Loïc Quinton, ULg - Sciences / Chimie
Michel Frederich, ULg - Médecine / Pharmacie, Pharmacognosie
Mardi 17 novembre
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• Tout le processus est guidé par l'acti...
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5.	Exemples	de	médicaments	
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Premiers	essa...
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6.	Les	techniques	métabolomiques
Qu’est	ce	que	la	métabolomique ?
Michel	 FREDERICH	– Liège	Créative,	novembre	2015.22/29
RMN
à LC-NMR
Spectrométrie	de	masse
à LC-MS
à GC-MS
FT-IR
HPLC-DAD...
Michel	 FREDERICH	– Liège	Créative,	novembre	2015.23/29
Echantillons :
prélèvement
Echantillons :
Préparation: Extraction
...
Michel	 FREDERICH	– Liège	Créative,	novembre	2015.24/29
7.	Exemple	d’application	
métabolomique
Activité	
biologique
Profi...
Michel	 FREDERICH	– Liège	Créative,	novembre	2015.25/29
Galphimiaglauca:
Plante	mexicaine
Utilisée	
traditionnellement	
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Michel	 FREDERICH	– Liège	Créative,	novembre	2015.26/29
Méthodes
• Collection	de	plantes	en	6	
lieux	différents	au	Mexique...
Michel	 FREDERICH	– Liège	Créative,	novembre	2015.27/29
7.	Exemple	d’application	
métabolomique
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nor-seco friedelanes (triterpenoids):	 galphimines
7.	Exemple	d’ap...
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8.	Conclusions
• Le	fractionnement	bioguidé reste	une	technique	
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Plantes et venins animaux au service de la médecine. Quelles innovations techniques ? par Michel Frederich | LIEGE CREATIVE, 17.11.15

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Les vertus curatives des végétaux sont exploitées par l’homme depuis très longtemps. Ce potentiel s’est amplifié avec les premiers recueils de plantes médicinales apparus en Egypte.
Plus tard, on découvrit également que les propriétés bioactives des venins animaux pouvaient se révéler utiles pour l’homme, et notamment d’un point de vue pharmaceutique et médical.
Cette conférence permet de réaliser un état des lieux des stratégies modernes de découverte et de caractérisation de molécules bioactives, telles la protéomique et la métabolomique, à partir de ces deux bibliothèques naturelles que sont les plantes et les venins animaux. Des exemples variés de médicaments issus de ces recherches viendront abondamment illustrer les concepts les plus techniques.

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Plantes et venins animaux au service de la médecine. Quelles innovations techniques ? par Michel Frederich | LIEGE CREATIVE, 17.11.15

  1. 1. Loïc Quinton, ULg - Sciences / Chimie Michel Frederich, ULg - Médecine / Pharmacie, Pharmacognosie Mardi 17 novembre Plantes et venins animaux au service de la médecine. Quelles innovations techniques ?
  2. 2. Liege Creative, en partenariat avec :
  3. 3. Plantes et venins animaux au service de la médecine. Quelles innovations techniques ? Michel Frédérich, Professeur à la Faculté de Médecine Liège Créative, novembre 2015
  4. 4. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.2/29 Contenu de la présentation 1. Présentation du laboratoire de Pharmacognosie 2. Médicaments et sources naturelles: historique 3. Les plantes comme source de médicaments: situation actuelle 4. Le fractionnement bioguidé 5. Exemples de médicaments d’origine végétale 6. Les techniques métabolomiques 7. Exemples d’applications métabolomiques 8. Conclusions
  5. 5. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.3/29 1. Laboratoire de Pharmacognosie • Membre du CIRM de l’Ulg • Domaines d’activité: Fractionnement bioguidé de substances bioactives Métabolomique végétale Contrôle de qualité des plantes médicinales
  6. 6. 4 Quel est le point commun entre ces images ?
