénine-angiotensine-aldostéroneLa kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si et tend à réduire la perte potassique provoquée par l’indapamide. Six pournécessaire. cent des patients traités par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ont présenté uneAssociations à prendre en compte hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l).+ Metformine Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement etAcidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle classés selon les fréquences suivantes :insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,diurétiques de lanse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquencedépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez lhomme et 12 mg/l (110 indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).micromoles/l) chez la femme.+ Produits de contraste iodés • Affections hématologiques et du système lymphatiqueEn cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré Très rare :dinsuffisance rénale aiguë, en particulier lors de lutilisation de doses • Thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie,importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être agranulocytose, anémie aplasique, anémieeffectuée avant administration du produit iodé. hémolytique. • Une anémie (voir mises en garde spéciales et+ Calcium (sels de) précautions d’emploi) a été rapportée avec desRisque d’augmentation de la calcémie par diminution de lélimination urinaire inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrainsdu calcium. particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).+ Ciclosporine • Affections psychiatriquesRisque daugmentation de la créatininémie sans modification des taux Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil.circulants de ciclosporine, même en labsence de déplétion hydrosodée. • Affections du système nerveux Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements,GROSSESSE ET ALLAITEMENT vertiges.Grossesse Très rare : confusion. • Affections oculairesLIÉES AU PÉRINDOPRIL Fréquent : troubles de la vision.L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse • Affections de l’oreille et du labyrinthe(voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Fréquent : acouphène.L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la • Affections vasculairesgrossesse (voir contre-indications et mises en garde spéciales et précautions Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir mises en garded’emploi). spéciales et précautions d’emploi). • Affections cardiaquesLes données épidémiologiques disponibles concernant le risque de Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire,malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde,permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez desde malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le patients à haut risque (voir mises en garde spéciales ettraitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de précautions d’emploi).modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une • Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesgrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation desgrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par saarrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement.L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ceconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, symptôme. Dyspnée.oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le Peu fréquent : bronchospasme.nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir données Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite.de sécurité préclinique). • Affections gastro-intestinales Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements,En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée.recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction Très rare : pancréatite.rénale et les os de la voûte du crâne. • Affections hépatobiliairesLes nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir mises entensionnel (voir contre-indications et mises en garde spéciales et précautions garde spéciales et précautions d’emploi).d’emploi). Inconnu : En cas d’insuffisance hépatique, la survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir contre-indications etLIÉES À L’INDAPAMIDE mises en garde spéciales et précautions d’emploi).Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le 3e • Affections de la peau et des tissus sous-cutanéstrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le Fréquent : rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie Peu fréquent :fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas • Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres,d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou duune exposition proche du terme. larynx, urticaire (voir mises en garde spéciales etAllaitement précautions d’emploi) • Réactions d’hypersensibilité, principalementBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement. dermatologiques, chez les sujets prédisposés auxL’utilisation de périndopril n’est pas recommandée pendant l’allaitement. réactions allergiques ou asthmatiques.L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement • Purpuralié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou50 Le Médiel 2013
  • 52. BIPRETERAX® • Aggravation possible d’un lupus érythémateux • par diminution des résistances périphériques totales : diminution disséminé préexistant de la post-charge. Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, Les études réalisées chez linsuffisant cardiaque ont mis en évidence : syndrome de Stevens-Johnson. • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir mises en garde droit, spéciales et précautions d’emploi). • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, • Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de Fréquent : crampes musculaires. lindex cardiaque, • Affections du rein et des voies urinaires • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. Peu fréquent : insuffisance rénale. Très rare : insuffisance rénale aiguë. Les épreuves deffort sont également améliorées. • Affections des organes de reproduction et du sein LIÉ À L’INDAPAMIDE Peu fréquent : impuissance. • Troubles généraux L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux Fréquent : asthénie. diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la Peu fréquent : transpiration. réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente lexcrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre • Paramètres biologiques degré, lexcrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la • Déplétion potassique avec baisse importante de la diurèse et exerçant une action antihypertensive. kaliémie dans certaines populations à risque (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Caractéristiques de l’activité antihypertensive • Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg déshydratation et d’hypotension orthostatique. • Élévation de l’uricémie et de la glycémie au cours du Chez lhypertendu, quel que soit lâge, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg exerce traitement. un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles • Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine diastolique et systolique que ce soit en position couchée ou en position plasmatiques, réversible à l’arrêt du traitement. Cette debout. augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de sténose de l’artère rénale, d’hypertension artérielle contrôlée versus enalapril a évalué par échocardiographie les effets de traitée par diurétiques, d’insuffisance rénale. l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie • Élévation des taux plasmatiques de potassium, ventriculaire gauche (HVG). habituellement transitoire. Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un Rare : augmentation de la calcémie. index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme etSURDOSAGE > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour 1 an deLévénement le plus probable en cas de surdosage est lhypotension, parfois traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndoprilassociée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. Laétats confusionnels, oligurie pouvant aller jusquà lanurie (par hypovolémie). posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pressionDes désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndoprilsurvenir. arginine)/indapamide 2,5 mg ou enalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soitLes premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avecingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à enalapril 10 mg).restaurer léquilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusquànormalisation. À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans leSi une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la groupe enalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsmise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesperfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être était de -8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001).administrée ou tout autre moyen dexpansion volémique peut être utilisé. Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mgLe périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg.propriétés pharmacocinétiques). Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entrePROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement dePropriétés pharmacodynamiques -5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, - 3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pour laClasse pharmacothérapeutique : périndopril et diurétiques, code ATC : pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.C09BA04 LIÉES AU PÉRINDOPRILBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est une association de périndopril seld’arginine, un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine et Le périndopril est actif à tous les stades de lhypertension artérielle : légère àdindapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artériellespharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.séparément auxquelles il convient dajouter celles dues à laction additive Lactivité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prisesynergique des deux produits associés. unique et se prolonge pendant 24 heures.Mécanisme de l’action pharmacologique Le blocage résiduel de lenzyme de conversion à 24 heures est élevé : il seLIÉ AU PÉRINDOPRIL situe aux environs de 80 %.Le périndopril est un inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) de Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au boutlangiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.également stimulant la sécrétion daldostérone par le cortex surrénalien, et ladégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides Larrêt du traitement ne saccompagne pas dun rebond de lhypertensioninactifs. artérielle.Il en résulte : Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l’élasticité • une diminution de la sécrétion daldostérone, des principaux troncs artériels, corrige les modifications • une élévation de lactivité rénine plasmatique, laldostérone histomorphométriques des artères de résistance et réduit lhypertrophie nexerçant plus de rétrocontrôle négatif, ventriculaire gauche. • une baisse des résistances périphériques totales avec une action En cas de nécessité, ladjonction dun diurétique thiazidique entraîne une préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette synergie de type additif. baisse saccompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique. Lassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion et dun thiazidiqueLaction antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets diminue en outre le risque dhypokaliémie induite par le diurétique seul.ayant des concentrations de rénine basses ou normales. LIÉES À L’INDAPAMIDELe périndopril agit par lintermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs. L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésLe périndopril réduit le travail du cœur : diurétiques sont minimes. • par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la la précharge, compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire. Le Médiel 2013 51
  • 53. CALYPTOL®INHALANT Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chezL’indapamide réduit lhypertrophie ventriculaire gauche. les rats et les souris.Il existe un plateau de leffet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et LIÉES À L’INDAPAMIDEapparentés au-delà dune certaine dose, tandis que les effets indésirables L’administration orale à forte dose (40 à 8 000 fois supérieure à la dosecontinuent daugmenter : en cas dinefficacité du traitement, il ne faut donc thérapeutique) chez différentes espèces animales a montré unepas chercher à augmenter les doses. exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principauxEn outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez lhypertendu, symptômes observés au cours des études de toxicité aiguë aprèsque l’indapamide : administration d’indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaient liés à l’action pharmacologique de l’indapamide, i.e bradypnée et vasodilatation • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol périphérique. et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez lhypertendu L’indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes ou carcinogènes. diabétique. DONNÉES PHARMACEUTIQUESPropriétés pharmacocinétiques Durée de conservationLIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg 2 ans.La co-administration de périndopril et dindapamide ne modifie pas leurs Précautions particulières de conservationparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée. Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.LIÉES AU PÉRINDOPRIL Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas dexigences particulières.Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic deconcentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉest de 1 heure. • 34009 393 154 9 2 : 30 comprimés en pilulier. • 34009 393 158 4 3 : 90 comprimés en pilulier.Le périndopril est une prodrogue. Vingt sept pour cent du périndopriladministré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEpérindoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est à l’origine de L’AUTORISATION5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du 24/03/2009périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTELa prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Janvier 2012.biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCEune prise quotidienne unique le matin avant le repas. Liste I.Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril Prix : 30 comprimés : 22,15 €administrée et l’exposition plasmatique. 90 comprimés : 62,41 €.Le volume de distribution est d’approximativement 0,2 l/kg pour la forme Remboursement Sécurité sociale à 65%. Agréé collectivités.libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines THERVAL Médicalplasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de Info médic :l’angiotensine, mais est concentration-dépendante. 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdxLe périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la Tél : 01 55 72 60 00fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre Site web : http://www.servier.fren 4 jours. Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdxL’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chezles insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en casd’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d’altération CALYPTOL®INHALANT(clairance de la créatinine). Émulsion pour inhalation par fumigationLa clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Forme galénique autorisée : Emulsion pour inhalation par fumigationLes cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : Casher pour pâquela clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas diminuée et, par conséquent, FORME ET PRESENTATIONaucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et mode Émulsion pour inhalation par fumigation : Ampoules de 5 ml, boîte de 10.d’administration et mises en garde spéciales et précautions d’emploi). COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE par amp de 5 mlLIÉES À L’INDAPAMIDE Eucalyptol (Cinéole) 250 mgL’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Alpha-terpinéol 25 mgLe pic plasmatique maximal est atteint chez lhomme environ 1 heure après Huile essentielle de pin sylvestre 50 mgla prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. Huile essentielle de thym 50 mgLa demi-vie délimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne Huile essentielle de romarin 50 mg18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas daccumulation.Lélimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) Liste des excipients :sous forme de métabolites inactifs. Hydroxystéarate de Macrogolglycérol (Cremophor RH40), mélangeLes paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez linsuffisant rénal. d’octylphénol éthoxylé et de nonylphénol éthoxylé*, eau purifiée. *Type Remcopal ON5DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE DONNEES CLINIQUESBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg a une toxicité légèrement plus élevée que cellede ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas Indications thérapeutiquespotentialisées chez le rat. Cependant lassociation fait apparaître une toxicité Traitement d’appoint dans les états congestifs des voies aériennesdigestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez supérieures.le rat (par rapport au périndopril). Posologie et mode dadministrationNéanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses Voie inhalée stricte par fumigation.largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique. Ne pas avaler. Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 12 ans.LIÉES AU PÉRINDOPRIL 1 à 3 inhalations par jour : verser le contenu d’une ampoule dans un bolDans les études de toxicité chronique avec administration orale de d’eau très chaude, mais non bouillante, et inhaler les vapeurs.périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des NE JAMAIS CHAUFFER OU RECHAUFFER APRES MELANGE.dommages réversibles ont été observés. L’indication ne justifie pas un traitement prolongé au-delà de 5 jours sansAucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. avis médical.Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et Contre-indicationsle singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. • enfants de moins de 12 ans.Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des • enfants ayant des antécédents de convulsions (fébriles ou non).effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, • hypersensibilité au cinéole ou à l’un des constituants.conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et Mises en garde spéciales et précautions demploiles lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et Respecter les conseils d’utilisation et la posologie, en particulier : ne jamaispost-natale ont été observées. dépasser les doses recommandées.52 Le Médiel 2013
