Tema 5 de la unidad 3 del curso de Fisiología II de la carrera de QFB del CUCEI-Universidad de Guadalajara

1. Hemostasia y Coagulación Sanguínea Unidad 3: GLÓBULOS SANGUÍNEOS E INMUNIDAD. Dr. Leonardo H. Hernandez

2. HEMOSTASIA Es el conjunto de mecanismos fisiológicos cuya función es mantener la sangre fluida y evitar la pérdida de sangre ante una lesión vascular Elementos: "Sangre: constituyentes celulares y solubles "La pared vascular "El flujo sanguíneo Reacciones procoagulantes Reacciones anticoagulantes

3. COMPONENTES DE LA HEMOSTASIA Componentes Extravasculares: Piel Grasa subcutánea Líquido tisular Componentes Vasculares: Vaso sanguíneo Plaquetas Factores de la coagulación

4. FORMACIÓN DEL COAGULO Hemostasia Primaria o Vascular-Plaquetaria Hemostasia Secundaria o Plasmática

5. EVENTOS DE LA HEMOSTASIANORMAL Espasmo vascular (Reflejo axónico) Formación del Tapón Hemostático (Hemostasia Primaria) Formación del Coágulo Sanguíneo (Hemostasia secundaria) Organización o Disolución del Coágulo Sanguíneo

6. MECANISMO DE HEMOSTASIA Prevención de la pérdida de sangre HEMOSTASIA Se rompe un vaso Espasmo Vascular Tapón de plaquetas Coágulo Tejido fibroso

7. PLAQUE TAS Propiedades Cuantitativas: Número: 150.000 - 300.000 cel x mm3 Vida media: 9 a 12 días Velocidad de recambio: 10% al día Propiedades cualitativas: Expresan receptores en su superficie Contienen gránulos: alfa y densos Secreta substancias pro coagulantes: Factor V, Factor Plaquetario, Factor de Von Willebrand, Prostaglandinas (TXA2)

8. Hemostasia Deriva de la adecuada interacción de tres sistemas: la hemostasia primaria, hemostasia secundaria y sistema fibrinolítico.

9. HEMOSTASIA PRIMARIA Formación del tapón hemostático primario. Depende de la integridad vascular (endotelio y subendotelio) y funcionalidad plaquetaria (alteraciones cuantitativas o cualitativas). Cuando se produce una lesión en un vaso el primer mecanismo para detener la hemorragia es una vasoconstricción local refleja y a continuación la formación del tapón hemostático plaquetario.

10. Adhesión plaquetaria: Las plaquetas se adhieren a las fibrillas de colágeno del subendotelio vascular mediante receptores de membrana: GpIa y GpIIa (en endotelio) y GpIb/IX (en la membrana plaquetar) formando un puente con el factor von Willebrand (vWF). Activación: La activación plaquetaria depende de la síntesis de TromboxanoA2 y PGI2 por la vía de la ciclooxigenasa. Secreción: En los gránulos densos δ y gránulos α de las plaquetas existen sustancias que regulan la agregación y la activación de la coagulación: ADP, calcio, serotonina, PDGF (Factor de crecimiento obtenido de plaquetas), Factor 4 plaquetario. Agregación: Formación del tapón plaquetario. Depende fundamentalmente del vWF y de otros factores estimulantes

11. FORMACION DEL TROMBO PLAQUETARIO Adhesión Plaquetaria: Complejo glucoproteíco: GpIbN/lX); Activación/Secreción Plaquetaria: Expresión de GpIIb/llla Activación de Fosfolipasas: Fosfolipasa C: Secreción de Calcio Fosfolipasa : síntesis de Tromboxano A2.

12. FORMACION DEL TROMBO PLAQUETARIO Agregación Plaquetaria: Unión de plaquetas a través de GpIIb/llla – Fibrinógeno Actividad ProcoagulantePlaquetaria: Reorientación de Fosfolípidos Sitios de acoplamiento de factores de coagulación: Factor Villa y Va receptores de IXa y Xa Formación de micropartículasplaquetarias: contienen factor Va. CONSTITUYEN FACTOR 3 PLAQUETARIO Liberación de factores de coagulación de gránulos alfa: l. X. XII.