  7. 7. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.5/29 1er texte connu sur la médecine par les plantes: recueil de 15 prescriptions gravées sur une tablette d’argile en caractères cunéiformes. On y trouve la myrrhe, le chanvre, le thym, le saule… mélangés à du vin ou à de la bière. 2. Plantes et médicaments: historique Tablette sumérienne, Nippur, Mésopotamie (Irak) (2200 avant J-C) Pennsylvania Museum
  8. 8. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.6/29 Dioscorides est un médecin grec (60 ap. J.-C.) qui présente les usages médicinaux de 600 plantes, 90 minéraux et 80 animaux,dans son ouvrage, De Materia Medica, qui fut l'oeuvre principale sur les plantes médicinales durant l'Antiquité, référence pendant 1500 ans. ß Copie de l’an 512 après J.C. (Byzance) – « Dioscorides de Vienne » Dioscorides 2. Plantes et médicaments: historique
  9. 9. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.7/29 2. Venins et médicaments: historique • Les sangsues sont utilisées en médecine depuis les pharaons et leur usage s’est poursuivi au fil des siècles. • En 1840, les sangsues représentent 24% des dépenses de « droguerie » des hôpitaux de Paris. • En 1955, on en a tiré l’hirudine, un peptide de 65 AA anticoagulant (le seul anticoagulant utilisé en médecine jusqu’à la découverte de l’héparine). Jusqu’il y a peu (2012), on a utilisé un analogue: la lépirudine (Refludan®). 1567 – 1308 BC, Tombe d’Usehat, Thebes, Egypte.
  10. 10. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.8/29 3. Plantes et médicaments: situation actuelle • Environ un médicament sur deux est une substance d’origine naturelle ou est inspiré d’une substance naturelle. Pourcentage
  11. 11. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.9/29 4. Fractionnement bioguidé • Tout le processus est guidé par l'activité biologique Activité biologique Substance bioactive
  12. 12. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.10/29 Le fractionnement bioguidé •Extraction •Fractionnement Fractions Bioguidage •Isolement •Extraction liquide / liquide •Techniques supercritiques •… •Techniques chromatographiques classiques Substances isolées Techniques spectroscopiques: Principalement RMN/MS •Détermination de structure Essais Biologiques STRUCTURE
  13. 13. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.11/29 5. Exemples de médicaments d’origine végétale/1 Reine des prés, Filipendula ulmaria
  14. 14. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.12/29 Saule fragile, Salix fragilis Reine des prés, Filipendula ulmaria 5. Exemples de médicaments d’origine végétale/1
  15. 15. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.13/29 • Ces deux plantes sont utilisées depuis l’antiquité pour lutter contre la fièvre et l’inflammation (l’écorce de saule est mentionnée dans le papyrus Ebers). • La salicine est isolée en 1829 par le pharmacien français Pierre-Joseph Leroux à partir des écorces de saule. • Felix Hoffmann, chimiste allemand au service des laboratoires Bayer, qui, synthétise en octobre 1897 l'acide acétylsalicylique pur (en reprenant les travaux antérieurs du français Gerhardt). COOH OCOCH3 OH COOH CH2OH O-glc Salicoside Salicine Acide salicylique Aspirine (Acide acétylsalicylique) 5. Exemples de médicaments d’origine végétale/1
  16. 16. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.14/29 5. Exemples de médicaments d’origine végétale / 2
  17. 17. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.15/29 1962: Première récolte de tronc de Taxus brevifolia. Premiers essais sur extraits bruts 1966: Isolement du paclitaxel 1971: Publication de la structure: Wani et al. Journal of the American Chemical Society, 1971, 2325-7. 1979: Mode d’action original élucidé Schiff et al. Nature, 1979, 93, 277, 665-667. Essais cliniques envisagés: • Abattage de 12 000 arbres 1984: Essais cliniques de Phase I. 1985: Essais cliniques de Phase II. à activité surprenante contre le cancer de l’ovaire. Problème: obtention de la substance à Un arbre de 15 mètres et 200 ans d’âge ne donnera qu’un demi gramme de paclitaxel ! à La poursuite des essais cliniques nécessite l’abattage de 360 000 arbres. 22 ans 5. Exemples de médicaments d’origine végétale / 2 à Arrêt des essais cliniques!