  • 54. CHLORAMINOPHENE®En cas de persistance des symptômes au-delà de 5 jours et/ou de fièvre • Glomérulonéphrite chronique primitive extramembraneuse avecassociée, la conduite à tenir doit être réévaluée. syndrome néphrotique.En cas d’antécédent d’épilepsie, tenir compte de la présence de terpènes.Interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractions Posologie et mode dadministrationLes données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence Il est recommandé de prendre la dose journalière en une fois à jeun (voird’interactions cliniquement significatives. rubrique Propriétés Pharmacocinétiques).Grossesse et allaitement PosologieEn cas d’allaitement, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament du • Désordre de la lignée lymphoïde :fait : 1 à 6 gélules par jour tous les jours, ou en cure discontinue 6 à 10 • de l’absence de donnée cinétique sur le passage des dérivés mg/m²/j pendant 5 jours tous les 30 jours. terpéniques dans le lait, • Thérapeutique immunosuppressive : 0,2 mg/kg/j. • et de leur toxicité neurologique potentielle chez le nourrisson. Contre-indicationsEffets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines • Allergie au chlorambucil.Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines • Femme enceinte ou qui allaite : (voir rubrique Grossesse etn’a été signalé. allaitement).Effets indésirables Mises en garde spéciales et précautions demploiLiés à la présence de dérivés terpéniques, et en cas de non respect des • Doit être utilisé sous stricte surveillance médicale avec desdoses préconisées : contrôles hématologiques fréquents et réguliers. Le traitement doit • risque de convulsions chez l’enfant, être arrêté si le taux des granulocytes est inférieur à 2 000. • possibilité d’agitation, de confusion et de somnolence chez les • Si le traitement par ce produit se substitue à un traitement sujets âgés. corticoïde, le délai d’action de ce produit oblige à maintenir le traitement corticoïde pendant un trimestre environ en réduisant lesPROPRIETES PHARMACOLOGIQUES doses progressivement.Propriétés pharmacodynamiques • Syndromes néphrotiques : ne pas dépasser 6 mois de traitement.A VISEE ANTISPETIQUE ET DECONGESTIONNANT • En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-Eucalyptol, terpinéol, huiles essentielles de pin et de thym : indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome detraditionnellement utilisés comme antiseptiques des voies respiratoires. malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.Les dérivés terpéniques peuvent abaisser le seuil épileptogène. Interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractionsDONNEES PHARMACEUTIQUES Associations à prendre en compteDurée de conservation • + Ciclosporine, tacrolimus3 ans. Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphomes.Précautions particulières de conservation • + Vaccins vivants atténuésPas de précautions particulières de conservation. Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladieNature et contenu de lemballage extérieur sous-jacente.Ampoule autocassable deux pointes de 5 ml en verre brun (type III). Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).Précautions particulières d’élimination et de manipulationPas d’exigences particulières. Grossesse et allaitement Contre-indiqué.NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE3400930174555 : 10 ampoules en verre de 5 ml. Effets indésirables • Hématotoxicité avec risque de lymphocytopénie au long cours.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE • Aplasie médullaire, troubles hépatiques, gastro-intestinaux,L’AUTORISATION dermatologiques.1947 / 2008 • Aménorrhée, azoospermie (rapide, 3 à 4 semaines, et définitive).DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Stérilité réversible ou irréversible dans les deux sexes.Novembre 2011 • Hyperuricémie. • Toxicité neurologique rare (crise comitiale et coma).CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE • Nausées et vomissements peu sévères.Médicament non soumis à prescription médicale. • Fibrose pulmonaire en cas de traitement chronique.Non Remb. Séc. Soc. SurdosageTITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • Pancytopénie réversible. LABORATOIRES TECHNI-PHARMA • Neurotoxicité : agitation, ataxie, convulsions. 7, rue de l’industrie • En l’absence d’antidote connu, traitement symptomatique et BP 717 transfusions sanguines représentent le traitement du surdosage. 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 Le chlorambucil n’est pas dialysable. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES CHLORAMINOPHENE® Propriétés pharmacodynamiques Chlorambucil AGENT ALKYLANT Gélule (code ATC : L01AA02) Forme galénique autorisée : Gélule • Antinéoplasique cytostatique alkylant du groupe des moutardes à Casher pour pâque l’azote. • Immunodépresseur, il déprime sélectivement la lignée lymphoïde.FORME ET PRESENTATIONGélule (blanc opaque) : Boîte de 30 gélules sous plaquettes thermoformées. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES • Le chlorambucil est rapidement et complètement résorbé par leCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE par gélule tractus digestif. Après prise orale unique de 10 mg, le pic plasmatique est atteint en moins d’une heure (20 à 40 minutes) etChlorambucil (DCI) 2,00 mg la demi-vie est estimée à 40 - 110 minutes.Liste des excipients : • Le chlorambucil est rapidement métabolisé dans le foie enTalc, amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500), lactose monohydraté moutarde phénylacétique, également active, dont la demi-vie est(lactose Fast Flo), stéarate de magnésium, cellulose microcristaline (Avicel environ 1,5 fois plus importante que celle du chlorambucil et lePH102). Cmax identique.Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171). Le chlorambucil et son métabolite sont spontanément dégradés en dérivésDONNEES CLINIQUES mono et dihydroxylés éliminés par les urines (15 à 60% en 24 heures) alors que moins de 1% de chlorambucil ou de moutarde phénylacétique sontIndications thérapeutiques éliminés par voie urinaire. • Leucémie lymphoïde chronique. Données de sécurité préclinique • Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Voir rubrique : Mises en gardes en garde spéciales et précautions d’emploi • Glomérulonéphrite chronique primitive à glomérules optiquement DONNEES PHARMACEUTIQUES normaux avec syndrome néphrotique soit corticodépendant (seuil Durée de conservation > 1 mg/ kg de prednisone), soit corticoréfractaire. 18 mois. Le Médiel 2013 53
  • 55. COVERAM®Précautions particulières de conservation chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l’amlodipine prisA conserver à une température ne dépassant pas 30°C. simultanément à la même posologie.Nature et contenu de lemballage extérieur POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium). Voie orale.Précautions particulières d’élimination et de manipulation Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.Pas dexigences particulières. L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitement initial.NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE3400933699062 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de COVERAM(PVC/PVDC/aluminium). comprimé peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l’association libre peut être considérée.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION CTJ : 0,84 à 1,19 € (30 cp) – 0,79 à 1,12 € (90 cp)1997 / 2012 Insuffisant rénal et sujet âgé (voir mises en gardes spéciales etDATE DE MISE A JOUR DU TEXTE précautions d’emploi et propriétés pharmacocinétiques)Novembre 2012 L’élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé et l’insuffisantCONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôleListe I, remboursé Séc. Soc. à 100%, collect., 22.62 € périodique de la créatinine et du potassium.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE COVERAM comprimé peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥ LABORATOIRES TECHNI-PHARMA 60 ml/min, mais n’est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60 7, rue de l’industrie ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants BP 717 est recommandée. 98014 Monaco cedex Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas Tél. 00 377 92 05 75 10 corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. COVERAM® Insuffisant hépatique (voir mises en gardes spéciales et précautions Périndopril arginine, Amlodipine d’emploi et propriétés pharmacocinétiques) 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, La nécessité d’un ajustement posologique chez les patients insuffisants 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg hépatiques n’a pas été établie, cependant COVERAM comprimé doit être comprimé administré avec prudence. Forme galénique autorisée : comprimé Enfant et adolescent Casher pour pâque COVERAM comprimé ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine, seuls ou enFORMES ET PRESENTATIONS association, n’ont pas été établies.COVERAM 5/5 : comprimé blanc, en forme de bâtonnet gravé avec 5/5 sur CONTRE-INDICATIONSune face et sur l’autre face. Liées au périndoprilCOVERAM 5/10 : comprimé blanc, en forme de carré gravé avec 5/10 sur • hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IECune face et sur l’autre face. • antécédent dangio-œdème lié à la prise dun IEC,COVERAM 10/5 : comprimé blanc, en forme de triangle gravé avec 10/5 sur • Angio-œdème héréditaire ou idiopathique, • deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir mises enune face et sur l’autre face. gardes spéciales et précautions d’emploi et grossesse etCOVERAM 10/10 : Comprimé blanc, rond gravé avec 10/10 sur une face et allaitement). sur l’autre face. Liées à l’amlodipine COMPOSITION Par comprimé • hypotension sévère, • hypersensibilité à l’amlodipine ou à tout autre dihydropyridine, COVERAM 5mg /5mg • état de choc, incluant choc cardiogénique, Périndopril 3,395 mg • obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche Sous forme de Périndopril arginine 5 mg (ex : degré élevé de sténose aortique), • angor instable (sauf angor de Prinzmetal), Amlodipine 5 mg • insuffisance cardiaque après infarctus aigu du myocarde (pendant Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 6,935 mg les 28 premiers jours). COVERAM 5mg /10mg : Liées à COVERAM Périndopril 3,395 mg Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, Sous forme de périndopril arginine 5 mg citées précédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM comprimé. Amlodipine 10 mg Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 13,870 mg Hypersensibilité à l’un des excipients. COVERAM 10mg/5 mg MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées Périndopril 6,790 mg ci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM Sous forme de périndopril arginine 10 mg comprimé. Amlodipine 5 mg LIÉES AU PERINDOPRIL Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 6,935 mg MISES EN GARDE SPÉCIALES COVERAM 10mg /10 mg Hypersensibilité/Angio-œdème Périndopril 6,790 mg Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les Sous forme de périndopril arginine 10 mg patients traités par un inhibiteur de lenzyme de conversion, y compris le Amlodipine 10 mg périndopril (voir effets indésirables). Ceci peut survenir à tout moment durant Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 13,870 mg le traitement. Dans de tels cas, COVERAM comprimé doit être arrêté immédiatement, etExcipient à effet notoire une surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie, jusqu’àLactose monohydraté. disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement auListe des excipients niveau de la face et des lèvres, l’œdème régresse en général sansLactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale traitement, les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager lesanhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B). symptômes.DONNÉES CLINIQUES Langio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner uneINDICATIONS THERAPEUTIQUES obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administréCOVERAM comprimé est indiqué pour le traitement de l’hypertension rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration dadrénaline et/ou leartérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous54 Le Médiel 2013
  • 56. COVERAM®surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète et prolongée des Insuffisance rénalesymptômes. En cas dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), uneLes patients ayant un antécédent dangio-œdème non lié à la prise dun adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voirinhibiteur de lenzyme de conversion peuvent avoir un risque accru dangio- posologie et mode d’administration). Un contrôle périodique du potassium etœdème sous inhibiteur de lenzyme de conversion (voir contre-indications). de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir effets indésirables).Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chezcertains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de certains patients ayant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou uneC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner sténose de l’artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez lesabdominal, une échographie, ou au cours d’un acte chirurgical. Les patients insuffisants rénaux.symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire Un risque majoré d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale peut survenirpartie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un en cas d’hypertension rénovasculaire.patient sous IEC (voir effets indésirables). Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguineRéactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de et de créatinine sérique, en particulier en cas d’association du périndopril àbasse densité (LDL) un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansDes patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, antécédent de maladie rénovasculaire, en particulier chez les patients ayantpouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du une insuffisance rénale préexistante.sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant Insuffisance hépatiquetransitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisseRéactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante etDes cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Lesl’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importantetraitement de désensibilisation (par exemple, venin d’hyménoptère). Ces des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et uneréactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir effetstransitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues indésirables).lors de la reprise accidentelle du traitement. RaceNeutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie Un taux plus important d’angio-oedème a été observé chez les patients deDes cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie race noire sous IEC. Comme les autres IEC, l’efficacité du périndopril peutont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients deconversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre race noire, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles defacteur de risque, une neutropénie est rarement observée. rénine dans ce type de population.Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients Touxprésentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement Une toux a été rapportée avec lutilisation des IEC. D’une façonimmunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît à larrêtde ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnosticde la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections différentiel de la toux.sévères qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapieintensive. En cas d’utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi Chirurgie/anesthésiepériodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patientsdevront être prévenus de signaler tout signe d’infection (exemple mal de Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ougorge, fièvre). une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, COVERAM comprimé peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à laGrossesse libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ceLes IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement Hyperkaliémieantihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traitésIEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémiesera débuté (voir contre-indications et grossesse et allaitement). sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,PRÉCAUTIONS D’EMPLOI décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex :Hypotension spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de supplémentsLes IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prisesymptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans d’autres traitements augmentant la kaliémie (par ex : héparine). L’utilisationcomplication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou dedéplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patientsrestrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significativeceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir interactions de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfoisavec d’autres médicaments et autres formes d’interactions et effets fatales. Si l’utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnésindésirables). ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et unChez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique, un contrôle contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir interactions avecstrict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique d’autres médicaments et autres formes d’interactions).doit être réalisé pendant le traitement par COVERAM comprimé. Les mêmes Patients diabétiquesprécautions sont nécessaires chez les patients présentant une ischémiecardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, latensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou un glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premieraccident vasculaire cérébral. mois de traitement par l’IEC (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être placé endécubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de LIÉES À L’AMLODIPINEchlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n’est pas unecontre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement PRÉCAUTIONS D’EMPLOIpoursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à Insuffisance hépatiquel’augmentation de la volémie. Comme avec tous les antagonistes calciques, la demi-vie de l’amlodipine estSténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie prolongée chez les patients ayant une dégradation de la fonction hépatique.hypertrophique L’amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence et unComme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le périndopril doit contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être réalisé.être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la Insuffisance cardiaquevalve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection duventricule gauche telles qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie L’amlodipine doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisantshypertrophique. cardiaques. Dans une étude à long terme (PRAISE-2), contrôlée versus placebo, réalisée avec l’amlodipine, chez des patients présentant une Le Médiel 2013 55