13. HEMOSTASIA SECUNDARIA. Casi simultáneamente a la formación del tapón hemostatico primario, se pone en marcha el proceso de coagulación dependiente de las proteína plasmáticas, y que consiste en la formación de fibrina soluble a partir de fibrinógeno plasmático. Clásicamente este conjunto de reacciones y activaciones de proteínas se ha interpretado como una cascada en donde se distinguían dos vías: en vía extrínseca e intrínseca. Actualmente se considera que ambas vías no son independientes en absoluto, ya que la vía extrínseca activa también al fX a través del fXI , considerándola como el inicio fisiológico de la coagulación.

14. VIA EXTRINSECA o DEL FACTOR TISULAR: Es una vía dependiente del Factor tisular (Tromboplastina) que forma un complejo con el Factor VII y el Calcio, convirtiendo al fVII en una proteasa activa que actúa sobre el factor X activándolo. VIA INTRÍNSECA o SISTEMA DE CONTACTO : El plasma contiene todos los elementos necesarios para la coagulación. En este caso la porción lipídica es el FP3. Los factores de contacto: fXII, Precalicreína, y cininógeno de alto peso molecular, se activan por el contacto con la piel, complejos Antígeno/anticuerpo, colágeno... El factor XIIa activa al XI y el XIa al IX, que forma complejo con el factor VIII, el FP3, y el Calcio(complejo protrombina) activando finalmente el factor X. Como ya se ha citado anteriormente, el factor XI también es activado por el factor VII (“hipótesis alterna del factor tisular”)

15. VIA COMÚN: El Factor Xa forma un complejo con el factor V y el Calcio que convierte la Protrombina en Trombina. FIBRINOGÉNESIS: El papel fundamental de la Trombina es activar al factor XIII para actuar frente al Fibrinógeno convirtiéndolo en polímeros estables de Fibrina. FIBRINÓLISIS: La lisis del coágulo comienza inmediatamente después de la formación del coágulo. Su activadores son tanto por parte de la vía extrínseca (factor tisular), como por la vía intrínseca, factor XII, así como otros exógenos: Urokinasa, tPA (activador tisular del plasminógeno). Los inhibidores del proceso de fibrinólisis ayudan a mantener el equilibrio hemostático y evitar los fenómenos trombóticos: Antitrombina, Proteína C, Proteína S.

16. FACTORES DE LA COAGULACIÓN

17. Factores de coagulación El proceso de coagulación implica toda una serie de reacciones enzimáticas encadenadas de tal forma que actúan como un alud o una avalancha, amplificándose en cada paso: Un par de moléculas iniciadoras activan un número algo mayor de otras moléculas, las que a su vez activan un número aún mayor de otras moléculas, etc, etc

18. En esta serie de reacciones intervienen: mas de 12 proteínas iones Ca2+ algunos fosfolípidos de membranas celulares. A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulación se les denomina "Factor" y comúnmente se lo designa por un número romano elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos

21. precalicreína,

22. protrombina (Factor II)

23. preconvertina (factor VII)

24. factor antihemofílico Beta (IX)

25. factor Stuart(x)

26. tromboplastina plasmática (XI)

27. factor Hageman(XII);

28. son proenzimas sintetizadas en el hígado que normalmente no tienen una actividad catalítica importante

30. Una enzima activa "recorta" una porción de la siguiente proteína inactiva de la cascada, activándola.

31. Los factores de coagulación que requieren vitamina K son :

32. el factor II (protrombina)

33. VII (proconvertina)

34. IX (antihemofílico beta)

36. La vía intrínseca

37. la vía extrínseca

38. la vía común

39. Las vías intrínseca y extrínseca son las vías de iniciación de la cascada

41. Por lo tanto la reacción en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamble puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas.

44. El proceso de coagulación se inicia cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraña", es decir, diferente al endotelio vascular.

46. Precalicreína

47. Cininógeno de alto peso molecular (HWC)

48. los factores XII y XI.

50. En segunda instancia la calicreína actúa catalíticamente sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima muchísimo mas activa.

51. La actividad catalítica de la calicreína se ve potenciada por el HWC

53. En presencia de iones Ca++el factor XIa cataliza la ruptura de una unión peptídica en la molécula del factor IX para formar un glucopéptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IXa.

