1. Patología Molecular de los Tumores Renales Bases Moleculares del Cáncer. Aplicación a la patología tumoral Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. 14 de Enero de 2009
2. 17 años. Síndrome vertiginoso con hipoacusia derecha de 1 año evolución . - Exploración sistema oculomotor y neurológica normales. - Exploración laberinto posterior: Arreflexia vestibular derecha compensada. - TAC peñascos: Lesión permeativa en porción petrosa de hueso temporal derecho. - Sin otros antecedentes personales.
3. Lesión retrolaberíntica Permeativa en TAC Captación heterogénea ¿ Glomus, Meningioma, Condrosarcoma, Papiloma de Plexo, Metástasis, Tumor de saco endolinfático?
4. Referenciado tumor: Cinco fragmentos hemorrágicos de tamaños entre 0.01 y 0.1 cm. Referenciado duramadre: Un fragmento fibroso de 0.5 cm
5. TUMOR DEL SACO ENDOLINFÁTICO CK +++ VIM +++ EMA ++ Ki 67+ <1% Negativo frente a TIROGLOBULINA Cromogranina Desmina CD34
9. - Células claras (Convencional): 70-75% - Papilar: 10-15% - Cromófobo: 5% - Otros: 5-10% Metástasis al diagnóstico 15% Metástasis post-nefrectomía en pacientes T1-T2: 15% Dianas terapéuticas????? CARCINOMA RENAL Muchas “Enfermedades” para una única denominación Tratamiento Quirúgico .
10. Ca Cel Claras . Ca Papilar tipo I. Ca papilar tipo II Familar 100% Familiar 100% Mut. 3p25 VHL pVHL Mut 7q31 Oncogén c-MET R. F. crecimiento hepatocitario Mut 1q42 FH Fumarato hidrasa Esporádico 75% Esporádico?
11. Asociado a VHL Deleciones 60-80% 3p 12-14 3p 21 3p25 FISH Secuenciación VHL Mutaciones 50-80% DNA Metilación 20-25% PCR CARCINOMA CONVENCIONAL (RCC)
12. Gen VHL Supresor tumoral Localizado en 3p25-26 Mutado en 100% carcinomas renales familiares y en 75% esporádicos
13. Complejo von Hippel Lindau β α Elongin B Elongin C CUL 2 pVHL Ub Ub Ub pHIF Destrucción de HIF
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16. Expresión IMHQ de HIF-1 y ubiquitin en RCC con VLH mutado Hughson y cols: Cancer Genetics and cytogenetics 143 (2003):145-153 11 pacientes con RCC - 10 tumores del 3p25, con mutación de VHL en 6 casos - Todos los tumores con mutación VHL: HIF-1 +++ y Ubq +++ - Dos tumores sólo con del 3p25 : HIF-1 +++ y Ubq +++ Otros genes, además de VHL, podrían tener un papel regulador en la degradación de HIF
17. Perdida de VHL Induce formación de Quistes? Progresión tumoral Y Metástasis Matriz de fibronectina ausente Uniones intercelulares anómalas Adherencia reducida al sustrato Motilidad celular aumentada Estabilización HIF Permeabilidad paracelular aumentada
18. Factores pronósticos IMHQ de pVHL y E-cadherina nuclear? Gervais y cols: Laboratory Investigation (2007), 87:1252-1264 RCC de 22 pacientes trasplantados a ratones desnudos VHL+ : (74%) tumores de bajo grado frente a 47% de alto grado E-cadherina nuclear +: 46% tumores de bajo grado En conjunto, el 68% de tumores de bajo grado positivos a ambos Y el 40% de tumores de alto grado, negativos a ambos. Sugiere posible valor pronóstico
19. Aplicación clínica Correlación VHL con grado, IMHQ o respuesta a QT? Es necesario determinar VHL en los tumores esporádicos? FISH? Secuenciación Inmunohistoquímica
20. Fármacos antiangiogénicos : Bevacizumab (Ac monoclonal anti VEGF) Sorafenib (Isoformas Raf-kinasa de VEGFR y PDGFR) Fármacos que inhiben m-TOR : Temsirolimus (inhibidor de m-TOR) Ensayos clínicos Fase II/III : Como primera línea o tras fracaso de INF