  • 57. COVERAM®insuffisance cardiaque dorigine non ischémique de grade III ou IV + Or(classification NYHA, New York Heart Association Classification), des cas Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,rapportés d’œdème pulmonaire ont été observés avec l’amlodipine ; vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez deslincidence de laggravation de linsuffisance cardiaque versus placebo nétait patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IECcependant pas significative (voir propriétés pharmacodynamiques). (dont périndopril) de façon concomitante.LIÉES À COVERAM LIÉES À L’AMLODIPINELes mises en garde spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux Associations déconseilléessubstances, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAMcomprimé. + Dantrolène (perfusion) : Chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont observés après administration de vérapamil etPRÉCAUTIONS D’EMPLOI de dantrolène par voie IV. Par extrapolation, l’association de l’amlodipine etExcipients du dantrolène doit être évitée.En raison de la présence de lactose, les patients présentant une Associations faisant lobjet de précautions d’emploigalactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou + Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, Hypericum perforatum, agentsun déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement. anticonvulsivants comme la carbamazépine, le phénobarbital, laInteractions phénytoïne, la fosphénytoïne et la primidone) L’utilisation concomitante peut conduire à une diminution de la concentrationL’utilisation concomitante de COVERAM comprimé avec du lithium, des plasmatique d’amlodipine par augmentation de son métabolisme hépatique.diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou Des précautions doivent être prises en cas d’association de l’amlodipineavec le dantrolène n’est pas recommandée (voir interactions avec dautres avec les inducteurs du CYP3A4 et la posologie de l’amlodipine doit êtremédicaments et autres formes dinteractions). adaptée si nécessaire.INTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES + Inhibiteurs du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole) :DINTERACTIONS L’utilisation concomitante peut augmenter la concentration plasmatique deLIÉES AU PÉRINDOPRIL l’amlodipine, et par conséquent ses effets indésirables. Des précautions doivent être prises en cas d’association de l’amlodipine avec l’itraconazoleAssociations déconseillées ou le kétoconazole : la posologie de l’amlodipine doit être adaptée si+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou nécessaire.substituts de sel contenant du potassium Associations à prendre en compteBien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, unehyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par périndopril. + Bêtabloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol,Les diurétiques épargneurs de potassium (comme la spironolactone, le carvédilol, métoprolol) :triamtérène et l’amiloride), les suppléments potassiques et les substituts Risque d’hypotension, de défaillance cardiaque chez les patients encontenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition d’effets inotropessignificative de la kaliémie. De ce fait, l’association du périndopril avec les négatifs). Un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réactionmédicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir mises en sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamiquegarde spéciales et précautions d’emploi). Si une utilisation concomitante est excessive.indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être Autres associationsutilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit êtreeffectué. En monothérapie, l’amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants, des IEC, des dérivés nitrés+ Lithium d’action prolongée, la nitroglycérine sublinguale, la digoxine, la warfarine,Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de l’atorvastatine, le sildénafil, des anti-acides (gel d’hydroxyde d’aluminium,sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l’utilisation hydroxyde de magnésium, siméthicone), la cimétidine, des AINS, desconcomitante d’IEC. L’association de périndopril avec le lithium n’est pas antibiotiques et des hypoglycémiants oraux.recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de lalithémie est recommandé (voir mises en gardes spéciales et précautions En effet, des études d’interaction conduites avec certains médicaments, ontd’emploi). montré qu’ils ne modifiaient pas la pharmacocinétique de l’amlodipine :+ Estramustine • L’utilisation concomitante de l’amlodipine et de la cimétidine neRisque d’augmentation des effets indésirables tels qu’œdèmes modifie pas la pharmacocinétique de l’amlodipine.angioneurotiques (angio-œdème). • Quand le sildénafil et l’amlodipine sont utilisés en association,Associations faisant lobjet de précautions d’emploi chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre. • Jus de pamplemousse : l’utilisation concomitante de 240 ml de+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’aspirine ≥ 3 jus de pamplemousse avec l’administration d’une dose oraleg/jour unique de 10 mg d’amlodipine chez 20 volontaires sains n’aQuand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine.acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 etAINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se De plus, des études d’interaction conduites avec certains médicaments ontproduire. montré que l’amlodipine n’avait pas d’influence sur leurs paramètres pharmacocinétiques :La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale • Atorvastatine : l’utilisation concomitante de doses multiples de 10aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients mg d’amlodipine avec 80 mg d’atorvastatine n’entraîne pas deavec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être variation significative des paramètres pharmacocinétiques deadministrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les l’atorvastatine.patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être • Digoxine : l’utilisation concomitante d’amlodipine et de digoxineprises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis ne modifie pas les taux plasmatiques ou la clairance rénale de lapériodiquement. digoxine chez le volontaire sain. • Warfarine : chez des volontaires sains de sexe masculin,+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) l’utilisation concomitante de l’amlodipine ne modifie pasLutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion peut entraîner une significativement l’effet de la warfarine sur les temps demajoration de leffet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline prothrombine. L’utilisation concomitante d’amlodipine et deou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques warfarine ne modifie pas les temps de prothrombine et deest très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose warfarine.ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline). • Ciclosporine : des études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont démontré que l’amlodipine n’altérait pasAssociations à prendre en compte significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.+ Diurétiques Associations faisant lobjet de précautions d’emploiLes patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion + Baclofènehydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle,l’instauration d’un traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur sidiminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise nécessaire.de sel avant d’instaurer le traitement par de faibles doses et augmenter laposologie de périndopril progressivement. Associations à prendre en compte+ Sympathomimétiques + Antihypertenseurs (tels que bêtabloquants) et vasodilatateursLes sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effetsIEC. hypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitante de56 Le Médiel 2013
  • 58. COVERAM®trinitrine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs, peut EFFETS INDESIRABLESprovoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitementconséquent être considérée avec prudence. avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la+ Corticostéroïdes, tétracosactide classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence :Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,corticostéroïdes). < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne+ Alphabloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, pouvant être estimé à partir des données disponibles).térazosine)Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque MedDRAd’hypotension orthostatique. Système - organe+ Amifostine FréquenceRisque de potentialisation de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine. Effets indésirables Amlodipine Périndopril+ Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiquesMajoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique. Troubles sanguins et du système lymphatiqueGROSSESSE ET ALLAITEMENT Leucopénie/neutropénieCompte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances (voir mises en gardes Très rare Très rareprésentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de spéciales et précautionsCOVERAM comprimé est déconseillée pendant le 1er trimestre de la d’emploi)grossesse. COVERAM comprimé est contre-indiqué pendant le 2e et 3e Agranulocytose outrimestre de la grossesse. COVERAM comprimé est déconseillé pendant pancytopéniel’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre (voir mises en gardes - Très rarel’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte spéciales et précautionsl’importance de ce traitement pour la mère. d’emploi)Grossesse ThrombocytopénieLIÉ AU PÉRINDOPRIL (voir mises en gardes Très rare Très rareL’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la spéciales et précautionsgrossesse (voir mises en gardes spéciales et précautions d’emploi). d’emploi)L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la Anémie hémolytique chez lesgrossesse (voir contre-indications et mises en gardes spéciales et patients avec un déficitprécautions d’emploi). congénital en G-6PDH (voir - Très rareLes données épidémiologiques disponibles concernant le risque de mises en gardes spéciales etmalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne précautions d’emploi)permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque Diminution de l’hémoglobinede malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le - Très rare et de l’hématocritetraitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementantihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi Affections du système immunitairependant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement parIEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif Réaction allergique : urticaire Très rare Peu fréquentsera débuté.L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, Troubles du métabolisme et de la nutritionoligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez lenouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir données Hyperglycémie Très rare -de sécurité préclinique). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e trimestrede la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afinde vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés Gain de poids Peu fréquent -de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voircontre-indications et mises en gardes spéciales et précautions d’emploi). Perte de poids Peu fréquent -LIÉ À L’AMLODIPINE Hypoglycémie (voir mises enLes données disponibles sur un nombre limité de grossesses n’indiquent gardes spéciales etpas que l’amlodipine et les autres inhibiteurs calciques présentent un effet précautions d’emploi et - Inconnunocif sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risque de prolongation de interactions avec d’autreslaccouchement. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet médicaments et autrestératogène (voir données de sécurité préclinique). formes d’interactions)Allaitement Troubles psychiatriquesLIÉ AU PERINDOPRILEn raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril Insomnie Peu fréquent -au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférabled’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Changement d’humeur Peu fréquent Peu fréquentLIÉ À L’AMLODIPINEL’excrétion d’amlodipine dans le lait maternel n’est pas démontrée. Les Troubles du sommeil - Peu fréquentinhibiteurs calciques similaires, de type dihydropyridine, sont excrétés dansle lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement est déconseillé au Troubles du système nerveuxcours du traitement par amlodipine.Fertilité Somnolence Fréquent -Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête duspermatozoïde pouvant affecter la reproduction ont été rapportées chezcertains patients traités par des inhibiteurs calciques. Étourdissements Fréquent FréquentEFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET AUTILISER DES MACHINES Céphalées Fréquent FréquentLes effets de COVERAM comprimé sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulièredevra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et lesutilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou defatigue. Le Médiel 2013 57
  • 59. COVERAM® Tremblements Peu fréquent - Bronchospasme - Peu fréquent Hypoesthésie Peu fréquent - Pneumonie éosinophile - Très rare Paresthésie Peu fréquent Fréquent Troubles gastro-intestinaux Hypertonie Très rare - Hyperplasie gingivale Très rare - Douleurs abdominales, Neuropathie périphérique Très rare - Fréquent Fréquent nausées Vertiges - Fréquent Vomissements Peu fréquent Fréquent Confusion - Très rare Dyspepsie Peu fréquent FréquentTroubles oculaires Troubles du transit intestinal Peu fréquent - Troubles de la vision Peu fréquent Fréquent Bouche sèche Peu fréquent Peu fréquentTroubles de l’oreille et du labyrinthe Dysgueusie - Fréquent Acouphène Peu fréquent Fréquent Déformation du goût Peu fréquent -Troubles cardiaques Diarrhée , constipation - Fréquent Palpitations Fréquent - Pancréatite Très rare Très rare Syncope Peu fréquent - Gastrite Très rare - Douleur angineuse Rare - Troubles hépato-biliaires Angor - Très rare Hépatite, jaunisse Très rare - cholestatique Infarctus du myocarde, Hépatite cytolytique ou probablement secondaire à cholestatique (voir mises en une hypotension excessive - Très rare gardes spéciales et chez les patients à haut Très rare Très rare précautions d’emploi) risque (voir mises en garde spéciales et précautions Affections de la peau et des tissus sous-cutanés d’emploi) Arythmie (incluant Œdème de Quincke Très rare - bradycardie, tachycardie Angio-œdème de la face, - Peu fréquent Très rare Très rare ventriculaire et fibrillation des extrémités, des lèvres, auriculaire) des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ouTroubles vasculaires du larynx (voir mises en gardes spéciales et précautions d’emploi) Flush Fréquent - Erythème multiforme Très rare Très rare Hypotension (et effets liés à Alopécie Peu fréquent - Peu fréquent Fréquent l’hypotension) Accident vasculaire cérébral, Purpura Peu fréquent - probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut - Très rare Décoloration de la peau Peu fréquent - risque (voir mises en garde spéciales et précautions Augmentation de la d’emploi) Peu fréquent - sudation Vascularite Très rare Inconnu Sudation - Peu fréquentTroubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Prurit Peu fréquent Fréquent Dyspnée Peu fréquent Fréquent Rash Peu fréquent Fréquent Rhinite Peu fréquent Très rare Syndrome de Stevens- Très rare - Johnson Toux Très rare Fréquent58 Le Médiel 2013