  18. 18. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.16/29 • 1988: tournant dans le développement du taxol® : – mise au point de l’hémisynthèse à partir d'un analogue présent dans les feuilles de l'If européen: la 10-désacétylbaccatine III (P. Potier, ICSN, Gif sur Yvette). – Avantage: utilisation des feuilles, matière première renouvelable. Extraction Hémisynthèse inactive 10-désacétylbaccatine III 5. Exemples de médicaments d’origine végétale /2
  19. 19. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.17/29 1990: Essais cliniques phase III 1992: Approuvé pour le traitement du cancer de l'ovaire (FDA) 1994: Approuvé pour le traitement du cancer du sein (FDA) 1997: Sarcome de Kaposi(FDA) 1999: Cancer du poumon non à petites cellules (FDA) 2004: Cancer de la prostate (FDA) Développement du Taxol® : 25 millions de dollars (National Cancer Institute américain)… … En 2014 les ventes cumulées de Taxol ont dépassé 20 milliards de dollars. 5. Exemples de médicaments d’origine végétale / 2
  20. 20. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.18/29 Euphorbia peplus (l’euphorbe des jardins, Euphorbiacées) est utilisée en médecine traditionnelle (latex) de par le monde pour traiter diverses affections cutanées (verrues, cancers cutanés). Ces observations ont mené, en Australie, à une étude de la plante (1998), et à l’identification du principe actif à mode d’action original: l’ingénol-3-angélate (Aylward et Parsons). angélate Picato®, gel cutané destiné au traitement des kératoses actiniques. 5. Exemples de médicaments d’origine végétale / 3
  21. 21. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.19/29 6. Les techniques métabolomiques Génomique à génome (ADN) Transcriptomiqueà transcriptome (ARN) Protéomique à protéome (protéines) Métabolomique à métabolome (métabolites) Métabolomique = Etude de l’ensemble des métabolites (= composés de petit poids moléculaire) présents dans une cellule, un organe, un biofluide, un organisme. = caractérisation complète des petites molécules dans les systèmes biologiques
  22. 22. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.20/29 6. Les techniques métabolomiques Qu’est ce que la métabolomique ?
  23. 23. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.21/29 6. Les techniques métabolomiques Qu’est ce que la métabolomique ?
  24. 24. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.22/29 RMN à LC-NMR Spectrométrie de masse à LC-MS à GC-MS FT-IR HPLC-DAD, GC, Electrophorèse capillaire 6. Les techniques métabolomiques
  25. 25. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.23/29 Echantillons : prélèvement Echantillons : Préparation: Extraction Prise des spectres Traitement individuel des spectres : Transformée de Fourier, phasage, ligne de base, … Post-traitement de l’ensemble des spectres : Normalisation, bucketting, warping, … Analyse statistique discriminante : ACP, ICA, PLS-DA Identification de biomarqueur(s) : LC/GC-MS, LC-RMN, RMN 2D Etapes d’une analyse métabolomique 6. Les techniques métabolomiques
  26. 26. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.24/29 7. Exemple d’application métabolomique Activité biologique Profil métabolomique
  27. 27. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.25/29 Galphimiaglauca: Plante mexicaine Utilisée traditionnellement comme sédatif et anxiolytique. Objectifs: Identifier les substances bioactives responsables de l’activité de la plante. 7. Exemple d’application métabolomique
  28. 28. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.26/29 Méthodes • Collection de plantes en 6 lieux différents au Mexique • technique analytique: RMN du proton • Extraction de la plante ar un tampon D20/MeOD • Test de l’activité biologique in vivo • Méthodes statistiques: PCA, PLS-DA 7. Exemple d’application métabolomique
  29. 29. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.27/29 7. Exemple d’application métabolomique
  30. 30. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.28/29 nor-seco friedelanes (triterpenoids): galphimines 7. Exemple d’application métabolomique Flavonoïdes de type quercétine
  31. 31. Michel FREDERICH – Liège Créative, novembre 2015.29/29 8. Conclusions • Le fractionnement bioguidé reste une technique indispensable pour identifier de nouvelles substances bioactives • Les techniques métabolomiques sont promises à un développement important dans les prochaines années. – Avantage principal: • identification de principes actifs agissant en synergie • Rapidité (sous réserve de l’amélioration des méthodologies) – Challenges: • mise à disposition de bases de données efficaces • Intégration des données RMN et MS

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