55. Los residuos gamma-carboxiglutamato de los factores IXa y X actúan como quelantes del ión Ca++, permitiendo que estos componentes formen un complejo unido por medio de puentes de iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolípidos de membrana.

57. El factor VIII es en realidad un heterodímero, formado por dos cadenas proteicas, cada una codificada por un gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es conocido como "componente antihemofílico" y actúa como cofactor del IXa en la activación del factor X. La ausencia del componente VIII:C causa hemofilia tipo A. El complejo IXa-X-VIII-Fosfolípidos-Ca++ actúa sobre el factor X para convertirlo en Xa. En este punto concluye la vía intrínseca.

58. Vía extrínseca Originalmente recibió este nombre debido a que se reconoció desde un primer momento que la iniciación de esta vía requería de factores ajenos a la sangre. Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rápidamente factor Xa. en este caso la activación de la proenzima x es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca++ y tromboplastina (llamada también factor III o factor tisular

60. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las células endoteliales y es secretado en respuesta a una lesión, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como

61. el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

62. InterLeucina 1 (IL-1)

67. La trombina se activa luego de que la proteasa Xahidroliza dos uniones peptídicas de la protrombina.

68. LaXaproduce en primer término la escisión de un fragmento de 32 KDa de la región N-terminal de la cadena, cortándola sobre una unión arginina- treonina.

70. Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminoácido cargado positivamente en sus sustratos.

71. La conversión de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formación de un complejo con el factor Va y Ca++sobre la superficie de las membranas plaquetarias (fosfolípidos de membrana).

73. Entrecruzamiento de la fibrina Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociación laxa, que se encuentra en equilibrio con la forma monomérica de la molécula; por lo que sería imposible que cumplieran su papel de formar un coágulo estable sin reforzar esta estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas. La formación de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima transglutaminidasa (conocida también como factor XIIIa). La transglutaminidasa cataliza la formación de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras próximas entre sí. En la reacción se libera amoníaco en forma de ión amonio (NH4+). Esta enzima se forma a partir del factor XIII por acción de la trombina.

74. Regulación y modulación de la cascada Debido a que la cascada de coagulación consiste en una serie de reacciones que van amplificándose y acelerándose en cada paso, es lógico pensar que debe existir algún mecanismo de regulación; un "freno" a la reacción en cadena; ya que de progresar sin control en pocos minutos podría provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguíneos (trombosis diseminada)

76. El flujo sanguíneo normal:

77. arrastra a los factores activados, diluyendo su acción e impidiéndoles acelerarse.

78. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe estasis del flujo sanguíneo se favorece la formación de trombos.

79. El hígado actúa como un filtro removiendo de la sangre en circulación los factores activados e inactivándolos.

81. Esta proteína es convertida en una proteasa activa por la acción de la trombina.

82. La proteína Ca actúa específicamente degradando a los factores Va y VIIIa, con lo que limita la proyección de la cascada.

85. La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguíneos y en los gránulos de las células cebadas tiene una acción :

86. anticoagulante ya que facilita la unión de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos.

89. al haber factor VIII, se puede unir el factor IX (también debe estar presente la fosfatidil serina), y la unión de este factor posibilita que se una el factor X (el factor X es cortado por el factor IX, activándolo) de esta manera se genera más trombina.

92. II: Protrombina

93. III: Factor tisular

94. IV: Calcio

95. V: Factor lábil

96. VI: (no asignado)

97. VII: Factor estable

98. VIII: Factor antihemofílico A

99. IX: Factor antihemofílico B

100. X: Factor de Stuart- Prower

101. XI: Factor antihemofílico C

102. XII: Factor Hageman

104. Factor II (protrombina) 60%-130% del valor normal

105. Factor V (giobulina aceleradora) 60%-130% del valor normal.

106. Factor VII (proconvertina) 60%-130% del valor normal.

107. Factor VIII (factor antihemofílico) 50%-200% del valor normal.

108. Factor IX (componente de tromboplastina en plasma) 60%-130% del valor normal.

109. Factor X (factor de Stuart) 60%-130% del valor normal

110. Factor XI (antecedente de tromboplastina en plasma) 60%-130% del valor normal.

111. Factor XII (factor de Hageman) 60%-130% del valor normal.