  • 60. COVERAM® symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension,Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l’anxiété et de la toux. Arthralgie, myalgie Peu fréquent - Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent intraveineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, Douleurs dorsales Peu fréquent - une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation généraleTroubles du rein et des voies urinaires par hémodialyse (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les Troubles de la miction, signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en nycturie, augmentation de Peu fréquent - créatinine doivent être continuellement contrôlés. la fréquence urinaire PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Insuffisance rénale - Peu fréquent Propriétés pharmacodynamiques Classe Pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques. Insuffisance rénale aiguë - Très rare Code ATC : C09BB04. PérindoprilTroubles des organes de reproduction et du sein Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette Impuissance Peu fréquent Peu fréquent enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un Gynécomastie Peu fréquent - heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans leTroubles généraux et anomalies au site dadministration plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la Œdème, œdème bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de Fréquent - périphérique l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce Fatigue Fréquent - mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux). Douleur thoracique Peu fréquent - Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA Asthénie Peu fréquent Fréquent in vitro. Hypertension Douleurs Peu fréquent - Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme. Malaise Peu fréquent - Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguinParamètres biologiques périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque. Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de Élévation des enzymes filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. hépatiques : ALAT, ASAT (principalement en Très rare - L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise relation avec une unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de cholestase) l’ordre de 87 – 100 %. Élévation de la bilirubine La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les sérique et des enzymes - Rare patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1er hépatiques mois de traitement, et se maintient sans échappement. Augmentation de l’urée L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression sanguine et de la artérielle. créatinine sérique, - Inconnu Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche. hyperkaliémie (voir mises en gardes spéciales et Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été précautions d’emploi) confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.Information supplémentaire liée à l’amlodipine :Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés lors Patients avec maladie coronaire stablede traitement par inhibiteurs calciques. L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, enSURDOSAGE double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.Aucune information nest disponible concernant un surdosage de COVERAM Douze mille deux cent dix huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ontcomprimé chez lhomme. été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108).Pour lamlodipine, lexpérience en matière de surdosage intentionnel chezlhomme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signevasodilatation périphérique entraînant une hypotension systémique marquée clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unet probablement prolongée. antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus deToute hypotension consécutive à une intoxication aiguë par amlodipine leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, desnécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un hypolipémiants et des bêtabloquants.vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalitéutilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaqueêtre utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à uneL’amlodipine n’est pas dialysable. réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction duLes données de surdosage en périndopril chez l’homme sont limitées. Les Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001). Le Médiel 2013 59
  • 61. COVERAM®Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formeune RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère principal a libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesété observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion deet/ou de revascularisation. l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de laAmlodipine fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibreL’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la en 4 jours.famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteurcalcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chezmuscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. les insuffisants cardiaques et rénaux (voir posologie et mode d’administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure unLe mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au contrôle périodique de la créatinine et du potassium.niveau du muscle lisse vasculaire. La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas étécomplètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémique Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : latotale par les deux mécanismes d’action suivants : clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent,L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et modepériphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Ceci s’accompagne d’administration et mises en gardes spéciales et précautions d’emploi).d’une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de sesbesoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable. AmlodipineLe mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement également Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine estune vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après lafois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volumeaugmente l’apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des de distribution est approximativement de 21 l/kg. Sa biodisponibilité n’est passpasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d’angor). influencée par la nourriture. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permetd’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permetposition couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrementl’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension. métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipineaugmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angor et le Utilisation chez le sujet âgé : le temps d’obtention de la concentrationdélai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes etfois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine aglycéryl. tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination. La posologie recommandée pour leL’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie sujet âgé n’est pas modifiée, mais la prudence est requise lors depas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les laugmentation de la posologie.patients présentant asthme, diabète ou goutte. Utilisation chez le patient insuffisant rénal : voir posologie et modeUne étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée the d’administration.Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : comme avec tous lesl’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j antagonistes calciques, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les(inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à patients insuffisants hépatiques.un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients Données de sécurité précliniqueatteints d’hypertension artérielle légère à modérée. PérindoprilAu total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients Dans les études de toxicité chronique avec administration orale deavaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desun antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral dommages réversibles ont été observés.> 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose(51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.(11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin etélectrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité.(21,9 %). Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit desLe critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,d’infarctus du myocarde non fatal. conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- etL’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre post-natale ont été observées.le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC 95 % (0,90-1,07) p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chezcardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a les rats et les souris.été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au Amlodipinegroupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95 % [1,25-1,52]p < 0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la Les études toxicologiques chez l’animal, de sécurité, de pharmacologie, demortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, génotoxicité, de carcinogénicité, de fertilité, et de toxicité à doses répétées,RR 0,96 (IC 95 % [0,89-1,02] p = 0,20). n’ont pas révélé de risque spécifique pour l’homme. Les études toxicologiques de reproduction chez le rat ont montré un prolongement de laPropriétés pharmacocinétiques parturition et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale.Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus DONNÉES PHARMACEUTIQUESdans COVERAM comprimé ne sont pas significativement différents de ceuxobservés, respectivement, dans les formulations individuelles. Durée de conservation 3 ans.Périndopril Précautions particulières de conservationAprès administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril À conserver dans l’emballage extérieur d’origine.est de 1 heure. Nature et contenu de lemballage extérieurLe périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le 30 comprimés en pilulier en polypropylène équipé d’un réducteur de débit enmétabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril polyéthylène de basse densité et un bouchon opaque blanc en polyéthylèneproduit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du de basse densité contenant un gel dessiccant. Boîte de 1 ou de 3 piluliers depérindoprilate est atteint en 3 à 4 heures. 30 comprimés.La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Précautions particulières d’élimination et de manipulationbiodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en Pas dexigences particulières.une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laIl a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son réglementation en vigueur.exposition plasmatique.60 Le Médiel 2013
  • 62. COVERSYL®NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Coversyl 10 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, chlorophylline cuivrique, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. • COVERAM 5 mg/5 mg : 34009 385 802 5 9 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 806 0 0 : 90 comprimés en INDICATIONS THERAPEUTIQUES pilulier (Polypropylène). COVERSYL 2,5 mg – COVERSYL 5 mg – COVERSYL 10 mg • COVERAM 5 mg/10 mg : 34009 385 814 3 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 819 5 9 : 90 comprimés en Hypertension pilulier (Polypropylène). Traitement de l’hypertension artérielle. • COVERAM 10 mg/5 mg : 34009 385 827 8 9 : 30 comprimés en Maladie coronaire stable pilulier (Polypropylène) / 34009 385 831 5 1 : 90 comprimés en Réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant un pilulier (Polypropylène). antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation. • COVERAM 10 mg/10 mg : 34009 385 839 6 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 843 3 2 : 90 comprimés en COVERSYL 2,5 mg – COVERSYL 5 mg pilulier (Polypropylène). Insuffisance cardiaqueDATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.L’AUTORISATION POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION19/08/2008. Il est recommandé de prendre COVERSYL en une prise quotidienne le matinDATE DE MISE À JOUR DU TEXTE avant le repas.Décembre 2011. La posologie doit être adaptée au profil du patient (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») et à sa réponse tensionnelle.CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCEListe I. Hypertension artériellePrix : COVERAM 5 mg/5 mg : 25,27 € (30 cp) – 71,21 € (90 cp) COVERSYL peut être utilisé en monothérapie ou en association avec COVERAM 5 mg/10 mg : 25,27 € (30 cp) – 71,21 € (90 cp) d’autres médicaments antihypertenseurs. COVERAM 10 mg/5 mg : 35,64 € (30 cp) – 100,52 € (90 cp) La dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale. COVERAM 10 mg/10 mg : 35,64 € (30 cp) – 100,52 € (90 cp). Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est trèsRemboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. stimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétion THERVAL Médical hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) Info médic : peuvent faire l’objet d’une brusque chute tensionnelle après la première 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx prise. Une posologie initiale de 2,5 mg est recommandée chez ces patients Tél : 01 55 72 60 00 et l’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale. Site web : http://www.servier.fr La posologie peut être augmentée à 10 mg une fois par jour après un mois Les Laboratoires Servier de traitement. 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement avec COVERSYL en particulier chez des patients traités par COVERSYL® diurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patients Périndopril arginine pouvant faire l’objet d’une déplétion hydrosodée. 2,5 mg, 5 mg, 10 mg comprimé pelliculé Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l’instauration du traitement par COVERSYL (cf. « Mises en garde Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé spéciales et précautions d’emploi »). Casher hors pâque Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté,FORMES ET PRESENTATIONS le traitement par COVERSYL devra être initié à la dose de 2,5 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. La posologie deCOVERSYL 2,5 mg, COVERSYL sera ensuite ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Sicomprimé pelliculé blanc, rond et convexe. besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit. COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2,5 mg Périndopril 1,6975 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 5 mg après un mois de Sous forme de Périndopril arginine 2,5 mg traitement puis à 10 mg si nécessaire, suivant l’état de la fonction rénale (voir Tableau 1 « Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale »). Excipient à effet notoire : CTJ : 0,30 à 0,68 € (30 cp) – 0,28 à 0,64 € (90 cp) lactose monohydraté 36,29 mg Insuffisance cardiaque symptomatique (Coversyl 2,5 mg et 5 mgCOVERSYL 5 mg, seulement)comprimé pelliculé sécable vert clair en forme de bâtonnet, gravé avec Il est recommandé d’initier le traitement par COVERSYL, généralement utilisé en association avec un diurétique non épargneur de potassium et/ou sur une face et sécable sur les 2 tranches. de la digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillance médicale, à la COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé posologie initiale de 2,5 mg en une prise matinale. En fonction de la tolérance, cette posologie peut être augmentée en respectant un intervalle Périndopril 3,395 mg de 2 semaines minimum, de 2,5 mg à 5 mg par jour. La posologie sera Sous forme de Périndopril arginine 5 mg adaptée en fonction de la réponse du patient au traitement. Chez les patients Excipient à effet notoire : ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceux considérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et une tendance à avoir des lactose monohydraté 72,58 mg troubles électrolytiques, patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devra être instauré sousCOVERSYL 10 mg, stricte surveillance médicale (cf. « Mises en garde spéciales et précautionsComprimé pelliculé vert, rond, biconvexe, gravé avec sur une face et d’emploi »).avec sur l’autre face. Les patients à haut risque d’hypotension symptomatique tels que les patients COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé ayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayant une hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de Périndopril 6,790 mg diurétiques doivent être équilibrés, si possible avant l’instauration du Sous forme de Périndopril arginine 10 mg traitement par COVERSYL. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant le Excipient à effet notoire : traitement par COVERSYL (cf. « Mises en garde spéciales et précautions lactose monohydraté 145,16 mg d’emploi »).Liste des excipients : CTJ : 0,30 à 0,42 € (30 cp) – 0,28 à 0,39 € (90 cp)Noyau : Maladie coronaire stablelactose monohydraté, stéarate de magnésium, maltodextrine, silice colloïdale Le traitement par COVERSYL devra être initié à la dose de 5 mg une fois parhydrophobe, carboxyméthylamidon sodique (type A). jour pendant deux semaines, puis augmenté à 10 mg une fois par jour, selonPelliculage : la fonction rénale et si la dose de 5 mg est bien tolérée.Coversyl 2,5 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, stéarate demagnésium, dioxyde de titane. Les patients âgés recevront 2,5 mg une fois par jour pendant une semaine,Coversyl 5 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, chlorophylline puis 5 mg par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 10cuivrique, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir Tableau 1 « Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale »). Le Médiel 2013 61
  • 63. COVERSYL® ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôleLa posologie ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée. périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens deCTJ : 0,30 à 0,68 € (30 cp) – 0,28 à 0,64 € (90 cp) routine chez ces patients (cf. « Effets indésirables »).Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients enLa posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction de la insuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë,clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous : généralement réversible, a été observée.Tableau 1: adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, Clairance de la créatinine (ml/min) Posologie recommandée généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez ClCR ≥ 60 5 mg par jour certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment 30 < ClCR < 60 2,5 mg par jour été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté 15 < ClCR < 30 2,5 mg un jour sur deux d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente. Patients hémodialysés * Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale ClCR < 15 2,5 mg les jours de dialyse stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque,*la clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premièresPour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse. semaines de traitement par COVERSYL.Adaptation posologique en cas d’insuffisance hépatique Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguineAucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints et de créatinine sérique, surtout lorsque COVERSYL était associé à und’insuffisance hépatique (cf. « Mises en garde spéciales et précautions diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansd’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laEnfants et adolescents (moins de 18 ans) posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de COVERSYL peut êtreL’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies chez l’enfant et chez nécessaire.l’adolescent. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’est Patients hémodialyséspas recommandée. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysésCONTRE-INDICATIONS avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un • Hypersensibilité au périndopril, à l’un des excipients ou à un autre agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients. inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ; • Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un IEC ; Transplantation rénale • Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ; Il n’existe pas de données relatives à l’administration de COVERSYL chez • 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf. « Mises en garde spéciales les patients ayant subi une transplantation rénale récente. et précautions d’emploi » et « Grossesse et allaitement »). Hypersensibilité/Angio-œdèmeMISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lesMaladie coronaire stable patients traités par un IEC, COVERSYL inclus (cf. « Effets indésirables »).Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) se produit durant le premier Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de telsmois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapport cas, COVERSYL doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtrebénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement. surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsque l’œdèmeHypotension n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressiveLes IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés poursymptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans soulager les symptômes.complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y adéplétion volémique c’est-à-dire traités par un diurétique, sous régime atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner unerestrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administréceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (cf. « Interactions rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou leavec d’autres médicaments » et « Effets indésirables »). Une hypotension dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussymptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète des symptômes.cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produitpréférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d’un IECd’insuffisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses de sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IECdiurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale (cf. « Contre-indications »).fonctionnelle. L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traitésêtre réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient desrisque d’hypotension symptomatique (cf. « Posologie et mode douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dansd’administration » et « Effets indésirables »). Les mêmes précautions certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux des’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannercérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontconduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sousSi une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal IEC.et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire n’est pas Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines deune contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être basse densité (LDL)généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vieremontée suite à l’augmentation de la volémie. du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran.Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement leavec COVERSYL chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessitegénéralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisationsymptomatique, une diminution de la posologie ou l’arrêt de COVERSYL Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parpeut être nécessaire. exemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients enSténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elleshypertrophique sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.Comme avec les autres IEC, COVERSYL doit être donné avec précautionchez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du Insuffisance hépatiquedébit ventriculaire gauche telle qu’une sténose aortique ou une Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unecardiomyopathie hypertrophique. jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasInsuffisance rénale élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiEn cas d’insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min) la présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêterposologie initiale du périndopril devra être ajustée en fonction de la clairance le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (cf.de la créatinine du patient (cf. « Posologie et mode d’administration ») et « Effets indésirables »).62 Le Médiel 2013
  • 64. COVERSYL® traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompantNeutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’initier leDes neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été traitement par de faibles doses de périndopril et augmenter la posologie durapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une périndopril progressivement.fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ourarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême substituts contenant des sels de potassiumprécaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, unechez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par leallopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (commede ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’ insuffisance rénale spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et lespré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à unesérieuses, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l’association duantibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est paspériodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent recommandée (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Siêtre informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : mal de gorge, une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée,fièvre). ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôleRace périodique de la kaliémie doit être effectué.Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-œdème chez les patients de Lithiumrace noire. Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etDe même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitantela diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, en de lithium avec des IEC. L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiquesraison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjàrénine dans ce type de population. augmenté par la prise d’IEC. L’utilisation du périndopril avec le lithium n’estToux pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentifUne toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon des taux de lithémie devra être réalisé (cf. « Mises en garde spéciales etcaractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l’arrêt du précautions d’emploi »).traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine ≥ 3différentiel de la toux. g/jourIntervention chirurgicale/Anesthésie Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acideChez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 etanesthésie par des agents provoquant une hypotension, COVERSYL peut AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut sebloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. produire.Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accruhypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénalecorrigée par une augmentation de la volémie. aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patientsHyperkaliémie avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit êtreDes élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Lesavec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtresont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, périodiquement.décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation Antihypertenseurs et vasodilatateursconcomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetsspironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine etpotassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pressiond’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). artérielle.L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier Antidiabétiqueschez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une Des études épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation concomitanteélévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquerarythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cementionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec phénomène semble s’être produit préférentiellement au cours des premièresprécaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (cf. semaines lors d’association de traitements et chez les patients présentant« Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). une insuffisance rénale.Patients diabétiques Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/AnesthésiquesChez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseursl’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à unepremier mois de traitement par l’IEC (cf. « Interactions avec d’autres accentuation de la diminution de la pression artérielle (cf. « Mises en gardemédicaments »). spéciales et précautions d’emploi »).Lithium SympathomimétiquesL’association du lithium et du périndopril n’est généralement pas Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs desrecommandée (cf. « Interactions avec d’autres médicaments »). IEC.Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivés nitréssubstituts contenant des sels de potassium Le périndopril peut être utilisé en association avec l’acide acétylsalyciliqueL’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, les bêtabloquants et/ousuppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium les dérivés nitrés.n’est généralement pas recommandée (cf. « Interactions avec d’autres Ormédicaments et autres formes d’interactions »). Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,Excipients vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsEn raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont leen cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du périndopril) de façon concomitante.glucose et du galactose ou de déficit en lactase. GROSSESSE ET ALLAITEMENTGrossesse GrossesseLes IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins quele traitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossessepatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). L’utilisation desantihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf. « Contre-pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (cf. « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse neINTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risqueDINTERACTIONS de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que leDiurétiques traitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxLes patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementhydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après le début du antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi Le Médiel 2013 63
  • 65. COVERSYL®pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par urticaire (cf. « Mises en garde spéciales et précautionsIEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif d’emploi »).sera débuté. Très rare : érythème multiforme. • Affections musculosquelettiques et systémiquesL’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est Fréquent : crampes musculaires.connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le • Affections du rein et des voies urinairesnouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (cf. « Données Peu fréquent : insuffisance rénale.de sécurité préclinique »). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e Très rare : insuffisance rénale aiguë.trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les • Affections des organes de reproduction et du seinnouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan Peu fréquent : impuissance.tensionnel (cf. « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et • Troubles généraux et anomalies au site d’administrationprécautions d’emploi »). Fréquent : asthénie.Allaitement Peu fréquent : transpiration.En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de • InvestigationsCOVERSYL au cours de l’allaitement, COVERSYL est déconseillé. Il est Des augmentations d’urémie et de créatininémie plasmatiques,préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi une hyperkaliémie réversible à l’arrêt du traitement peuvent sependant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. produire, en particulier en présence d’insuffisance rénale,EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A d’insuffisance cardiaque sévère et d’hypertension rénovasculaire.UTILISER DES MACHINES Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.COVERSYL n’affecte pas directement la vigilance, mais des sensations devertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle Essais cliniquespeuvent survenir chez certains patients. Pendant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effetsPar conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des effetsmachines peut être diminuée. indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par leEFFETS INDESIRABLES périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio-Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L’arrêt dupérindopril et sont classés en fonction de leur fréquence. traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sousTrès fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, placebo, respectivement 6 % (n = 366) versus 2,1 % (n =129).<1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000), inconnu (ne pouvantêtre estimé à partir des données disponibles). SURDOSAGE • Affections hématologiques et du système lymphatique Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les Une diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite, une symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, et des cas un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, d’agranulocytose ou de pancytopénie, ont très rarement été une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, rapportés. Chez les patients ayant un déficit congénital en G6P- des vertiges, de l’anxiété et de la toux. DH, de très rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés (cf. Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une • Troubles du métabolisme et de la nutrition hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, Inconnu : hypoglycémie (cf. « Mises en gardes spéciales et une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut précautions d’emploi » et « Interactions avec d’autres aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale médicaments et autres formes d’interactions »). par hémodialyse (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. • Affections psychiatriques Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil. créatinine doivent être continuellement contrôlés. • Affections du système nerveux PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Fréquent : céphalée, étourdissement, vertige, paresthésie. Propriétés pharmacodynamiques Très rarement : confusion. Classe Pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’Enzyme de • Affections oculaires : Conversion (IEC) non associés Fréquent : troubles visuels. Code ATC: C09AA04 • Affections de l’oreille et du labyrinthe Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion qui transforme Fréquent : acouphène. l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine • Affections vasculaires ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui Fréquent : hypotension et effets liés à une hypotension. permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice Très rare : accident vasculaire cérébral, éventuellement provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut heptapeptide inactif. risque (cf. « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi »). L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le Inconnu : vascularite. plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine • Affections cardiaques (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une Très rare : arythmie, angine de poitrine, infarctus du myocarde, diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la éventuellement consécutifs à une forte hypotension chez les bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de patients à haut risque (cf. « Mises en garde spéciales et l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par précautions d’emploi »). conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est • Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la Fréquent : toux, dyspnée. toux). Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA • Affections gastro-intestinales in vitro. Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, constipation. Hypertension Peu fréquent : sécheresse buccale. Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, Très rare : pancréatite. modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et • Affections hépatobiliaires diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme. Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (cf. « Mises en Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à garde spéciales et précautions d’emploi »). une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque. • Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash, prurit. Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de Peu fréquent : angio-œdème de la face, des extrémités, des filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx,64 Le Médiel 2013
  • 66. COVERSYL®L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : launique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, lal’ordre de 87 - 100 %. quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf. « Posologie et modeLa diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les d’administration » et « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi »).patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUEL’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression Dans les études de toxicité chronique avec administration orale deartérielle. périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche. Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin etmedia/lumen des petites artères. le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit desL’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,L’association d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risque conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs etd’hypokaliémie induit par le traitement diurétique. les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- etInsuffisance cardiaque (Coversyl 2,5 mg et 5 mg seulement) post-natale ont été observées.Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et la Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chezpostcharge. les rats et les souris.Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré : DONNÉES PHARMACEUTIQUESune baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, Durée de conservationune diminution des résistances vasculaires périphériques totales, 3 ans.une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg depérindopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaque Nature et contenu de lemballage extérieurlégère à modérée n’a pas été associée à une diminution significative de la 30 et 90 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur depression artérielle par rapport au placebo. débit en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessiccant.Patients atteints d’une maladie coronaire stable Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’éliminationL’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à ladouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans. réglementation en vigueur.Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉété randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent à périndopril arginine10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). • COVERSYL 2,5 mg : 34009 366 587 5 2 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 366 590 6 3 : 90 comprimés enLes patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe pilulier (Polypropylène)clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation • COVERSYL 5 mg : 34009 366 595 8 2 : 30 comprimés encoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de pilulier (Polypropylène) / 34009 366 598 7 2 : 90 comprimés enleur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des pilulier (Polypropylène)hypolipémiants et des bêtabloquants. • COVERSYL 10 mg : 34009 366 603 0 4 : 30 comprimés enLe critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité pilulier (Polypropylène) / 34009 366 607 6 2 : 90 comprimés encardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque pilulier (Polypropylène)récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg (équivalent àpérindopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEsignificative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de L’AUTORISATION20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p 0,001). 25/11/2004Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à 25/11/2009.une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p < 0,001) du critère principal a DATE DE MISE À JOUR DU TEXTEété observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde Janvier 2012.et/ou de revascularisation. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCEPROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Liste I.Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de Prix :concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril • COVERSYL 2,5 mg : 9,01 € (30 cp) - 25,34 € (90 cp)est de 1 heure. • COVERSYL 5 mg : 12,59 € (30 cp sécables) - 35,45 € (90 cpLe périndopril est une prodrogue. sécables) • COVERSYL 10 mg : 20,42 € (30 cp) - 57,54 € (90 cp).27 % de la dose administrée de périndopril sont retrouvés dans lecompartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plus Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités.du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le SERVIER Médicalpic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 Info médic :heures. 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes CdxLa prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Tél : 01 55 72 60 00biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise Site web : http://www.servier.frquotidienne unique le matin avant le repas. Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes CdxUne relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et saconcentration plasmatique.Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, et est concentration-dépendante.Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de lafraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibreen 4 jours.L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chezles insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en casd’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteinsuffisance (clairance de la créatinine).La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Le Médiel 2013 65
  • 67. DIAMICRON® Association aux autres antidiabétiques oraux : DIAMICRON® DIAMICRON® 60 mg peut être associé aux biguanides, aux inhibiteurs de Gliclazide l’alpha-glucosidase ou à l’insuline. 60 mg Chez les patients insuffisamment équilibrés avec DIAMICRON® 60 mg, un comprimé sécable à libération modifiée traitement associé par insuline peut être instauré sous stricte surveillance Forme galénique autorisée : comprimé sécable L M médicale. Casher pour pâque K* Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, DIAMICRON® 60 mg sera prescrit selon le même schéma posologique que chez des sujets de moins de 65FORMES ET PRESENTATION ans.Comprimé à libération modifiéeComprimé allongé blanc sécable gravé sur les deux faces « DIA 60 ». Chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée, le schémaLe comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales. posologique sera le même que chez les sujets ayant une fonction rénaleBoites de 30, 90, 100 (mod. hosp.) comprimés sous plaquettes normale, mais avec une surveillance attentive.thermoformées (PVC transparent/Aluminium). Ces données ont été confirmées au cours d’essais cliniques. Chez les patients à risque d’hypoglycémie : COMPOSITION Pour un cp à libération modifiée • états de dénutrition ou de malnutrition, Gliclazide 60 mg • pathologies endocriniennes sévères ou mal compensées (insuffisance antéhypophysaire, hypothyroïdie, insuffisanceListe des excipients surrénale),Lactose monohydraté, maltodextrine, hypromellose, stéarate de magnésium, • sevrage d’une corticothérapie prolongée et/ou à forte dose,silice colloïdale anhydre • pathologie vasculaire sévère (coronaropathie sévère, atteinteINDICATIONS THERAPEUTIQUES carotidienne sévère, pathologie vasculaire diffuse).Diabète non insulinodépendant (de type 2) chez l’adulte, lorsque le régime Il est recommandé de débuter systématiquement le traitement à la dosealimentaire, l’exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas minimale de 30 mg/jour.suffisants pour obtenir l’équilibre glycémique. Il nexiste pas de données ni dessai clinique chez lenfant.POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATIONVoie orale. CONTRE-INDICATIONSRéservé à ladulte. • hypersensibilité connue au gliclazide ou à l’un des constituants,La dose quotidienne de DIAMICRON® 60 mg peut varier de ½ à 2 aux autres sulfonylurées, aux sulfamides ;comprimés par jour, soit 30 à 120 mg en une seule prise orale au moment dupetit déjeuner. • diabète de type 1 ; • précoma et coma diabétiques, acidocétose diabétique ;Il est recommandé d’avaler le(s) comprimé(s), sans l’(es) écraser ni le(s) • insuffisance rénale ou hépatique sévère : dans ces situations, ilmâcher. est recommandé de recourir à l’insuline ;En cas d’oubli d’une dose, la dose du lendemain ne doit pas être augmentée. • traitement par le miconazole (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) ;Comme pour tout agent hypoglycémiant, la dose doit être adaptée en • allaitement (voir grossesse et allaitement).fonction de la réponse métabolique individuelle de chaque patient (glycémie,HbA1c). MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOICTJ : 0,18 € à 0,71 € (30 cp) - 0,17 € à 0,68 € (90 cp) HYPOGLYCÉMIES :Dose initiale : Ce traitement ne sera prescrit que si le patient est susceptible de salimenterLa dose initiale recommandée est de 30 mg par jour (½ comprimé de régulièrement (y compris prise de petit déjeuner). Il est important dabsorberDIAMICRON® 60 mg). régulièrement des hydrates de carbone, le risque dhypoglycémie étant majoré en cas de repas pris tardivement, dalimentation insuffisante ou • Si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette dose peut être pauvre en hydrates de carbone. Lhypoglycémie peut survenir plus adoptée comme traitement d’entretien, particulièrement en période de régime hypocalorique, après un effort • Si le contrôle glycémique nest pas satisfaisant, la dose peut être important ou prolongé, après ingestion dalcool, ou lors de ladministration augmentée à 60, 90 ou 120 mg par jour, par paliers successifs, dune association dagents hypoglycémiants. en respectant un intervalle de 1 mois au minimum entre chaque palier, sauf chez les patients pour lesquels la glycémie ne diminue Des hypoglycémies peuvent survenir après administration de sulfamides pas après 2 semaines de traitement. Dans ce cas, il est possible hypoglycémiants (voir effets indésirables). Certains épisodes peuvent être de proposer une augmentation de la dose dès la fin de la 2e sévères et prolongés. Une hospitalisation peut alors savérer nécessaire et le semaine de traitement. resucrage doit être éventuellement poursuivi sur plusieurs jours.La dose maximale recommandée est de 120 mg par jour. Une sélection soigneuse des patients, de la dose utilisée ainsi quune information adéquate du patient sont nécessaires pour diminuer le risqueUn comprimé à libération modifiée de DIAMICRON® 60 mg est équivalent à d’hypoglycémies.deux comprimés à libération modifiée de DIAMICRON® 30 mg. La sécabilitéde DIAMICRON® 60 mg, comprimé à libération modifiée permet d’assurer la Facteurs favorisant le risque d’hypoglycémie :flexibilité de la dose. • refus ou incapacité du patient à coopérer (particulièrement chezRelais de DIAMICRON® 80 mg, comprimés par DIAMICRON® 60 mg, les sujets âgés) ;comprimés sécables à libération modifiée : • malnutrition, horaire irrégulier des repas, repas sauté, période de jeûne ou modification du régime ;Un comprimé de DIAMICRON® 80 mg est comparable à 30 mg de la • déséquilibre entre exercice physique et prise d’hydrates deformulation à libération modifiée (soit ½ comprimé de DIAMICRON® 60 mg). carbone ;Par conséquent, le relais peut être fait à condition de suivre avec attention • insuffisance rénale ;lévolution de la glycémie. • insuffisance hépatique sévère ;Relais d’un autre antidiabétique oral par DIAMICRON® 60 mg : • surdosage en DIAMICRON® ; • certains troubles endocriniens : troubles thyroïdiens, insuffisanceDIAMICRON® 60 mg peut prendre le relais d’un autre traitement hypophysaire et surrénale ;antidiabétique oral. • administration concomitante dautres médicaments (voirDans ce cas, la dose et la demi-vie de l’antidiabétique précédent doivent être interactions avec d’autres médicaments et autres formesprises en compte. d’interactions). • Insuffisances rénale et hépatique : la pharmacocinétique et/ou laLe relais se fera en général sans période de transition, en commençant de pharmacodynamie du gliclazide peuvent être modifiées chez lespréférence par une dose de 30 mg. La dose sera ensuite adaptée comme patients présentant une insuffisance hépatique ou uneindiqué ci-dessus, en fonction de la réponse glycémique de chaque patient. insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, lhypoglycémieEn cas de relais d’un sulfamide hypoglycémiant à demi-vie prolongée, une pouvant être prolongée, une prise en charge appropriée doit êtrefenêtre thérapeutique de quelques jours peut s’avérer nécessaire afin instituée.d’éviter un effet additif des deux produits qui risque d’entraîner une Information du patient :hypoglycémie. Les risques dhypoglycémie, ses symptômes, son traitement, ainsi que lesLors de ce relais, il est recommandé de suivre la même procédure que lors conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sade l’instauration d’un traitement par DIAMICRON® 60 mg, c’est-à-dire de famille.commencer à la dose de 30 mg par jour, puis daugmenter la dose parpaliers successifs, en fonction des résultats métaboliques.66 Le Médiel 2013
  • 68. DIAMICRON®Le patient doit être informé en particulier de limportance du respect du Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique, surtout en débutrégime alimentaire, de la nécessité deffectuer un exercice physique régulier de traitement. Adapter éventuellement la dose de lantidiabétique pendant leet de contrôler régulièrement la glycémie. traitement par les corticoïdes et après leur arrêt.Déséquilibre glycémique : léquilibre glycémique dun patient traité par un + Ritodrine, salbutamol, terbutaline :antidiabétique oral peut être modifié en cas de survenue des événements (voie I.V.)suivants : fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale. Élévation de la glycémie par les bêta-2 stimulants. Renforcer la surveillance glycémique. Passer éventuellement à linsuline.Dans certains cas, il peut être nécessaire de recourir à linsuline. 3. Associations à prendre en compteLefficacité hypoglycémiante de tout antidiabétique oral, y compris legliclazide, peut s’atténuer au cours du temps chez de nombreux patients : + Anticoagulants (warfarine….)ceci peut être lié à une aggravation du diabète ou à une diminution de la Les sulfamides hypoglycémiants peuvent entraîner une majoration de leffetréponse au traitement. Ce phénomène est appelé échec secondaire pour le anticoagulant pendant le traitement.distinguer de léchec primaire, dans lequel le médicament est inefficace dèsla première utilisation. Avant de classer un patient parmi les échecs Une adaptation de la posologie de lanticoagulant peut être nécessaire.secondaires, on évaluera les possibilités d’ajustement de la dose et du suividu régime alimentaire. GROSSESSE ET ALLAITEMENTAnalyses biologiques : la mesure du taux d’hémoglobine glyquée (ou de la Grossesseglycémie à jeun) est recommandée pour évaluer le contrôle glycémique. Une Il nexiste pas de donnée clinique concernant ladministration du gliclazideautosurveillance glycémique peut aussi être pratiquée. chez la femme enceinte ; peu de données existent avec dautresLes médicaments de la classe des sulfonylurées sont susceptibles sulfonylurées.d’entraîner une anémie hémolytique chez les sujets porteurs d’un déficit Chez l’animal, le gliclazide n’est pas tératogène.enzymatique en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase). Le gliclazideappartenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez les Le contrôle du diabète doit être obtenu avant la conception afin de réduirepatients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une autre classe les risques de malformations congénitales dus à un diabète mal équilibré.thérapeutique que les sulfonylurées doit être envisagé. Pendant la grossesse, les antidiabétiques oraux ne sont pas appropriés,Excipients : linsuline constitue alors le traitement de choix du diabète. Il est recommandéCe médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les deffectuer le relais de lantidiabétique oral par l’insuline lorsquune grossessepatients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de est envisagée ou dès la découverte de celle-ci.Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose Allaitement(maladies héréditaires rares). Il n’existe pas de donnée sur le passage du gliclazide ou de ses métabolitesINTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES dans le lait maternel. Compte tenu du risque dhypoglycémie néonatale, leDINTERACTIONS gliclazide est contre-indiqué chez la femme qui allaite. 1. Les produits suivants sont susceptibles de majorer EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A lhypoglycémie. UTILISER DES MACHINESAssociation contre-indiquée Les patients devront être sensibilisés sur les symptômes dhypoglycémie et+ Miconazole (voie générale, gel buccal) devront être prudents en cas de conduite et/ou utilisation de machines,augmentation de leffet hypoglycémiant avec survenue possible de spécialement en début de traitement.manifestations hypoglycémiques, voire de coma. EFFETS INDESIRABLESAssociations déconseillées Selon l’expérience clinique avec le gliclazide et d’autres sulfonylurées, les+ Phénylbutazone (voie générale) effets indésirables suivants doivent être mentionnés :augmentation de leffet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants Hypoglycémies(déplacement de leurs liaisons aux protéines plasmatiques et/ou diminutionde leur élimination). Comme pour les autres sulfamides hypoglycémiants, le traitement parUtiliser de préférence un autre anti-inflammatoire sinon prévenir le patient et DIAMICRON® peut entraîner une hypoglycémie, en particulier en cas derenforcer lautosurveillance : adapter sil y a lieu la posologie pendant le repas pris à intervalles irréguliers et en cas de saut dun repas.traitement par lanti-inflammatoire et après son arrêt. Les symptômes éventuels sont : céphalées, faim intense, nausées,+ Alcool vomissements, fatigue, troubles du sommeil, agitation, agressivité,augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions de diminution de la concentration, de la vigilance et des réactions, dépression,compensation) pouvant faciliter la survenue de coma hypoglycémique. confusion, troubles visuels et troubles de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation d’impuissance, perte deÉviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de maîtrise de soi, délire, convulsions, respiration superficielle, bradycardie,lalcool. somnolence, perte de connaissance voire coma et pouvant conduire à uneAssociations nécessitant des précautions demploi issue fatale.+ Du fait de la majoration de leffet hypoglycémiant, dans certains cas, des Dautre part, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent êtrehypoglycémies peuvent survenir lors dun traitement concomitant par les observés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension,médicaments suivants : palpitations, angor et arythmie cardiaque.autres antidiabétiques (insuline, acarbose, biguanides), bêtabloquants, Les symptômes disparaissent en général après la prise d’hydrates defluconazole, inhibiteur de lenzyme de conversion (captopril, énalapril), carbone (glucides). Par contre, les édulcorants artificiels n’ont aucun effet.antagonistes des récepteurs-H2, IMAO, sulfamides et anti-inflammatoires L’expérience avec les autres sulfamides hypoglycémiants montre que malgrénon stéroïdiens. des mesures initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver. 2. Les produits suivants risquent dentraîner une augmentation de la En cas d’hypoglycémie sévère ou prolongée, même temporairement glycémie. contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médical immédiat voire une hospitalisation peuvent s’imposer.Association déconseillée Autres effets indésirables+ Danazoleffet diabétogène du danazol. Des troubles gastro-intestinaux à type de douleurs abdominales, nausées,Si lassociation ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer la vomissements, dyspepsie, diarrhées, constipation, ont été rapportés ; ilssurveillance glycémique et urinaire. Adapter éventuellement la dose de peuvent être évités ou diminués si le traitement est pris pendant le petitlantidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt. déjeuner.Associations nécessitant des précautions demploi Les effets indésirables suivants ont été plus rarement rapportés :+ Chlorpromazine (neuroleptiques) • Éruptions cutanéo-muqueuses : rash, prurit, urticaire, érythème,à fortes posologies (> 100 mg par jour de chlorpromazine), élévation de la éruptions maculopapuleuses, réactions bulleuses.glycémie (diminution de la libération dinsuline). • Troubles hématologiques : ils sont rares et incluent anémie,Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapter leucopénie, thrombocytopénie, granulocytopénie. Ces anomalieséventuellement la dose de lantidiabétique pendant le traitement par le sont généralement réversibles à larrêt du traitement.neuroleptique et après son arrêt. • Troubles hépato-biliaires : élévation des enzymes hépatiques+ Glucocorticoïdes (voies générale et locale : intra-articulaire, cutanée et (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines), hépatites (cas isolés).lavement rectal) et tétracosactide : Interrompre le traitement en cas dapparition dun ictèreÉlévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux cholestatique.glucides par les corticoïdes). En règle générale, ces symptômes régressent à larrêt du traitement. Le Médiel 2013 67
  • 69. EDUCTYL® ADULTES • Troubles visuels : des troubles visuels transitoires dus aux DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE variations de la glycémie peuvent survenir en particulier lors de Les données précliniques, basées sur des études de toxicité chronique et de l’instauration du traitement. génotoxicité, n’ont mis en évidence aucun risque pour lhomme. AucuneEffets de classe : étude de cancérogenèse à long terme na été réalisée.Comme pour les autres sulfamides hypoglycémiants, les effets indésirables Aucun effet tératogène n’a été rapporté chez l’animal ; seule une diminutionsuivants ont été observés : érythrocytopénie, agranulocytose, anémie du poids des fœtus a été observée chez des animaux ayant reçu des doseshémolytique, pancytopénie, vasculite allergique, hyponatrémie, augmentation 25 fois plus élevées que la posologie maximale recommandée chezdu taux des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique (cholestase et lhomme.ictère) voire hépatite qui ont régressé à l’arrêt du traitement ; seuls quelquescas ont conduit à une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital. DONNÉES PHARMACEUTIQUESSURDOSAGE Durée de conservation 3 ans.Un surdosage en sulfamides hypoglycémiants peut entraîner unehypoglycémie. Précautions particulières de conservation Pas de précaution particulière de conservation.Les symptômes modérés dhypoglycémie, sans perte de connaissance nisigne neurologique, doivent absolument être corrigés par un apport Précautions particulières d’élimination et de manipulationglucidique, une adaptation de la posologie et/ou une modification du régime Pas dexigence particulière.alimentaire. Une surveillance stricte doit être poursuivie par le médecin Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à lajusquà ce que le patient soit hors de danger. réglementation en vigueur.Les réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions ou autres NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉtroubles neurologiques sont possibles et constituent une urgence médicalenécessitant lhospitalisation immédiate du patient. • 34009 338 146 8 7 : 30 comprimés • 34009 338 233 8 2 : 90 comprimésSi un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit • 34009 338 234 4 3 : 100 comprimés – modèle hospitalier.recevoir une injection intraveineuse rapide de 50 ml dune solution glucoséeconcentrée (20 à 30 %), suivie dune perfusion continue de solution glucosée DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEplus diluée (à 10 %) à la vitesse nécessaire au maintien dune glycémie au- L’AUTORISATIONdessus de 1 g/l. 24/12/2009. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTEUne surveillance étroite du patient sera instaurée et renforcée si besoin est Février 2012.par le médecin en fonction de létat du patient. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCEDu fait de la forte liaison du gliclazide aux protéines, une dialyse nest pas Liste I.nécessaire. Prix : 30 comprimés : 10,61 € - 90 comprimés : 30,47 €.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités.Propriétés pharmacodynamiques ARDIX MédicalClasse pharmacothérapeutique : SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT – Info médic :DERIVE DE L’UREE, code ATC : A10BB09 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes Cdx Tél : 01 55 72 60 00Le gliclazide est un sulfamide hypoglycémiant, antidiabétique oral, possédant Site web : http://www.servier.frun hétérocycle azoté à liaison endocyclique, ce qui le différencie des autres Les Laboratoires Serviersulfamides. Le gliclazide diminue la glycémie en stimulant la sécrétion 50, rue Carnot. 92284 Suresnes Cdxd’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans. Laugmentation de lasécrétion d’insuline et de peptide-C qui suit la prise dun repas persiste après2 ans de traitement. EDUCTYL® ADULTESEn plus de ces propriétés métaboliques, le gliclazide présente des propriétés tartrate acide de K, bicarbonate de Nahémovasculaires. Suppositoire effervescentEffets sur la libération d’insuline Forme galénique autorisée : Suppositoire effervescent Référencé casherChez le diabétique de type 2, en présence de glucose, le gliclazide restaurele pic précoce dinsulinosécrétion, et augmente la seconde phase FORME ET PRESENTATIONdinsulinosécrétion. Une augmentation significative de la réponse insulinique Suppositoire effervescent : Boîte de 12 suppositoires effervescents sousest observée en réponse à un repas ou une absorption de glucose. plaquette thermoformée.Propriétés hémovasculaires COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE p supposLe gliclazide diminue le processus de microthrombose par deux mécanismes Tartrate acide de potassium 1,150 gqui pourraient être impliqués dans les complications du diabète : • une inhibition partielle de lagrégation et de ladhésivité Bicarbonate de sodium 0,700 g plaquettaires ainsi quune diminution des marqueurs dactivation plaquettaire (bêta-thromboglobuline, thromboxane B2) ; Excipients : lécithine de soja, talc, glycérides hémisynthétiques solides. • une action sur lactivité fibrinolytique de lendothélium vasculaire DONNEES CLINIQUES : avec une augmentation de lactivité t-PA. Indications thérapeutiques :PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES • Traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale.Après administration orale, la concentration plasmatique augmente • Préparation aux examens endoscopiques du rectum.progressivement jusquà la 6e heure pour atteindre un plateau entre la 6e etla 12e heure. Posologie et mode dadministration : Voie rectale.Les variations intra-individuelles sont faibles. Un suppositoire quelques minutes avant le moment choisiL’absorption du gliclazide est complète. La prise alimentaire ne modifie ni la pour l’exonération.vitesse ni le taux dabsorption. CTJ : 0,196 €Jusquà la dose de 120 mg, il existe une relation linéaire entre la dose Contre-indications :administrée et l’aire sous la courbe des concentrations (AUC). • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants. • Syndrome douloureux abdominal de cause indéterminée etLa fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %. inflammatoire (rectocolite ulcéreuse, maladie de Crohn…).Le gliclazide est principalement métabolisé au niveau hépatique. Lexcrétion MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI :est essentiellement urinaire ; moins de 1 % est retrouvé sous formeinchangée dans les urines. Aucun métabolite actif circulant na été détecté. Mises en garde spéciales :La demi-vie d’élimination du gliclazide est de 12 à 20 heures. Une utilisation prolongée doit être déconseillée. Le traitement médicamenteux de la constipation n’est qu’un adjuvant auLe volume de distribution est denviron 30 litres. traitement hygiéno-diététique :Chez le sujet âgé, aucune modification cliniquement significative des • Enrichissement de l’alimentation en fibres végétales et enparamètres pharmacocinétiques na été observée. boissons ; • Conseils d’activité physique et de rééducation de l’exonération.Une prise unique quotidienne de DIAMICRON® 60 mg permet le maintiendune concentration plasmatique efficace de gliclazide pendant 24 heures.68 Le Médiel 2013
  • 70. EDUCTYL ® ENFANTSPrécautions d’emploi : Posologie et mode dadministration :Il est préférable de ne pas utiliser EDUCTYL dans le cas de poussées Voie rectale.hémorroïdaires, de fissures anales, de rectocolite hémorragique. Un suppositoire quelques minutes avant le moment choisi pour l’exonération. CTJ : 0,181 €INTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMESDINTERACTIONS : Contre-indications :Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants.d’interactions cliniquement significatives. • Syndrome douloureux abdominal de cause indéterminée etGROSSESSE ET ALLAITEMENT : inflammatoire (rectocolite ulcéreuse, maladie de Crohn…).Compte tenu des données disponibles, l’utilisation chez la femme enceinteou qui allaite est possible ponctuellement. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI :EFFETS INDESIRABLES : Mises en garde spéciales :Un usage prolongé peut donner lieu à des sensations de brûlures anales et Une utilisation prolongée doit être déconseillée.exceptionnellement des rectites congestives. Le traitement médicamenteux de la constipation n’est qu’un adjuvant au traitement hygiéno-diététique :SURDOSAGE : • Enrichissement de l’alimentation en fibres végétales et enAucun cas de surdosage n’a été rapporté. boissons ;Cependant un usage prolongé risque d’entraîner des brûlures anales et des • Conseils d’activité physique et de rééducation de l’exonération.rectites congestives (voir rubrique "Effets indésirables"). Précautions d’emploi :PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Il est préférable de ne pas utiliser EDUCTYL dans le cas de fissures anales,Propriétés pharmacodynamiques : de rectocolite hémorragique.Code ATC : A06AX02 INTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMESLes principes actifs en milieu humide libèrent environ 100 ml de gaz DINTERACTIONS :carbonique au niveau du rectum.Le volume de gaz carbonique dégagé augmente la pression intrarectale sur Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existenceles muqueuses sensibles et reproduit ainsi le mécanisme de déclenchement d’interactions cliniquement significatives.du réflexe exonérateur. GROSSESSE ET ALLAITEMENT :DONNEES PHARMACEUTIQUES : Compte tenu des données disponibles, l’utilisation chez la femme enceinte ou qui allaite est possible ponctuellement.Durée de conservation :2 ans. EFFETS INDESIRABLES : Un usage prolongé peut donner lieu à des sensations de brûlures anales etPrécautions particulières de conservation : exceptionnellement des rectites congestives.A conserver à l’abri de la chaleur et de l’humidité. SURDOSAGE :Nature et contenu de l’emballage extérieur : Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.Plaquette thermoformée (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl Cependant un usage prolongé risque d’entraîner des brûlures anales et desacétate ) de 12 suppositoires effervescents. rectites congestives (voir rubrique "Effets indésirables").Précautions particulières d’élimination et de manipulation : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES :Pas dexigences particulières. Propriétés pharmacodynamiques :NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Code ATC : A06AX02 • 3400930348444 :12 suppositoires sous plaquettes Les principes actifs en milieu humide libèrent environ 50 ml de gaz thermoformées (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl carbonique au niveau du rectum. acétate). Le volume de gaz carbonique dégagé augmente la pression intrarectale surDATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE les muqueuses sensibles et reproduit ainsi le mécanisme de déclenchementL’AUTORISATION : du réflexe exonérateur.1991 / 2011 DONNEES PHARMACEUTIQUES :DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Durée de conservation :Septembre 2012 2 ans.CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Précautions particulières de conservation :Médicament non soumis à prescription médicale, remboursé Séc. Soc. à A conserver à l’abri de la chaleur et de l’humidité.15% dans le traitement symptomatique de la constipation notamment en cas Nature et contenu de l’emballage extérieur :de dyschésie rectale, collect., 2,35 € Plaquette thermoformée (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinylTITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : acétate) de 12 suppositoires effervescents. LABORATOIRES TECHNI-PHARMA Précautions particulières d’élimination et de manipulation : 7, rue de l’industrie Pas dexigences particulières. BP 717 NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 98014 Monaco cedex • 3400930348673 :12 suppositoires sous plaquettes Tél. 00 377 92 05 75 10 thermoformées (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl acétate). EDUCTYL ® ENFANTS DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE tartrate acide de K, bicarbonate de Na L’AUTORISATION : Suppositoire effervescent 1991 / 2011 Forme galénique autorisée : Suppositoire effervescent DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Référencé casher Septembre 2012FORME ET PRESENTATION CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE :Suppositoire effervescent : Boîte de 12 suppositoires effervescents sous Médicament non soumis à prescription médicale, remboursé Séc. Soc. àplaquette thermoformée. 15% dans le traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale, collect., 2,17 € COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE p suppos TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Tartrate acide de potassium 0,5750 g LABORATOIRES TECHNI-PHARMA Bicarbonate de sodium 0,3500 g 7, rue de l’industrie BP 717Excipients : lécithine de soja, talc, glycérides hémisynthétiques solides. 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10DONNEES CLINIQUES :Indications thérapeutiques : • Traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale. • Préparation aux examens endoscopiques du rectum. Le Médiel 2013 69
  • 71. FIXORINOX® Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions FIXORINOX® Les concentrations plasmatiques retrouvées après inhalation étant faibles, le Propionate de fluticasone risque d’interactions médicamenteuses entraînant un retentissement clinique 50 microgrammes/dose, est en général peu probable. Néanmoins, il conviendra de rester prudent en suspension pour pulvérisation nasale cas d’administration concomitante de produits inhibiteurs puissants du Forme galénique autorisée : pulvérisation nasale CYP3A4 (ex. ketoconazole, ritonavir) lors d’un traitement par fluticasone en Casher pour pâque raison du risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Toute augmentation de l’exposition systémiqueFORMES ET PRESENTATIONS survenant lors de traitements associés pendant une période prolongée peutSuspension pour pulvérisation nasale entraîner une majoration de l’effet freinateur sur l’axe corticosurrénalien.Flacon pulvérisateur en verre brun (type I) avec une pompe-doseuse Quelques cas décrivant un retentissement clinique lié à ce type d’interactioncontenant 120 doses. ont été rapportés. Grossesse COMPOSITION pour 1 dose Le passage systémique de corticoïde administré par voie nasale est faible. Propionate de fluticasone 50,00 mg Chez l’animal, l’expérimentation met en évidence un effet tératogène variableExcipients : selon les espèces.glucose anhydre, polysorbate 80, cellulose dispersible (AVICEL RC 591), Chez l’homme, les études épidémiologiques n’ont décelé aucun risquealcool phényléthylique, solution de chlorure de benzalkonium 50 %, eau malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre.purifée. Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement durant toute la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible.DONNEES CLINIQUES Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie générale à doses élevées.Indications thérapeutiques Il semble justifié d’observer une période de surveillance clinique et biologique du nouveau-né.Rhinite allergique saisonnière de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12ans. AllaitementPosologie Le passage du propionate de fluticasone dans le lait n’a pas été étudié. Néanmoins, les autres corticoïdes sont excrétés dans le lait. • Rhinite allergique : Par conséquent, bien que le passage systémique par voie nasale soit faible,Adulte et adolescent de plus de 12 ans : 200 µg en une prise par jour, soit 2 par prudence comme pour tous les corticoïdes, la prescription pendantpulvérisations de 50 µg dans chaque narine 1 fois par jour le matin. Elle peut l’allaitement ne doit être envisagée que si nécessaire.être diminuée à 100 µg par jour une fois l’amélioration des symptômesobtenue. Effets indésirablesLa posologie maximale est de 2 prises par jour de 200 µg chez l’adulte et Effets locauxl’adolescent de 12 ans et plus (soit 2 bouffées à 50 µg dans chaque narine).La mise en route et la durée du traitement sont fonction de l’exposition • Possibilité d’assèchement et d’irritation des muqueuses nasalesallergénique. La durée du traitement continu annuel est limitée à celui d’une et de la gorge, d’épistaxis, de céphalées, de goût et d’odeursaison pollinique soit 3 semaines annuelles environ. désagréables. • Rarement ont été rapportés des réactions d’hypersensibilitéMode d’administration (prurit, éruptions cutanées, œdème de Quincke).Voie nasale. • Ont également été décrits des cas d’infections à Candida albicans nasales et pharyngées lors d’un traitement local par corticoïde. IlContre-indications conviendra dans ce cas d’interrompre la corticothérapie par voie nasale et d’envisager la mise en route d’un traitement adapté. • Allergie à l’un des constituants. De rares cas d’hypertonie oculaire ont été rapportés avec les corticoïdes • Trouble de l’hémostase, notamment épistaxis. administrés par voie nasale. • Infection oro-bucco-nasale et ophtalmique par herpès simplex virus. Effets systémiques • Enfant de moins de 12 ans en l’absence de données cliniques Le risque d’effets systémiques lié au propionate de fluticasone administré par avec FIXORINOX® 50 microgrammes/dose, suspension pour voie nasale n’est pas exclu. Le retentissement clinique notamment à long pulvérisation nasale. terme n’est pas établi. Le risque d’insuffisance corticotrope latente après administration prolongéeMises en garde spéciales et précautions d’emploi devra ainsi être considéré en cas d’infection intercurrente, d’accident ouL’administration conjointe de corticoïde par voie nasale chez les patients d’intervention chirurgicale.sous corticothérapie orale au long cours ne dispense pas des précautions PROPRIETES PHARMACOLOGIQUESnécessaires lors d’une réduction des doses de corticoïdes par voie orale.Celles-ci seront diminuées très progressivement et le sevrage devra être Propriétés pharmacodynamiqueseffectué sous surveillance médicale attentive (à la recherche de l’apparition Classe Pharmacothérapeutique : GLUCOCORTICOIDE PAR VOIE LOCALEde signes d’insuffisance surrénale aiguë ou subaiguë) se prolongeant au- (R : Système respiratoire)delà de l’arrêt de la corticothérapie générale. Code ATC : R03BA05Le risque d’effets systémiques de freination cortico-surrenalienne et de Le propionate de fluticasone possède une activité anti-inflammatoireretentissement sur la croissance est majoré en cas d’administration puissante.concomitante d’une corticothérapie par voie inhalée ou a fortiori par voie La biodisponibilité orale est voisine de 0.systémique. Après administration de 200 µg/jour de propionate de fluticasone par voie nasale pendant 4 jours chez 12 volontaires sains, il n’a pas été mis enL’administration locale par voie nasale de corticoïde n’est pas recommandée évidence de changement significatif du cortisol sérique (aire sous la courbechez les patients ayant présenté récemment une ulcération de la cloison sur 24 heures) par rapport au placebo (ratio 1.01 ; 90 % CI 0.9-1.14).nasale, ou ayant subi une intervention ou un traumatisme au niveau du nez, Après administration de 2400 µg (800 µg 3 fois par jour) de fluticasone partant que la guérison n’est pas complète. voie nasale sous forme pressurisée pendant 4 jours chez 12 volontairesAvertir le patient qu’il s’agit d’un traitement régulier et continu, et qu’un délai sains, ont été observés une diminution significative des aires sous la courbede plusieurs jours de traitement peut être nécessaire avant d’observer les du cortisol plasmatique d’environ 25 % par rapport au placebo accompagnéeeffets sur les symptômes de la rhinite allergique. de diminution significative du cortisol urinaire.Il conviendra d’assurer la perméabilité des fosses nasales pour assurer ladiffusion optimale du produit. En avertir le patient en lui conseillant de les Propriétés pharmacocinétiquesassécher par mouchage avant l’instillation. Après administration orale, 95 % de la dose est excrétée par les fèces, 70 %En cas d’obstruction nasale majeure, un examen détaillé de la sphère ORL sous forme inchangée et 20 % sous forme du métabolite principal.doit être pratiqué. Après administration intra-veineuse, la clairance plasmatique est rapideEn cas de tuberculose pulmonaire, d’infection mycosique pulmonaire, évoquant un très fort effet de premier passage hépatique. La demi-viel’instauration d’une surveillance étroite et d’un traitement adapté s’impose. plasmatique est approximativement de trois heures. Le volume deEn cas de traitement prolongé, des examens détaillés de la muqueuse distribution est approximativement de 260 litres.nasale s’imposent. Le propionate de fluticasone a très peu ou pas d’effet freinateur sur l’axeL’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un hypothalamo-hypophyso-surrénalien après administration orale, intranasaleprincipe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de ou topique.contrôle antidopages.En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peutprovoquer un œdème de la muqueuse nasale, particulièrement dans le casd’une utilisation à long terme, et une gêne respiratoire.70 Le Médiel 2013
  • 72. FLUDEX®DONNEES PHARMACEUTIQUES photosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s’avèreDurée de conservation nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées auAvant ouverture : 24 mois. soleil ou à la lumière UV.Précautions particulières de conservation ExcipientsA conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez lesListe I. patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase dePRIX : 6,68 € Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactoseRemboursement Sécurité Sociale à 30 % - Agréé aux Collectivités. (maladies héréditaires rares).AMM : 34009 397 583 1 2 PRECAUTIONS D’EMPLOI (18/05/2010 révisée le 20/07/2012) Equilibre hydroélectrolytique : 120 doses en flacon pulvérisateur (15 ml) avec pompe-doseuse. Natrémie THERABEL LUCIEN PHARMA Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles 19 rue Alphonse de Neuville 75017 Paris réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une Tél. : 01.44.40.57.00 hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque FLUDEX® représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (voir effets indésirables Indapamide et surdosage). 1,5 mg comprimé pelliculé à libération prolongée Kaliémie La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des Forme galénique autorisée : Comprimé pelliculé à libération prolongée diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue dune Casher pour pâque hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués,FORMES ET PRESENTATIONS les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisantsComprimé pelliculé à libération prolongée (rond et blanc, pelliculé). cardiaques. En effet, dans ce cas, lhypokaliémie majore la toxicité cardiaqueBoîtes de 30, 90 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées des digitaliques et le risque de troubles du rythme.(PVC/aluminium). Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que lorigine en soit congénitale ou iatrogénique. Lhypokaliémie, de même que la COMPOSITION Par cp bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement Indapamide 1,50 mg fatales. Excipient à effet notoire Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué Lactose monohydraté 124,5 mg au cours de la 1e semaine qui suit la mise en route du traitement.Liste des excipients La constatation dune hypokaliémie nécessite sa correction.Comprimé nu : silice colloïdale anhydre, hypromellose, lactose monohydraté, Calcémiestéarate de magnésium, povidone Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer lexcrétionPelliculage : glycérol, hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium, urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de ladioxyde de titane calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec uneINDICATIONS THERAPEUTIQUES hyperparathyroïdie méconnue.Hypertension artérielle essentielle. Interrompre le traitement avant dexplorer la fonction parathyroïdienne.POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION Glycémie :Voie orale. Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment enUn comprimé par 24 heures de préférence le matin. présence dhypokaliémie.Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit pas être croqué. Acide urique :Des doses plus élevées naméliorent pas laction antihypertensive de Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutl’indapamide mais augmentent en revanche son effet salidiurétique. être augmentée.CTJ : 0,23 € (30 cp) ; 0,22 € (90 cp). Fonction rénale et diurétique :Insuffisant rénal (voir contre-indications, mises en garde spéciales et Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces queprécautions d’emploi) lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémieEn cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), inférieure à des valeurs de lordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).le traitement est contre-indiqué. Les diurétiques thiazidiques et apparentés Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonctionne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou de lâge, du poids et du sexe du patient.peu altérée. Lhypovolémie, secondaire à la perte deau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationSujet âgé (voir contre-indication, mises en garde spéciales et glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de lurée sanguine et de laprécautions d’emploi) créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sansChez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver unede l’âge, du poids et du sexe du patient. Ces patients pourront être traités insuffisance rénale préexistante.par FLUDEX 1,5 mg uniquement lorsque la fonction rénale est normale oupeu altérée. Sportifs : Lattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient unInsuffisant hépatique (voir contre-indications, mises en garde spéciales principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lorset précautions d’emploi) des contrôles antidopage.En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. INTERACTIONS AVEC DAUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMESEnfant et adolescent DINTERACTIONSEn l’absence de données suffisantes concernant l’efficacité et la sécurité Associations déconseillées :d’emploi, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent. + LithiumCONTRE-INDICATIONS Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors dun • Hypersensibilité à l’indapamide, aux autres sulfamides ou à l’un régime désodé (diminution de lexcrétion urinaire du lithium). Cependant, si des excipients. lusage des diurétiques est nécessaire, surveillance stricte de la lithiémie et • Insuffisance rénale sévère. adaptation de la posologie. • Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère. • Hypokaliémie. Associations faisant lobjet de précautions d’emploiMISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS DEMPLOI + Médicaments pouvant induire des torsades de pointesMises en garde spéciales • Classe Ia antiarythmiques (quinidine, hydroquinidine,En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiques disopyramide)peuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas de • Classe III antiarythmiques (amiodarone, sotalol, dofétilide,déséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l’administration du diurétique doit ibutilide)être immédiatement interrompue. • Quelques antipsychotiques : Phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine,Photosensibilité lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine),Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques Benzamides (amisulpiride, sulpiride, sultopride,tiapride),thiazidiques et apparentés (voir effets indésirables). Si une réaction de Butyrophénones (dropéridol, halopéridol) Le Médiel 2013 71
  • 73. FLUDEX®Autres : AllaitementBépridil, cisapride, diphémanil, érythromicine IV, halofantrine, mizolastine, Lallaitement est déconseillé (passage dans le lait maternel).pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV.Augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, en particulier de torsades EFFETS SUR LAPTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET Ade pointes (l’hypokaliémie est un facteur de risque). UTILISER DES MACHINESL’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant FLUDEX 1,5 mg ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuellesd’introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques et en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezl’ECG sont à surveiller. certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de lassociation à un autre médicament antihypertenseur.Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointes Par conséquent, laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desen présence d’une hypokaliémie. machines peut être diminuée.+ AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, les EFFETS INDESIRABLESsalicylés à forte dose (> 3 g/jour) Les effets indésirables biologiques ou cliniques sont pour la plupart dose-Diminution possible de leffet antihypertenseur de l’indapamide. dépendants.Risque d’une insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté Les diurétiques apparentés aux thiazidiques dont l’indapamide peuvent(diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le malade ; surveiller la entraîner les effets indésirables suivants classés selon les fréquences :fonction rénale en début de traitement. Très fréquent (>1/10) ; Fréquent (>1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (>1/1000,+ Inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) <1/100) ; Rare (>1/10 000, <1/1000) ; Très rare (<1/10 000) ; FréquenceRisque dhypotension artérielle soudaine et/ou dinsuffisance rénale aiguë inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).lors de linstauration du traitement par un inhibiteur de lenzyme de Troubles du système sanguin et lymphatiqueconversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémiesujets porteurs de sténose de lartère rénale). aplasique, anémie hémolytique.Dans lhypertension essentielle, lorsquun traitement diurétique préalablepeut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut : Troubles du système nerveux • soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par Rare : vertiges, fatigue, céphalées, paresthésie. lIEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ; Fréquence inconnue : syncope. • soit administrer des doses initiales faibles de lIEC et augmenter Troubles cardiaques progressivement. Très rare : arythmie, hypotension.Dans linsuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très Fréquence inconnue : torsade de pointes (potentiellement fatale) (voir misesfaible dIEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique en gardes spéciales et précautions d’emploi et interactions avec d’autreshypokaliémiant associé. médicaments et autres formes d’interactions).Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) Troubles gastro-intestinauxau cours des premières semaines du traitement par lIEC. Peu fréquent : vomissement.+ Autres hypokaliémiants Rare : nausées, constipation, bouche sèche.Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), Très rare : pancréatite.tétracosactide, laxatifs stimulants Affections du rein et des voies urinairesRisque majoré dhypokaliémie (effet additif). Très rare : insuffisance rénale.Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des Troubles hépatobiliaireslaxatifs non stimulants. Très rare : fonction hépatique altérée. Fréquence inconnue : possibilité de survenue d’encéphalopathie hépatique+ Baclofène en cas d’insuffisance hépatique (voir contre- indications et mises en gardesMajoration de leffet antihypertenseur. spéciales et précautions d’emploi), hépatite.Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement. Affections cutanées et tissulaires+ Digitaliques Réactions d’hypersensibilité principalement dermatologiques chez des sujetsL’hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques. prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques.Surveillance de la kaliémie, ECG et, sil y a lieu, reconsidérer le traitement. Fréquent : éruptions maculopapuleuses.Associations à prendre en compte : Peu fréquent : purpura. Très rare : angio-œdèmes et/ou urticaire, syndrome de Lyell, syndrome de+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone, triamtérène) Stevens-Johnson.Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, la Fréquence inconnue : possibilité d’une aggravation d’un lupus érythémateuxsurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chez les aigu disséminé préexistant.patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pas à Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir mises en gardesexclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y a lieu, spéciales et précautions d’emploi).reconsidérer le traitement. Investigations+ Metformine Fréquence inconnue :Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metformine Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (voir mises en gardesdéclenchée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l’association avec spéciales et précautions d’emploi et interactions avec d’autres médicamentsles diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de lanse. et autres formes d’interactions).Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l Élévation de la glycémie et de l’uricémie au cours du traitement : l’emploi de(135 µmoles/l) chez lhomme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme. ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets goutteux ou+ Produits de contraste iodés diabétiques.En cas de